RESUMO
Intratumoral heterogeneity (ITH) represents an obstacle for cancer diagnosis and treatment, but little is known about its functional role in cancer progression. The A Desintegrin And Metalloproteinase 23 (ADAM23) gene is epigenetically silenced in different types of tumors, and silencing is often associated with advanced disease and metastasis. Here, we show that invasive breast tumors exhibit significant ADAM23-ITH and that this heterogeneity is critical for tumor growth and metastasis. We demonstrate that while loss of ADAM23 expression enhances invasion, it causes a severe proliferative deficiency and is not itself sufficient to trigger metastasis. Rather, we observed that, in ADAM23-heterotypic environments, ADAM23-negative cells promote tumor growth and metastasis by enhancing the proliferation and invasion of adjacent A23-positive cells through the production of LGI4 (Leucine-rich Glioma Inactivated 4) and nitric oxide (NO). Ablation of LGI4 and NO in A23-negative cells significantly attenuates A23-positive cell proliferation and invasion. Our work denotes a driving role of ADAM23-ITH during disease progression, shifting the malignant phenotype from the cellular to the tissue level. Our findings also provide insights for therapeutic intervention, enforcing the need to ascertain ITH to improve cancer diagnosis and therapy.
Assuntos
Proteínas ADAM/metabolismo , Neoplasias da Mama/metabolismo , Neoplasias da Mama/patologia , Proteínas da Matriz Extracelular/metabolismo , Óxido Nítrico/metabolismo , Proteínas ADAM/genética , Neoplasias da Mama/genética , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células , Metilação de DNA , Epigênese Genética , Proteínas da Matriz Extracelular/genética , Feminino , Inativação Gênica , Humanos , Metástase Neoplásica , Proteínas do Tecido Nervoso , Carga Tumoral , Microambiente TumoralRESUMO
Objetivo: Células-tronco embrionárias (CTE) têm o potencialpara serem aplicadas em ampla variedade de doenças e podemtambém ser a melhor fonte de tecido humano para o teste denovas drogas in vitro. Contudo, existem aspectos éticos, arespeito de seu isolamento e cultivo, que envolvem a geraçãode novos embriões. Outros estudos mostraram que, em tecidosadultos, podem existir células-tronco, embora essas sejam menosplásticas do que as CTE. Entre os dois extremos, existemas células-tronco tecido específifi cas, isoladas de tecidos em desenvolvimento.Durante o desenvolvimento do sistema nervosocentral (SNC), é possível encontrar células-tronco em regiõesespecífifi cas, como a zona subventricular (ZSV) e o hipocampo.Estas células podem ser as candidatas ideais para transplantesneurais. O objetivo deste artigo é dar uma visão geral do campoda pesquisa com células-tronco. Conclusão: Os estudos sobreCT têm gerado grandes perspectivas na área da medicina, porémos resultados ainda são preliminares e por essa razão torna-senecessária muita cautela na execução e divulgação de novasterapias celulares, aumentando o entendimento dos mecanismosmoleculares envolvidos na proliferação e diferenciação das CT, finalmente as promessas de sua utilização em diversas terapias celulares poderão ser cumpridas.