RESUMEN
Group 2 innate lymphoid cells (ILC2s) have tissue-resident competence and contribute to the pathogenesis of allergic diseases. However, the mechanisms regulating prolonged ILC2-mediated TH2 cytokine production under chronic inflammatory conditions are unclear. Here we show that, at homeostasis, Runx deficiency induces excessive ILC2 activation due to overly active GATA-3 functions. By contrast, during allergic inflammation, the absence of Runx impairs the ability of ILC2s to proliferate and produce effector TH2 cytokines and chemokines. Instead, functional deletion of Runx induces the expression of exhaustion markers, such as IL-10 and TIGIT, on ILC2s. Finally, these 'exhausted-like' ILC2s are unable to induce type 2 immune responses to repeated allergen exposures. Thus, Runx confers competence for sustained ILC2 activity at the mucosa, and contributes to allergic pathogenesis.
Asunto(s)
Asma/inmunología , Subunidad alfa 2 del Factor de Unión al Sitio Principal/inmunología , Subunidad beta del Factor de Unión al Sitio Principal/inmunología , Inmunidad Innata , Pulmón/inmunología , Linfocitos/inmunología , Animales , Asma/inducido químicamente , Asma/genética , Asma/patología , Líquido del Lavado Bronquioalveolar/química , Líquido del Lavado Bronquioalveolar/inmunología , Proliferación Celular , Subunidad alfa 2 del Factor de Unión al Sitio Principal/deficiencia , Subunidad alfa 2 del Factor de Unión al Sitio Principal/genética , Subunidad beta del Factor de Unión al Sitio Principal/deficiencia , Subunidad beta del Factor de Unión al Sitio Principal/genética , Modelos Animales de Enfermedad , Factor de Transcripción GATA3/genética , Factor de Transcripción GATA3/inmunología , Regulación de la Expresión Génica/inmunología , Interleucina-10/genética , Interleucina-10/inmunología , Intestino Delgado/efectos de los fármacos , Intestino Delgado/inmunología , Intestino Delgado/patología , Hígado/efectos de los fármacos , Hígado/inmunología , Hígado/patología , Pulmón/efectos de los fármacos , Pulmón/patología , Activación de Linfocitos , Linfocitos/clasificación , Linfocitos/efectos de los fármacos , Linfocitos/patología , Ratones , Ratones Endogámicos C57BL , Ratones Transgénicos , Papaína/administración & dosificación , Receptores Inmunológicos/genética , Receptores Inmunológicos/inmunología , Transducción de Señal , Bazo/efectos de los fármacos , Bazo/inmunología , Bazo/patologíaRESUMEN
Runx transcription factor family proteins have essential roles during T-cell development by either activating or repressing target genes. For instance, lineage- and stage-specific expression of Cd4 and ThPOK is controlled by a transcriptional silencer embedded in each locus, whose activity requires bindings of Runx complexes. The evolutionarily conserved VWRPY penta-peptide sequences in Runx proteins have been shown to be responsible for repressive function as a platform to recruit Groucho/TLE transcriptional corepressors. However, it remains elusive whether requirement for the VWRPY motif differs among Runx target genes. By examining mice lacking VWRPY motifs in both Runx1 and Runx3 proteins, here, we show a full and partial derepression of Cd4 and ThPOK in CD8-linegae T cells, respectively. Thus, whereas Cd4 silencing completely depends on the VWRPY motif, both VWRPY-dependent and -independent mechanisms operate to repress ThPOK gene. These results indicate that Runx proteins utilize different modes to repress expression of different target genes.