RESUMO
ABSTRACT BACKGROUND: Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is an increasing global health concern defined by excessive hepatic fat content in the absence of excessive alcohol consumption. OBJECTIVE: Given the pivotal role of insulin resistance in NAFLD, we hypothesized that insulin (INS) and insulin receptor (INSR) gene polymorphisms may be associated with NAFLD risk. METHODS: A total of 312 subjects, including 153 cases with biopsy-proven NAFLD and 159 controls were enrolled in this case-control study. Four polymorphisms in INS (rs3842752, rs689) and INSR (rs1052371, rs1799817) genes were genotyped using PCR-RFLP method. RESULTS: The cases with NAFLD were older and had higher BMI, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, as well as higher serum levels of aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, and gamma glutamyl transferase than the controls (P<0.001). The "TT" genotype of INSR rs1799817 compared with "CC" genotype occurred more frequently in the controls than the cases with NAFLD and the difference remained significant after adjustment for confounding factors (P=0.018; OR=0.10, 95%CI=0.02-0.76). However, no significant difference was found for INS rs3842752, INS rs689, and INSR rs1052371 gene polymorphisms between the cases with NAFLD and the controls either before or after adjustment for the confounders. CONCLUSION: These findings corroborate the hypothesis that genetic polymorphisms related to insulin resistance play a role in NAFLD susceptibility. Specifically, the INSR rs1799817 "TT" genotype had a protective effect for NAFLD. However, our results remain to be validated in other studies.
RESUMO CONTEXTO: A doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) é uma preocupação global crescente da saúde definida pelo excesso de teor de gordura hepática na ausência de consumo excessivo de álcool. OBJETIVO: Dado o papel crucial da resistência à insulina no NAFLD, criou-se a hipótese de que os polimorfismos genéticos da insulina (INS) e do receptor de insulina (INSR) podem estar associados ao risco de NAFLD. MÉTODOS: Um total de 312 indivíduos, incluindo 153 casos com NAFLD comprovado por biópsia e 159 controles foram inscritos neste estudo de caso-controle. Quatro polimorfismos em genes INS (rs3842752, rs689) e INSR (rs1052371, rs1799817) foram genotipados utilizando o método PCR-RFLP. RESULTADOS: Os casos com NAFLD foram mais idosos e apresentaram maior IMC, pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica, bem como níveis séricos mais elevados de aspartato aminotransferase, de alanina aminotransferase e de gama glutamil transpeptidase do que os controles (P<0,001). O genótipo "TT" de INSR rs1799817 em comparação com o genótipo "CC" ocorreu com mais frequência nos controles do que os casos com NAFLD e a diferença permaneceu significativa após ajuste para fatores de confusão (P=0,018; OR=0,10, IC95%=0,02-0,76). No entanto, não foi encontrada diferença significativa para INS rs3842752, INS rs689 e INSR rs1052371 polimorfismos genéticos entre os casos com NAFLD e os controles antes ou depois do ajuste para os fatores de confusão. CONCLUSÃO: Esses achados corroboram a hipótese de que os polimorfismos genéticos relacionados à resistência à insulina desempenham um papel na suscetibilidade do NAFLD. Especificamente, o genótipo INSR rs1799817 "TT" teve um efeito protetor para o NAFLD. No entanto, nossos resultados necessitam ser validados em outros estudos.
Assuntos
Humanos , Adulto , Idoso , Receptor de Insulina/genética , Predisposição Genética para Doença , Hepatopatia Gordurosa não Alcoólica/genética , Polimorfismo Genético , Estudos de Casos e Controles , Insulina/genética , Pessoa de Meia-IdadeRESUMO
Se estima que aproximadamente 100 trillones de microorganismos (incluidos bacterias, virus y hongos) residen en el intestino humano adulto y que el total del material genético del microbioma es 100 veces superior al del genoma humano. Esta comunidad, conocida como microbioma se adquiere al momento del nacimiento a través de la flora comensal de la piel, vagina y heces de la madre y se mantiene relativamente estable a partir de los dos años desempeñando un papel crítico tanto en el estado de salud como en la enfermedad. El desarrollo de nuevas tecnologías, como los secuenciadores de próxima generación (NGS), permiten actualmente realizar un estudio mucho más preciso de ella que en décadas pasadas cuando se limitaba a su cultivo. Si bien esto ha llevado a un crecimiento exponencial en las publicaciones, los datos sobre las poblaciones Latinoamérica son casi inexistentes. La investigación traslacional en microbioma (InTraMic) es una de las líneas que se desarrollan en el Instituto de Medicina Traslacional e Ingeniería Biomédica (IMTIB). Esta se inició en 2018 con la línea de cáncer colorrectal (CCR) en una colaboración con el Colorectal Cancer Research Group del Leeds Institute of Medical Research en el proyecto Large bowel microbiome disease network: Creation of a proof of principle exemplar in colorectal cancer across three continents. A fines de 2019 se cumplió el objetivo de comprobar la factibilidad de la recolección, envío y análisis de muestras de MBF en 5 continentes, incluyendo muestras provenientes de la Argentina, Chile, India y Vietnam. Luego de haber participado de capacitaciones en Inglaterra, se ha cumplido con el objetivo de la etapa piloto, logrando efectivizar la recolección, envío y análisis metagenómico a partir de la secuenciación de la región V4 del ARNr 16S. En 2019, la línea de enfermedad de hígado graso no alcohólico se sumó a la InTraMic iniciando una caracterización piloto en el marco de una colaboración con el laboratorio Novartis. Los resultados de ese estudio, así como el de cáncer colorrectal, están siendo enviados a publicación. En 2020, con la incorporación de la línea de trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas, fue presentado un proyecto para un subsidio del CONICET que ha superado la primera etapa de evaluación. En el presente artículo se brinda una actualización sobre la caracterización taxonómica de microbioma y se describen las líneas de investigación en curso. (AU)
It is estimated that approximately 100 trillion microorganisms (including bacteria, viruses, and fungi) reside in the adult human intestine, and that the total genetic material of the microbiome is 100 times greater than that of the human genome. This community, known as the microbiome, is acquired at birth through the commensal flora of the mother's skin, vagina, and feces and remains relatively stable after two years, playing a critical role in both the state of health and in disease. The development of new technologies, such as next-generation sequencers (NGS), currently allow for a much more precise study of it than in past decades when it was limited to cultivation. Although this has led to exponential growth in publications, data on Latin American populations is almost non-existent. Translational research in microbiome (InTraMic) is one of the lines developed at the Instituto de Medicina Traslacional e Ingeniería Biomédica (IMTIB). This started in 2018 with the Colorectal Cancer Line (CRC) in a collaboration with the Colorectal Cancer Research Group of the Leeds Institute of Medical Research in the project "Large bowel microbiome disease network: Creation of a proof of principle exemplar in colorectal cancer across three continents". At the end of 2019, the objective of verifying the feasibility of collecting, sending and analyzing MBF samples on 5 continents, including samples from Argentina, Chile, India and Vietnam, was met. After having participated in training in England, the objective of the pilot stage has been met, achieving the collection, delivery and metagenomic analysis from the sequencing of the V4 region of the 16S rRNA. In 2019, the non-alcoholic fatty liver disease line joined InTraMic, initiating a pilot characterization in the framework of a collaboration with the Novartis laboratory. The results of that study, as well as that of colorectal cancer, are being published. In 2020, with the incorporation of the allogeneic hematopoietic stem cell transplantation line, a project was presented for a grant from the CONICET that has passed the first stage of evaluation. This article provides an update on the taxonomic characterization of the microbiome and describes the lines of ongoing research. (AU)
Assuntos
Humanos , Pesquisa Translacional Biomédica/organização & administração , Microbioma Gastrointestinal/genética , Transplante Homólogo , Vietnã , Aztreonam/uso terapêutico , RNA Ribossômico 16S/análise , Neoplasias Colorretais/genética , Neoplasias Colorretais/microbiologia , Neoplasias Colorretais/epidemiologia , Classificação/métodos , Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas , Metagenômica , Pesquisa Translacional Biomédica/métodos , Sequenciamento de Nucleotídeos em Larga Escala/tendências , Hepatopatia Gordurosa não Alcoólica/genética , Hepatopatia Gordurosa não Alcoólica/microbiologia , Hepatopatia Gordurosa não Alcoólica/patologia , Hepatopatia Gordurosa não Alcoólica/epidemiologia , Microbioma Gastrointestinal/fisiologia , Índia , América Latina , Sangue OcultoRESUMO
Abstract Objective: The prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in children has risen significantly, owing to the worldwide childhood obesity epidemic in the last two decades. Non-alcoholic fatty liver disease is closely linked to sedentary lifestyle, increased body mass index, and visceral adiposity. In addition, individual genetic variations also have a role in the development and progression of non-alcoholic fatty liver disease. The aim of this study was to investigate the gene polymorphisms of MCP-1 (-2518 A/G) (rs1024611), CCR-2 (190 G/A) (rs1799864), ABCA1 (883 G/A) (rs4149313), and IL-17A (-197 G/A) (rs2275913) in obese Turkish children with non-alcoholic fatty liver disease. Methods: The study recruited 186 obese children aged 10 -17 years, including 101 children with non-alcoholic fatty liver disease and 85 children without non-alcoholic fatty liver disease. Anthropometric measurements, insulin resistance, a liver panel, a lipid profile, liver ultrasound examination, and genotyping of the four variants were performed. Results: No difference was found between the groups in respect to age and gender, body mass index, waist/hip ratio, or body fat ratio. In addition to the elevated ALT levels, AST and GGT levels were found significantly higher in the non-alcoholic fatty liver disease group compared to the non non-alcoholic fatty liver disease group (p < 0.05). The A-allele of IL-17A (-197 G/A) (rs2275913) was associated with non-alcoholic fatty liver disease (odds ratio [OR] 2.05, 95% confidence interval: 1.12 -3.77, p = 0.02). Conclusions: The findings of this study suggest that there may be an association between IL-17A (-197 G/A) (rs2275913) polymorphism and non-alcoholic fatty liver disease development in obese Turkish children.
Resumo Objetivo: A prevalência de doença hepática gordurosa não alcoólica em crianças aumentou significativamente devido à epidemia de obesidade infantil em todo o mundo nas últimas duas décadas. A doença hepática gordurosa não alcoólica está intimamente ligada ao estilo de vida sedentário, ao aumento do índice de massa corporal e à adiposidade visceral. Além disso, variações genéticas individuais também têm um papel no desenvolvimento e na progressão da doença hepática gordurosa não alcoólica. O objetivo deste estudo foi investigar os polimorfismos genéticos MCP-1 (-2518 A/G) (rs1024611), CCR-2 (190 G/A) (rs1799864), ABCA1 (883 G/A) (rs4149313) e IL-17A (-197 G/A) (rs2275913) em crianças turcas obesas com doença hepática gordurosa não alcoólica. Métodos: O estudo recrutou 186 crianças obesas entre 10 e 17 anos, inclusive 101 crianças com doença hepática gordurosa não alcoólica e 85 crianças sem doença hepática gordurosa não alcoólica. Medidas antropométricas, resistência à insulina, painel hepático, perfil lipídico, exame ultrassonográfico do fígado e genotipagem de quatro variantes foram feitos. Resultados: Nenhuma diferença foi encontrada entre os grupos em relação à idade e sexo, índice de massa corporal, relação cintura/quadril ou proporção de gordura corporal. Além dos níveis elevados de ALT, os níveis de AST e GGT foram significativamente maiores no grupo doença hepática gordurosa não alcoólica em comparação com o grupo não doença hepática gordurosa não alcoólica (p < 0,05). O alelo A de IL-17A (-197 G/A) (rs2275913) foi associado à doença hepática gordurosa não alcoólica (odds ratio [OR] 2,05, intervalo de confiança de 95%: 1,12-3,77, p = 0,02). Conclusões: Os achados deste estudo sugerem que pode haver uma associação entre o polimorfismo IL-17A (-197 G/A) (rs2275913) e o desenvolvimento da doença hepática gordurosa não alcoólica em crianças turcas obesas.
Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Criança , Adolescente , Polimorfismo Genético/genética , Obesidade Infantil/complicações , Hepatopatia Gordurosa não Alcoólica/genética , Índice de Massa Corporal , Quimiocina CCL2/genética , Predisposição Genética para Doença , Interleucina-17/genética , Receptores CCR2/genética , Transportador 1 de Cassete de Ligação de ATP/genética , Hepatopatia Gordurosa não Alcoólica/complicações , GenótipoRESUMO
Abstract: Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common cause of chronic liver disease worldwide. We have previously shown that hepatic reticuloendothelial system (RES) iron deposition is associated with an advanced degree of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) in humans. In this study, we aimed to determine differentially expressed genes related to iron overload, inflammation and oxidative stress pathways, with the goal of identifying factors associated with NASH progression. Seventy five patients with NAFLD were evaluated for their biochemical parameters and their liver tissue analyzed for NASH histological characteristics. Gene expression analysis of pathways related to iron homeostasis, inflammation and oxidative stress was performed using real-time PCR. Gene expression was compared between subjects based on disease status and presence of hepatic iron staining. We observed increased gene expression of hepcidin (HAMP) (2.3 fold, p = 0.027), transmembrane serine proteinase 6 (TMPRSS6) (8.4 fold, p = 0.003), signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) (5.5 fold, p = 0.004), proinflammatory cytokines; IL-1β (2.7 fold, p = 0.046) and TNF-α (3.8 fold, p = 0.001) in patients with NASH. TMPRSS6, a negative regulator of HAMP, is overexpressed in patients with NASH and HIF1α (hypoxia inducible factor-1) is downregulated. NAFLD patients with hepatic iron deposition exhibited higher hepcidin expression (3.1 fold, p = 0.04) but lower expression of cytokines. In conclusion, we observed elevated hepatic HAMP expression in patients with NASH and in NAFLD patients who had hepatic iron deposition, while proinflammatory cytokines displayed elevated expression only in patients with NASH, suggesting a regulatory role for hepcidin in NAFL to NASH transition and in mitigating inflammatory responses.