RESUMO
A series of N-(1,3-thiazol-2-yl)pyridin-2-amine KDR kinase inhibitors have been developed that possess optimal properties. Compounds have been discovered that exhibit excellent in vivo potency. The particular challenges of overcoming hERG binding activity and QTc increases in vivo in addition to achieving good pharmacokinetics have been acomplished by discovering a unique class of amine substituents. These compounds have a favorable kinase selectivity profile that can be accentuated with appropriate substitution.
Assuntos
Aminopiridinas/síntese química , Canais de Potássio de Abertura Dependente da Tensão da Membrana/metabolismo , Piridinas/síntese química , Receptores de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Tiazóis/síntese química , Administração Oral , Aminopiridinas/farmacocinética , Aminopiridinas/farmacologia , Animais , Disponibilidade Biológica , Linhagem Celular , Cães , Canal de Potássio ERG1 , Eletrocardiografia/efeitos dos fármacos , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go , Técnicas In Vitro , Pulmão/enzimologia , Macaca mulatta , Masculino , Camundongos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Fosforilação , Piridinas/farmacocinética , Piridinas/farmacologia , Ensaio Radioligante , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Tiazóis/farmacocinética , Tiazóis/farmacologia , Distribuição Tecidual , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/metabolismoRESUMO
Modifications to the basic side-chain of early lead structures of the indolyl quinolinone class of KDR kinase inhibitors resulted in improved pharmacokinetic and ancillary profiles. Specifically, compounds bearing 5-amido- and 5-sulphonamido-indolyl substituents exhibited lower plasma clearance and weaker binding affinity for the I(Kr) potassium channel hERG.
Assuntos
Proteínas de Transporte de Cátions/metabolismo , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Canais de Potássio de Abertura Dependente da Tensão da Membrana , Canais de Potássio/metabolismo , Quinolonas/farmacocinética , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Animais , Linhagem Celular , Cães , Inibidores Enzimáticos/química , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go , Humanos , Microssomos Hepáticos/enzimologia , Ligação Proteica/fisiologia , Quinolonas/química , Ratos , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/metabolismoRESUMO
We have discovered 3-(5-thien-3-ylpyridin-3-yl)-1H-indoles as potent inhibitors of KDR kinase activity. This communication details the evolution of this novel class from a potent screening lead of vastly different structure with an emphasis on structural modifications that retained activity and provided improvements in key physical properties. The synthesis and in-depth evaluation of these inhibitors are described.
Assuntos
Inibidores da Angiogênese/síntese química , Indóis/síntese química , Indóis/farmacocinética , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Inibidores da Angiogênese/farmacocinética , Inibidores da Angiogênese/farmacologia , Animais , Disponibilidade Biológica , Linhagem Celular , Meia-Vida , Indóis/farmacologia , Concentração Inibidora 50 , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
2,4-Disubstituted pyrimidines were synthesized as a novel class of KDR kinase inhibitors. Evaluation of the SAR of the screening lead compound 1 (KDR IC(50)=105 nM, Cell IC(50)=8% inhibition at 500 nM) led to the potent 3,5-dimethylaniline derivative 2d (KDR IC(50)=6 nM, cell IC(50)=19 nM).
Assuntos
Inibidores da Angiogênese/síntese química , Pirimidinas/farmacologia , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Inibidores da Angiogênese/farmacologia , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/farmacologia , Células Cultivadas , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Pirimidinas/síntese química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
We have introduced solubilizing functionality to a 3,6-disubstituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine series of KDR kinase inhibitors to improve the physical properties of these compounds. The addition of a basic side-chain to the 6-aryl ring, introduction of 3-pyridyl groups, and most significantly, incorporation of a 4-pyridinonyl substituent at the 6-position of the core are modifications that maintain and often enhance the intrinsic potency of this class of inhibitors. Moreover, the improvements in physical properties result in marked increases in cellular activity and more favorable pharmacokinetics in rats. The synthesis and SAR of these compounds are described.
Assuntos
Inibidores da Angiogênese/síntese química , Pirimidinas/farmacocinética , Receptor 2 de Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular/antagonistas & inibidores , Inibidores da Angiogênese/farmacocinética , Inibidores da Angiogênese/farmacologia , Animais , Divisão Celular/efeitos dos fármacos , Linhagem Celular , Endotélio Vascular/efeitos dos fármacos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacocinética , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Taxa de Depuração Metabólica , Farmacocinética , Pirimidinas/síntese química , Pirimidinas/farmacologia , Ratos , Solubilidade , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
We have synthesized and evaluated the activity of 3,6-disubstituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as a new class of KDR kinase inhibitors. Starting with screening lead 1, potency against isolated KDR was fully optimized with 3-thienyl and 4-methoxyphenyl substituents at the 6- and 3-positions (3g, KDR IC(50)=19 nM), respectively. The synthesis and SAR of these compounds are described.