eIF4A/PDCD4 Pathway, a Factor for Doxorubicin Chemoresistance in a Triple-Negative Breast Cancer Cell Model.

Cells employ several adaptive mechanisms under conditions of accelerated cell division, such as the unfolded protein response (UPR). The UPR is composed of a tripartite signaling system that involves ATF6, PERK, and IRE1, which maintain protein homeostasis (proteostasis). However, deregulation of protein translation initiation could be associated with breast cancer (BC) chemoresistance. Specifically, eukaryotic initiation factor-4A (eIF4A) is involved in the unfolding of the secondary structures of several mRNAs at the 5' untranslated region (5'-UTR), as well as in the regulation of targets involved in chemoresistance. Importantly, the tumor suppressor gene PDCD4 could modulate this process. This regulation might be disrupted in chemoresistant triple negative-BC (TNBC) cells. Therefore, we characterized the effect of doxorubicin (Dox), a commonly used anthracycline medication, on human breast carcinoma MDA-MB-231 cells. Here, we generated and characterized models of Dox chemoresistance, and chemoresistant cells exhibited lower Dox internalization levels followed by alteration of the IRE1 and PERK arms of the UPR and triggering of the antioxidant Nrf2 axis. Critically, chemoresistant cells exhibited PDCD4 downregulation, which coincided with a reduction in eIF4A interaction, suggesting a sophisticated regulation of protein translation. Likewise, Dox-induced chemoresistance was associated with alterations in cellular migration and invasion, which are key cancer hallmarks, coupled with changes in focal adhesion kinase (FAK) activation and secretion of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9). Moreover, eIF4A knockdown via siRNA and its overexpression in chemoresistant cells suggested that eIF4A regulates FAK. Pro-atherogenic low-density lipoproteins (LDL) promoted cellular invasion in parental and chemoresistant cells in an MMP-9-dependent manner. Moreover, Dox only inhibited parental cell invasion. Significantly, chemoresistance was modulated by cryptotanshinone (Cry), a natural terpene purified from the roots of Salvia brandegeei. Cry and Dox co-exposure induced chemosensitization, connected with the Cry effect on eIF4A interaction. We further demonstrated the Cry binding capability on eIF4A and in silico assays suggest Cry inhibition on the RNA-processing domain. Therefore, strategic disruption of protein translation initiation is a druggable pathway by natural compounds during chemoresistance in TNBC. However, plasmatic LDL levels should be closely monitored throughout treatment.

Advances in Functionalized Photosensitive Polymeric Nanocarriers.

The synthesis of light-responsive nanocarriers (LRNs) with a variety of surface functional groups and/or ligands has been intensively explored for space-temporal controlled cargo release. LRNs have been designed on demand for photodynamic-, photothermal-, chemo-, and radiotherapy, protected delivery of bioactive molecules, such as smart drug delivery systems and for theranostic duties. LRNs trigger the release of cargo by a light stimulus. The idea of modifying LRNs with different moieties and ligands search for site-specific cargo delivery imparting stealth effects and/or eliciting specific cellular interactions to improve the nanosystems' safety and efficacy. This work reviews photoresponsive polymeric nanocarriers and photo-stimulation mechanisms, surface chemistry to link ligands and characterization of the resultant nanosystems. It summarizes the interesting biomedical applications of functionalized photo-controlled nanocarriers, highlighting the current challenges and opportunities of such high-performance photo-triggered delivery systems.

Metabolic Activity of Anthocyanin Extracts Loaded into Non-ionic Niosomes in Diet-Induced Obese Mice.

PURPOSE: Anthocyanins (ACNs) are polyphenols that might reduce pathological processes associated with type 2 diabetes mellitus and other chronic diseases, but their bioavailability is still controversial. In this study, the metabolic activity of oral delivery of ACN-loaded niosomes was investigated and evaluated in a diet-induced obesity (DIO) mice model. METHODS: ACNs extracted from Vaccinium Meridionale by the supercritical fluid extraction method were loaded in niosomes. The niosomal formulation was physically characterized and further administrated in drinking water to obese, insulin resistant mouse. We evaluated the effect of ACN loaded niosomes on hyperglycemia, glucose and insulin intolerance and insulin blood levels in C57BL/6 J mice fed with a high-fat diet. RESULTS: The ACN-loaded particles were moderately monodisperse, showed a negative surface charge and 57% encapsulation efficiency. The ACN-loaded niosomes ameliorated the insulin resistance and glucose intolerance in the DIO mice model. Additionally, they reduced animal weight and plasma insulin, glucose, leptin and total cholesterol levels in obese mice. CONCLUSION: ACN-loaded niosomes administration, as a functional drink, had a beneficial effect on the reversal of metabolic abnormalities associated with obesity.

Correlation of the inhibitory activity of phospholipase A2 snake venom and the antioxidant activity of Colombian plant extracts

Snakebite continues to be a significant health problem in many countries of Latin America. Even though, there has been an improvement in the antivenom therapy, the local effects caused by myotoxic phospholipases A2 (PLA2) present in the venoms, still persist. In search for alternatives to antagonize the PLA2 activity of Bothrops asper's venom, 36 extracts belonging to seventeen families of vascular plants and bryophytes were screened. A significant inhibition of the enzymatic activity of PLA2 present in B. asper's whole venom was seen in eleven of these extracts. In addition, the antioxidant activity of all the extracts was evaluated. The results evidenced a significant statistical correlation between extracts with an inhibitory effect against PLA2 and those with an antioxidant activity. Moreover, the amount of phenols was quantified finding a relationship between the bioactivity and the presence of these compounds. Nine extracts were screened against a fraction of the venom rich in basic PLA2 (Fx-V B. asper), exhibiting an inhibitory effect on PLA2 activity of this fraction in a range from 30-80 percent. This activity was supported by the inhibition that these extracts presented on the cytotoxicity caused by Fx-V B. asper on murine skeletal muscle C2C12 myoblasts. The results obtained, could point to minimize efforts in the search of PLA2 inhibitors by focusing in samples with known antioxidant properties.

Veneno de cobra continua a ser um problema importante de saúde em muitos países da América Latina. Apesar dos avanços na terapia antiveneno, os efeitos locais causados por fosfolipases A2 miotóxica (PLA2) presentes no veneno, ainda persistem. Em busca de alternativas para antagonizar a atividade da PLA2 do veneno de Bothrops asper, foram selecionados 36 extratos pertencentes a dezessete famílias de plantas vasculares e briófitas. Uma inibição significativa da atividade enzimática de PLA2 presente no veneno de B. asper foi observada em onze extratos. Além disso, a atividade antioxidante dos extratos foi avaliada. Os resultados evidenciaram uma correlação estatisticamente significativa entre os extratos com ação inibitória contra a PLA2 e aqueles com atividade antioxidante. Também, a quantidade de fenóis foi avaliada e foi encontrada uma relação entre a atividade biológica e a presença dessas substâncias. Nove extratos foram testados contra uma fração do veneno rico em PLA2 básica (Fx-V B. asper), resultando em um efeito inibitório na atividade desta fração da PLA2 na faixa de 30-80 por cento. Esta atividade foi apoiada pela inibição que esses extratos apresentaram na citotoxicidade causada pelo Fx-V B. asper sobre mioblastos C2C12 de músculo esquelético de murino. Os resultados podem indicar a minimização dos esforços na busca de inibidores da PLA2, com foco nas amostras com propriedades antioxidantes conhecidas.

Información sobre antimicrobianos en una muestra de profesionales de la salud en el Instituto de Oncología / Information on presence of antimicrobial agents in a cohort of health professionals in Oncology Institute

En el éxito de un tratamiento antimicrobiano influyen diversos factores objetivos y subjetivos que en los distintos informes del Comité de Farmacia y Terapéutica del Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología, durante el 2006, se describieron problemas relacionados con el cumplimiento de la política de antibióticos, lo cual ha sido justificado, por parte del personal afectado, por la imposibilidad de utilización de las técnicas de la microbiología. De igual forma, estos profesionales plantean que la política antimicrobiana es incorrecta por no contar con el mapa microbiológico actualizado; sin embargo, se conoce la existencia de otros factores, como la información de cada profesional en la terapéutica a prescribir, que pueden influir en el resultado del uso de los antimicrobianos. Con el objetivo de determinar hasta donde se recuerdan los conocimientos adquiridos en la formación profesional del personal escogido, a partir de la literatura de pregrado, relacionada con la terapéutica y que pueden o no influir en la prescripción de antimicrobianos fue que se realizó el presente estudio. Se dise±ó una encuesta de 5 preguntas con opción múltiple y 4 opciones, a se±alar solo una, como correcta, y se validó por expertos, la cual se les aplicó a médicos y técnicos o tecnólogos de Farmacia. Los resultados obtenidos demostraron un cierto grado de olvido de algunos conceptos importantes que pueden influir negativamente en el éxito de una terapéutica antiinfecciosa en los pacientes oncológicos, fundamentalmente los que recibirßn como tratamiento oncoespecífico la cirugía, por lo que se recomienda a la dirección de docencia la realización de actualizaciones al personal de la institución.

Success of an antimicrobial treatment is influenced by several objective and subjective factors that in different reports from Pharmacy and Therapeutics Committee of National Institute of Oncology and Radiology during 2006, problems related to fulfillment of antibiotics policy were described which has been justified by affected persons due to impossibility to use microbiology techniques. In the same way, these professionals propose that antimicrobial policy is incorrect by lack of updated microbiologic map; however, it is unknown existence of other factors, like the information of each professional to prescribe a therapy that may influence in the result of antimicrobial use. To determine where does the knowledges acquired are reminded in professional training of staff selected, from pregraduate literature, related to therapeutics and that may or not to influence in antimicrobial prescription it was possible to perform present study. Authors designed a 5 questions survey with a multiple option and four options to mark only one as correct and it was validated by experts, which was applied to physicians and Pharmacy technicians. Results achieved showed a certain degree of forgetting of some significant concepts that may to influence in a negative way on success of anti-infectious therapy in oncologic patients, mainly those candidates for surgery as oncospecific treatment, thus, we recommend to Teaching Management the performing of updates for institution staff.

Inhibición de las actividades proteolítica, coagulante y hemolítica indirecta inducidas por el veneno de Bothrops asper por extractos etanólicos de tres especies de heliconias / Inhibition of proteolitic, coagulant and indirect hemolytic activity induced by Bothrops asper venom for ethanolic extracts from three species of Heliconias

En Colombia Bothrops asper (mapaná) es la especie causante del 70 al 90 por ciento de los cerca de 3.000 accidentes ofídicos informados cada año. Durante varios siglos, la medicina tradicional ha utilizado plantas para el tratamiento de la mordedura de serpiente. En nuestro país, el 60 por ciento de las mordeduras son atendidas inicialmente por curanderos o chamanes, que usan al menos 100 especies de plantas medicinales en diferentes formas, de acuerdo al estado clínico del paciente. En este estudio se evaluó la capacidad inhibitoria de tres especies de la familia Heliconiaceae, H. latispatha Benth, H. wagneriana Petersen y H. curtispatha Petersen, sobre los efectos proteolítico, coagulante y hemolítico indirecto inducido por el veneno de Botrhops asper. La primera indujo un mayor porcentaje de inhibición del efecto hemolítico indirecto del veneno de B. asper que la Heliconia wagneriana, así como una reducción en la intensidad en las proteínas del veneno con masa molecular de 14 KDa, mientras que el extracto de la segunda planta mostró una mayor inhibición del efecto proteolítico inducido por el veneno de B. asper, así como mayores cambios en las bandas de proteína del veneno con masas moleculares entre 95 y 110 KDa. El extracto de Heliconia curtispatha, mostró la mayor capacidad inhibitoria de los efectos hemolítico, proteolítico y coagulante; además indujo una degradación de todas las proteínas del veneno completo de B. asper, como había sido reportado previamente

Rapid development and optimization of tablet manufacturing using statistical tools.

The purpose of this paper was to develop a statistical methodology to optimize tablet manufacturing considering drug chemical and physical properties applying a crossed experimental design. The assessed model drug was dried ferrous sulphate and the variables were the hardness and the relative proportions of three excipients, binder, filler and disintegrant. Granule properties were modeled as a function of excipient proportions and tablet parameters were defined by the excipient proportion and hardness. The desirability function was applied to achieve optimal values for excipient proportions and hardness. In conclusion, crossed experimental design using hardness as the only process variable is an efficient strategy to quickly determine the optimal design process for tablet manufacturing. This method can be applied for any tablet manufacturing method.

El farmacéutico como educador sanitario en pacientes que reciben poliquimioterapia / The pharmacologist as a health educator in patients receiving polychemotherapy

El tratamiento del cáncer con poliquimioterapia de citostáticos resulta de gran utilidad a pesar de los efectos secundarios que provoca. La misión del farmacéutico es brindar servicios de salud como especialista en medicamentos para garantizar su uso racional. Su incorporación al equipo de quimioterapia oncológica está mundialmente reconocido, sin embargo, en Cuba, esta actividad no es práctica habitual. En el presente trabajo se incorporó un profesional farmacéutico en el equipo multidisciplinario del Servicio Ambulatorio de Poliquimioterapia Oncológica del Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología durante 6 meses del año 2003, con el objetivo de brindar educación al paciente sobre el tratamiento indicado. Se seleccionaron y entrevistaron las 79 pacientes que acudieron por primera vez a recibir la poliquimioterapia. Se les explicó las características de la medicación que iban a recibir y se les entregó la Guía de Consejos Prácticos que incluía los efectos indeseables que pueden ocasionar la administración de citostáticos y recomendaciones para atenuar estos. El impacto de la intervención se midió en la próxima visita del paciente al servicio. En la encuesta aplicada para evaluar la guía de Consejos Prácticos, se obtuvo que el 100 por ciento consideró útil las orientaciones previamente recibidas, el 41,77 por ciento planteó la necesidad de que exista información conjunta con la guía previa administración de la terapia, mientras que el 56,96 por ciento declaró que la información recibida mediante el folleto era suficiente. Los resultados demuestran la utilidad educativa del farmacéutico y su contribución a mejorar la calidad de vida durante el período que están recibiendo este tratamiento

Análisis de las dosificaciones en los esquemas de citostáticos en el cáncer de mama / Analysis of the dosages in the antineoplastic agents schemes in breast cancer

Se realizó un estudio retrospectivo entre enero y junio de 2003, en el que se revisaron las órdenes médicas y las historias clínicas respectivas de 183 pacientes con cáncer de mama, atendidas en el Instituto de Oncología y Radiobiología, las cuales incluyeron en sus tratamientos esquemas de mezclas intravenosas de citostáticos. Para el análisis realizado se tuvieron en cuenta variables como edad, peso, talla, antecedentes patológicos, esquemas de tratamientos citostáticos prescritos y posología, lo cual permitió establecer la selección adecuada de los tratamientos y definir la dosificación correcta que debía recibir cada paciente. En la muestra objeto de estudio predominaron las pacientes comprendidas en edades entre 40-59 años; 67 pacientes presentaron antecedentes patológicos, y se observó la mayor frecuencia en edades superiores a los 50 años. Las mezclas de citostáticos más utilizadas correspondieron a los fármacos ciclofosfamida-metotrexate-5-fluourouracilo (CMF) y ciclofosfamida-adriamicina-5-fluoracilo (CAF). Se detectaron 61 errores de medicación, que representó el 33,3 por ciento del total de la muestra analizada; de ellos 40 pacientes (22 por ciento) por subdosificación, 20 pacientes (11 por ciento) por sobredosificación y 1 paciente que por sus antecedentes patológicos, tenía contraindicado el uso de adriamicina. Se demostró que es necesario la incorporación del profesional farmacéutico en el equipo multidisciplinario de quimioterapia oncológica, para brindar un servicio asistencial de mayor calidad y evitar riesgos potenciales o reales por el uso inadecuado de los agentes citostáticos

Pilotaje en la detección de errores de prescripción de citostáticos / Pilot study in the detection of errors in cytostatics prescription

Dada la alta toxicidad de los citostáticos, resulta importante conocer la prevalencia de los errores de medicación ya que pueden provocar graves consecuencias en la respuesta al tratamiento de cada paciente. Con el objetivo de trazar una estrategia relacionada con la disminución de los posibles errores de prescripción se realizó un estudio piloto durante la semana comprendida entre el 15 y el 21 de diciembre de 2003, en el Servicio Quimioterapia Oncológica del Instituto de Oncología y Radiobiología, en 43 órdenes médicas. Los errores para el presente trabajo se clasificaron en errores por omisión (que dificultan la comprobación por parte del farmacéutico) y errores de incorrección (que pueden ser potencialmente graves para el paciente). El total de errores fue de 299; en el caso de los errores por omisión, se destacan la no firma por el facultativo en las 43 prescripciones, así como el uso de abreviaturas, siglas o nombres comerciales en el 88,4 por ciento. En relación con los errores graves se aprecia la no inclusión del peso y la talla en ninguna orden médica, la superficie corporal (sc) errónea por encima en 15 casos (34,8 por ciento), la subdosificación en 41 ocasiones (47,7 por ciento) y la no correspondencia del Protocolo según las Normas Institucionales con 17 incorrecciones. Se pudo conocer que la ocurrencia de errores de prescripción es alta en el Servicio, lo que demuestra que es importante protocolizar las órdenes médicas, lo que permitirá la disminución en el porcentaje de errores detectados en este estudio piloto y continuar profundizando al respecto

Acción combinada del 2,4-D, 2,4,5-T y ametrina: estudio experimental / Combined action of 2,4-D, 2,4,5-T an ametrine: experimental study

Se realiza un estudio en ratas machos para conocer la forma de acción de la mezcla 2,4-D, 2,4,5-T y ametrina en un experimento agudo (DL50). Se realiza un experimento subagudo por 10 inoculaciones intragástricas en dosis de 1/10 (DL50) para cada herbicida separado y de 1/30 DL50 para cada herbicida en la mezcla. Se controla el peso de los animales y se les hace la determinación de la hemoglobina antes, a la mitad y al fianl del experimento. Se sacrifican los animales y se determina el coeficiente ponderal de los órganos y un estudio anatomopatológico. Se concluye que la acción combinada de estos herbicidas es aditiva e independiente, que no hay influencia sobre el peso, coeficientes ponderales y nivel de hemoglobina, por el hecho de mezclarse los herbicidas. Se utiliza la prueba de la t de Student para el análisis de los resultados para p < 0,05