RESUMO
This report highlights case of two siblings who developed haemophagocytic lymphohystiocytosis due to distinct genetic abnormalities. Though their presentation was clinically similar, the cases demonstrate that a shared genetic diagnosis among siblings cannot be assumed.
Assuntos
Linfo-Histiocitose Hemofagocítica , Humanos , Linfo-Histiocitose Hemofagocítica/diagnóstico , Linfo-Histiocitose Hemofagocítica/genética , IrmãosAssuntos
DNA Ligase Dependente de ATP/deficiência , Predisposição Genética para Doença , Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas , Biópsia , Gerenciamento Clínico , Estudos de Associação Genética , Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas/efeitos adversos , Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas/métodos , Humanos , Lactente , Masculino , Mutação , Fenótipo , Resultado do TratamentoRESUMO
Mutations in the coiled-coil and DNA-binding domains of STAT1 lead to delayed STAT1 dephosphorylation and subsequently gain-of-function. The associated clinical phenotype is broad and can include chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) and/or combined immunodeficiency (CID). We report a case of CMC/CID in a 10-year-old boy due to a novel mutation in the small ubiquitin molecule (SUMO) consensus site at the C-terminal region of STAT1 leading to gain-of-function by impaired sumoylation. Immunodysregulatory features of disease improved after Janus kinase inhibitor (jakinib) treatment. Functional testing after treatment confirmed reversal of the STAT1 hyper-phosphorylation and downstream transcriptional activity. IL-17 and IL-22 production was, however, not restored with jakinib therapy (ruxolitinib), and the patient remained susceptible to opportunistic infection. In conclusion, a mutation in the SUMO consensus site of STAT1 can lead to gain-of-function that is reversible with jakinib treatment. However, full immunocompetence was not restored, suggesting that this treatment strategy might serve well as a bridge to definitive therapy such as hematopoietic stem cell transplant rather than a long-term treatment option.
Assuntos
Candidíase Mucocutânea Crônica/genética , Doenças da Imunodeficiência Primária/genética , Pirazóis/uso terapêutico , Fator de Transcrição STAT1/genética , Candidíase Mucocutânea Crônica/diagnóstico , Candidíase Mucocutânea Crônica/tratamento farmacológico , Criança , Mutação com Ganho de Função , Humanos , Janus Quinases/antagonistas & inibidores , Masculino , Nitrilas , Doenças da Imunodeficiência Primária/diagnóstico , Doenças da Imunodeficiência Primária/tratamento farmacológico , Pirazóis/farmacologia , Pirimidinas , Sumoilação/genética , Resultado do TratamentoRESUMO
X-linked severe combined immunodeficiency disease (SCID) is caused by mutations in the interleukin (IL)-2 receptor γ (IL2RG) gene and patients usually present with a TBNK SCID phenotype. Nevertheless, a minority of these patients present with a TBNK phenotype, similar to the IL-7R-deficient patients. We report a patient with a novel missense p.Glu297Gly mutation in the IL2RG gene presenting with a leaky TBNK SCID with delayed onset, moderate susceptibility to infections, and nodular regenerative hyperplasia. He presents with preserved STAT5 tyrosine phosphorylation in response to IL-15 stimulation but not in response to IL-2 and IL-7, resulting in the NK phenotype.
Assuntos
Subunidade gama Comum de Receptores de Interleucina/genética , Doenças por Imunodeficiência Combinada Ligada ao Cromossomo X/genética , Doenças por Imunodeficiência Combinada Ligada ao Cromossomo X/imunologia , Doenças por Imunodeficiência Combinada Ligada ao Cromossomo X/patologia , Linfócitos B/imunologia , Pré-Escolar , Humanos , Hiperplasia/patologia , Interleucina-15/metabolismo , Células Matadoras Naturais/imunologia , Masculino , Mutação de Sentido Incorreto , Fenótipo , Fosforilação , Fator de Transcrição STAT5/metabolismo , Linfócitos T/imunologiaAssuntos
Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas , Síndrome de Wiskott-Aldrich/terapia , Pré-Escolar , Humanos , Lactente , Recém-Nascido , Masculino , Mutação , Índice de Gravidade de Doença , Taxa de Sobrevida , Resultado do Tratamento , Síndrome de Wiskott-Aldrich/epidemiologia , Síndrome de Wiskott-Aldrich/genética , Proteína da Síndrome de Wiskott-Aldrich/genéticaRESUMO
The X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) deficiency is a primary immunodeficiency characterized by Epstein-Barr virus (EBV)-driven hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), splenomegaly, and colitis. Here, we present, for the first time, granulomatous hepatitis and granulomatous and lymphocytic interstitial lung disease (GLILD) as manifestations of XIAP deficiency. We report successful treatment of GLILD in XIAP deficiency with rituximab and azathioprine and discuss the role of XIAP deficiency in immune dysregulation.
Assuntos
Doenças Genéticas Ligadas ao Cromossomo X/complicações , Hepatite/complicações , Doenças Pulmonares Intersticiais/complicações , Linfo-Histiocitose Hemofagocítica/complicações , Transtornos Linfoproliferativos/complicações , Azatioprina/uso terapêutico , Biomarcadores , Biópsia , Medula Óssea/patologia , Pré-Escolar , Feminino , Doenças Genéticas Ligadas ao Cromossomo X/diagnóstico , Doenças Genéticas Ligadas ao Cromossomo X/genética , Doenças Genéticas Ligadas ao Cromossomo X/terapia , Hepatite/diagnóstico , Hepatite/terapia , Humanos , Imunoglobulinas Intravenosas/uso terapêutico , Fatores Imunológicos/uso terapêutico , Imunofenotipagem , Fígado/patologia , Doenças Pulmonares Intersticiais/diagnóstico , Doenças Pulmonares Intersticiais/tratamento farmacológico , Linfonodos/patologia , Linfócitos/imunologia , Linfócitos/metabolismo , Linfo-Histiocitose Hemofagocítica/diagnóstico , Linfo-Histiocitose Hemofagocítica/terapia , Transtornos Linfoproliferativos/diagnóstico , Transtornos Linfoproliferativos/genética , Transtornos Linfoproliferativos/terapia , Masculino , Mutação , Linhagem , Fenótipo , Testes de Função Respiratória , Rituximab/uso terapêutico , Tomografia Computadorizada por Raios X , Proteínas Inibidoras de Apoptose Ligadas ao Cromossomo X/genéticaAssuntos
Doenças Autoimunes/diagnóstico , Síndrome Linfoproliferativa Autoimune/diagnóstico , Proteínas de Transporte de Cátions/genética , Infecções por Vírus Epstein-Barr/diagnóstico , Doença de Hodgkin/diagnóstico , Doenças por Imunodeficiência Combinada Ligada ao Cromossomo X/diagnóstico , Adolescente , Doenças Autoimunes/genética , Diagnóstico Diferencial , Infecções por Vírus Epstein-Barr/genética , Doença de Hodgkin/genética , Humanos , Masculino , Mutação , Neoplasias/diagnóstico , Neoplasias/genética , Síndrome , Doenças por Imunodeficiência Combinada Ligada ao Cromossomo X/genéticaRESUMO
Severe combined immunodeficiency (SCID) is a heterogeneous group of inherited defects involving the development of T- and/or B-lymphocytes. We report a female with atypical severe combined immunodeficiency caused by a novel homozygous mutation at cDNA position 2290 (c.2290C > T) in exon 2 of the RAG1 gene. The patient presented with bronchopneumonia, pyoderma gangrenosum (PG), pancytopenia and splenomegaly. She presented to us with pancytopenia and splenomegaly at the age of 11. Her condition was complicated by PG on left lower ankle at the age of 12. She experienced bronchopneumonia at the age of 15. She was diagnosed with RAG1 deficiency at the age of 16. Her immunological presentation included leucopenia and diminished number of B cells.
Assuntos
Linfócitos B/imunologia , Broncopneumonia/terapia , Ciclosporina/administração & dosagem , Mordeduras e Picadas de Insetos/terapia , Pioderma Gangrenoso/terapia , Imunodeficiência Combinada Severa/terapia , Esteroides/administração & dosagem , Adolescente , Linfócitos B/patologia , Broncopneumonia/etiologia , Broncopneumonia/genética , Criança , Consanguinidade , Análise Mutacional de DNA , Éxons/genética , Feminino , Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas , Proteínas de Homeodomínio/genética , Homozigoto , Humanos , Mordeduras e Picadas de Insetos/complicações , Mordeduras e Picadas de Insetos/genética , Mutação/genética , Procedimentos Ortopédicos , Pioderma Gangrenoso/etiologia , Pioderma Gangrenoso/genética , Imunodeficiência Combinada Severa/complicações , Imunodeficiência Combinada Severa/genéticaRESUMO
Defective V(D)J recombination and DNA double-strand break (DSB) repair severely impair the development of T-lymphocytes and B-lymphocytes. Most patients manifest a severe combined immunodeficiency during infancy. We report 2 siblings with combined immunodeficiency (CID) and immunodysregulation caused by compound heterozygous Artemis mutations, including an exon 1-3 deletion generating a null allele, and a missense change (p.T71P). Skin fibroblasts demonstrated normal DSB repair by gamma-H2AX analysis, supporting the predicted hypomorphic nature of the p.T71P allele. In addition to these two patients, 12 patients with Artemis-deficient CID were previously reported. All had significant morbidities including recurrent infections, autoimmunity, EBV-associated lymphoma, and carcinoma despite having hypomorphic mutants with residual Artemis expression, V(D)J recombination or DSB repair capacity. Nine patients underwent stem cell transplant and six survived, while four patients who did not receive transplant died. The progressive nature of immunodeficiency and genomic instability accounts for poor survival, and early HSCT should be considered.