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1.
Cell ; 178(3): 567-584.e19, 2019 07 25.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-31348886

RESUMEN

The vaccine-mediated elicitation of antibodies (Abs) capable of neutralizing diverse HIV-1 strains has been a long-standing goal. To understand how broadly neutralizing antibodies (bNAbs) can be elicited, we identified, characterized, and tracked five neutralizing Ab lineages targeting the HIV-1-fusion peptide (FP) in vaccinated macaques over time. Genetic and structural analyses revealed two of these lineages to belong to a reproducible class capable of neutralizing up to 59% of 208 diverse viral strains. B cell analysis indicated each of the five lineages to have been initiated and expanded by FP-carrier priming, with envelope (Env)-trimer boosts inducing cross-reactive neutralization. These Abs had binding-energy hotspots focused on FP, whereas several FP-directed Abs induced by immunization with Env trimer-only were less FP-focused and less broadly neutralizing. Priming with a conserved subregion, such as FP, can thus induce Abs with binding-energy hotspots coincident with the target subregion and capable of broad neutralization.


Asunto(s)
Vacunas contra el SIDA/inmunología , Anticuerpos Neutralizantes/inmunología , Anticuerpos Anti-VIH/inmunología , Péptidos/inmunología , Secuencia de Aminoácidos , Animales , Anticuerpos Neutralizantes/química , Anticuerpos Neutralizantes/clasificación , Linfocitos B/citología , Linfocitos B/metabolismo , Cristalografía por Rayos X , Femenino , Células HEK293 , Anticuerpos Anti-VIH/química , Anticuerpos Anti-VIH/clasificación , VIH-1/metabolismo , Humanos , Macaca mulatta , Masculino , Péptidos/química , Estructura Terciaria de Proteína , Productos del Gen env del Virus de la Inmunodeficiencia Humana/química , Productos del Gen env del Virus de la Inmunodeficiencia Humana/inmunología , Productos del Gen env del Virus de la Inmunodeficiencia Humana/metabolismo
2.
Nat Med ; 24(6): 857-867, 2018 06.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-29867235

RESUMEN

A central goal of HIV-1 vaccine research is the elicitation of antibodies capable of neutralizing diverse primary isolates of HIV-1. Here we show that focusing the immune response to exposed N-terminal residues of the fusion peptide, a critical component of the viral entry machinery and the epitope of antibodies elicited by HIV-1 infection, through immunization with fusion peptide-coupled carriers and prefusion stabilized envelope trimers, induces cross-clade neutralizing responses. In mice, these immunogens elicited monoclonal antibodies capable of neutralizing up to 31% of a cross-clade panel of 208 HIV-1 strains. Crystal and cryoelectron microscopy structures of these antibodies revealed fusion peptide conformational diversity as a molecular explanation for the cross-clade neutralization. Immunization of guinea pigs and rhesus macaques induced similarly broad fusion peptide-directed neutralizing responses, suggesting translatability. The N terminus of the HIV-1 fusion peptide is thus a promising target of vaccine efforts aimed at eliciting broadly neutralizing antibodies.


Asunto(s)
Vacunas contra el SIDA/inmunología , Anticuerpos Neutralizantes/inmunología , Epítopos/inmunología , Anticuerpos Anti-VIH/inmunología , VIH-1/inmunología , Péptidos/farmacología , Proteínas Recombinantes de Fusión/farmacología , Secuencia de Aminoácidos , Animales , Femenino , Cobayas , VIH-1/efectos de los fármacos , Inmunización , Macaca mulatta , Ratones Endogámicos C57BL , Modelos Moleculares , Pruebas de Neutralización , Productos del Gen env del Virus de la Inmunodeficiencia Humana/química , Productos del Gen env del Virus de la Inmunodeficiencia Humana/metabolismo
3.
Science ; 352(6287): 828-33, 2016 May 13.
Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-27174988

RESUMEN

The HIV-1 fusion peptide, comprising 15 to 20 hydrophobic residues at the N terminus of the Env-gp41 subunit, is a critical component of the virus-cell entry machinery. Here, we report the identification of a neutralizing antibody, N123-VRC34.01, which targets the fusion peptide and blocks viral entry by inhibiting conformational changes in gp120 and gp41 subunits of Env required for entry. Crystal structures of N123-VRC34.01 liganded to the fusion peptide, and to the full Env trimer, revealed an epitope consisting of the N-terminal eight residues of the gp41 fusion peptide and glycan N88 of gp120, and molecular dynamics showed that the N-terminal portion of the fusion peptide can be solvent-exposed. These results reveal the fusion peptide to be a neutralizing antibody epitope and thus a target for vaccine design.


Asunto(s)
Vacunas contra el SIDA/inmunología , Anticuerpos Neutralizantes/química , Anticuerpos Antivirales/química , Proteína gp120 de Envoltorio del VIH/inmunología , Proteína gp41 de Envoltorio del VIH/inmunología , VIH-1/inmunología , Proteínas Virales de Fusión/inmunología , Secuencia de Aminoácidos , Anticuerpos Neutralizantes/aislamiento & purificación , Anticuerpos Neutralizantes/ultraestructura , Anticuerpos Antivirales/ultraestructura , Linfocitos B/inmunología , Linfocitos B/virología , Cristalografía por Rayos X , Humanos , Interacciones Hidrofóbicas e Hidrofílicas , Epítopos Inmunodominantes/inmunología , Datos de Secuencia Molecular , Péptidos/inmunología , Conformación Proteica , Internalización del Virus
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