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1.
Can Urol Assoc J ; 14(4): 122-129, 2020 Apr.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-31702551

RESUMO

INTRODUCTION: Although radical cystectomy is considered the standard of care for muscle-invasive bladder cancer (MIBC), recent data has suggested comparable survival outcomes for bladder-sparing trimodality therapy (TMT). We conducted a retrospective, single-institution analysis of MIBC patients to evaluate the efficacy of TMT as an alternative, curative approach to surgical intervention. METHODS: We conducted a retrospective analysis of MIBC patients assessed by a multidisciplinary team at the Juravinski Cancer Centre from 2010-2016. Patients underwent transurethral resection of bladder tumor (TURBT) followed by radiotherapy with or without concurrent chemotherapy. Patients could receive neoadjuvant treatment. Clinical data and response rates were summarized, and overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) were estimated using the Kaplan-Meier method. RESULTS: Our analytic cohort included 115 patients, of whom 53 underwent TMT and 62 underwent radiotherapy alone following TURBT. Median age at diagnosis was 79 years and median followup was 21 months. Complete response rates in those receiving TMT and radiation without chemotherapy were 84.4% and 66.7%, respectively. For TMT patients, three-year OS and DFS were 68.5% and 49.6%, respectively. Patients who received TMT had reduction in risk of mortality (hazard ratio [HR] 0.49; p=0.026) and disease recurrence (HR 0.55; p=0.017) compared to those who had radiation without chemotherapy. Overall, four patients had grade 3 or higher late toxicity. CONCLUSIONS: In this single-institution analysis, TMT appears to be a safe and effective approach in the short-term management of MIBC in appropriately selected patients. Extended followup and analysis are necessary to validate these results.

2.
Breast J ; 24(3): 245-252, 2018 05.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-28845531

RESUMO

Radiation-associated angiosarcomas (RAS) of the breast are vascular tumors arising in a previous radiation field for primary breast cancer. They occur rarely but confer a high probability of local recurrence (LR) and poor prognosis. A wide range of treatment strategies exists due to limited evidence, and although resection is the definitive treatment, LR rates remain high. It has been suggested hyperfractionated accelerated radiotherapy (HART) has the potential to prevent LR. The sarcoma group at the Juravinski Cancer Centre (JCC) reports our experience of nine patients treated with radical resection and adjuvant HART. This is one of the largest reported cohorts we are aware of to receive this treatment. The JCC pathologic data base was reviewed between the year 2006-2015 for patients with RAS. Patients who received radical surgery and immediate HART were eligible. Patients underwent radical chest wall resection and en bloc mastectomy. Radiotherapy was then delivered to 4500 cGy in 45 fractions three times daily using parallel opposed photon beams and electron patching, or volumetric modulated arc therapy. Primary outcome was recurrence-free survival in months, and records were reviewed for descriptive reports of toxicity. We compared our results to other institutions experience with surgery alone or other adjuvant therapies. Median follow-up was 19 months (range 3-41 months). One of nine patients developed LR and developed metastasis, one died of other causes, and seven are alive with no recurrent disease. There were seven reports of mild skin toxicity during treatment. One patient developed chronic wound healing complications which eventually resolved and one patient developed asymptomatic radiation osteitis of a rib. On the basis of our experience at the JCC, we recommend treatment with radical chest wall resection and adjuvant HART to prevent recurrence in RAS patients. As demonstrated in our patients, the large normal tissue volume irradiated is tolerable with in combination with small fraction sizes, and no major toxicities were seen. Further investigation into adjuvant therapy regimens and prospective studies are required to reach consensus on optimal treatment for this disease.


Assuntos
Neoplasias da Mama/radioterapia , Neoplasias da Mama/cirurgia , Hemangiossarcoma/radioterapia , Hemangiossarcoma/cirurgia , Mastectomia/métodos , Hipofracionamento da Dose de Radiação , Parede Torácica/cirurgia , Humanos , Recidiva Local de Neoplasia/cirurgia , Lesões por Radiação/radioterapia , Lesões por Radiação/cirurgia , Radioterapia Adjuvante/efeitos adversos , Resultado do Tratamento
3.
Clin Lung Cancer ; 17(2): 142-9, 2016 Mar.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-26521036

RESUMO

BACKGROUND: The downstream signaling pathways of the epidermal growth factor receptor might influence radiation resistance. Data from preclinical work support the hypothesis that erlotinib concurrent with radiation therapy (RT) might increase cancer cell killing. The present trial was designed to examine the efficacy and toxicity of combined erlotinib and palliative chest thoracic RT in non-small-cell lung cancer (NSCLC). MATERIALS AND METHODS: Patients with newly diagnosed stage III-IV (American Joint Committee on Cancer, version 6) or recurrent NSCLC received 3 weeks of erlotinib at a dose of 150 mg daily, starting 1 week before palliative thoracic RT to 30 Gy in 10 fractions within 2 weeks. The primary outcome was a change in the quality of life, as measured by the Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) question on the "symptoms of lung cancer" from baseline to 4 weeks after treatment. RESULTS: A total of 40 patients were recruited from 2 institutions. Of the 40 patients, 22 (55%) were men, with an average age of 71 years, and 60% had stage IV disease. A total of 26 patients (65%) completed the full course of erlotinib, and 35 (88%) completed the planned RT. Twenty-five patients (62.5%) reported LCSS scores at 4 weeks after treatment, with an average change (improvement) of -12.5 U (95% confidence interval, -23.0 to -1.9; 2P = .023). This was less than the a priori hypothesis of a change of -17.5 U. The median overall and progression-free survival was 5.2 and 3.2 months, respectively. CONCLUSION: The present single-arm, phase II trial did not demonstrate additional symptomatic benefit from concurrent erlotinib therapy with standard palliative thoracic RT for patients with locally advanced or metastatic NSCLC.


Assuntos
Carcinoma Pulmonar de Células não Pequenas/terapia , Quimiorradioterapia , Cloridrato de Erlotinib/uso terapêutico , Cuidados Paliativos , Tórax/efeitos da radiação , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Carcinoma Pulmonar de Células não Pequenas/mortalidade , Carcinoma Pulmonar de Células não Pequenas/patologia , Receptores ErbB/antagonistas & inibidores , Cloridrato de Erlotinib/farmacologia , Feminino , Humanos , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Metástase Neoplásica , Estadiamento de Neoplasias , Qualidade de Vida , Recidiva , Análise de Sobrevida , Resultado do Tratamento
4.
J Obstet Gynaecol Can ; 36(6): 527-53, 2014 Jun.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-24927193

RESUMO

OBJECTIVE: To present an approach, based on current evidence, for the diagnosis, treatment, and thromboprophylaxis of venous thromboembolism in pregnancy and postpartum. EVIDENCE: Published literature was retrieved through searches of PubMed, Medline, CINAHL, and The Cochrane Library from November 2011 to July 2013 using appropriate controlled vocabulary (e.g. pregnancy, venous thromboembolism, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, pulmonary thrombosis) and key words (e.g., maternal morbidity, pregnancy complications, thromboprophylaxis, antithrombotic therapy). Results were restricted to systematic reviews, randomized control trials/controlled clinical trials, and observational studies published in English or French. There were no date restrictions. Grey (unpublished) literature was identified through searching the websites of clinical practice guideline collections, clinical trial registries, and national and international medical specialty societies. VALUES: The quality of evidence in this document was rated using the criteria described in the Report of the Canadian Task Force on Preventative Health Care (Table 1).


Objectif : Présenter une approche, fondée sur les données actuelles, envers le diagnostic, la prise en charge et la thromboprophylaxie de la thromboembolie veineuse pendant la grossesse et la période postpartum. Résultats : La littérature publiée a été récupérée par l'intermédiaire de recherches menées dans PubMed, Medline, CINAHL et The Cochrane Library entre novembre 2011 et juillet 2013 au moyen d'un vocabulaire contrôlé (p. ex. « pregnancy ¼, « venous thromboembolism ¼, « deep vein thrombosis ¼, « pulmonary embolism ¼, « pulmonary thrombosis ¼) et de mots clés (p. ex. « maternal morbidity ¼, « pregnancy complications ¼, « thromboprophylaxis ¼, « antithrombotic therapy ¼) appropriés. Les résultats ont été restreints aux analyses systématiques, aux essais comparatifs randomisés / essais cliniques comparatifs et aux études observationnelles publiés en anglais ou en français. Aucune restriction n'a été imposée en matière de dates. La littérature grise (non publiée) a été identifiée par l'intermédiaire de recherches menées dans les sites Web d'organismes s'intéressant à l'évaluation des technologies dans le domaine de la santé et d'organismes connexes, dans des collections de directives cliniques, dans des registres d'essais cliniques et auprès de sociétés de spécialité médicale nationales et internationales. Valeurs : La qualité des résultats est évaluée au moyen des critères décrits dans le rapport du Groupe d'étude canadien sur les soins de santé préventifs (Tableau). Recommandations 1. La tenue d'un examen objectif s'avère requise lorsque la présence d'une thrombose veineuse profonde ou d'une embolie pulmonaire est soupçonnée sur le plan clinique. (II-2A) 2. Pour diagnostiquer la présence d'une thrombose veineuse profonde, il est recommandé d'avoir recours à une échographie; lorsque l'examen initial donne des résultats négatifs, il est recommandé de mener une nouvelle échographie à au moins une reprise au cours des sept jours suivants. Dans le cadre de chacun des examens, l'intégralité du système veineux (de la veine iliaque externe à la veine poplitée) doit être visualisée et des manœuvres de compression doivent être appliquées de la veine fémorale à la veine poplitée. (II-2B) 3. Pour diagnostiquer la présence d'une embolie pulmonaire, tant la scintigraphie de ventilation-perfusion que l'angiographie par tomodensitométrie peuvent être utilisées. (II-2A) Chez les femmes enceintes, la scintigraphie de ventilation-perfusion constitue le test à privilégier. (III-B) 4. Ni la seule détermination du taux de D-dimères ni l'application de règles de prédiction cliniques ne devraient être utilisées pour écarter la présence possible d'une thromboembolie veineuse chez les femmes enceintes sans avoir recours à un examen objectif. (III-D) 5. Les femmes enceintes ayant obtenu un diagnostic de thromboembolie veineuse aiguë devraient être hospitalisées ou encore faire l'objet d'un suivi étroit en clinique externe au cours des deux premières semaines suivant l'établissement du diagnostic initial. (III-C) 6. L'héparine de bas poids moléculaire est l'agent pharmacologique à privilégier, par rapport à l'héparine non fractionnée, pour la prise en charge de la thromboembolie veineuse pendant la grossesse. (II-2A) 7. Il est extrêmement rare de constater une thrombocytopénie induite par l'héparine chez les femmes enceintes. La consultation d'un hématologue ou d'un spécialiste de la thrombose est recommandée au moment d'envisager l'utilisation d'héparanoïdes pour la prise en charge d'une thromboembolie veineuse, le cas échéant. (II-3B) 8. L'utilisation d'antagonistes de la vitamine K pour la prise en charge de la thromboembolie veineuse pendant la grossesse ne devrait être envisagée que dans des circonstances exceptionnelles. (II-2A) 9. Nous nous prononçons contre l'utilisation des inhibiteurs du facteur Xa et des inhibiteurs directs de la thrombine administrés par voie orale pour la prise en charge de la thromboembolie veineuse pendant la grossesse. (III-D) 10. Pour la prise en charge de la thromboembolie veineuse aiguë pendant la grossesse, nous recommandons le respect de la posologie recommandée par le fabricant pour chacune des héparines de bas poids moléculaire, en fonction du poids actuel de la patiente. (II-1A) L'héparine de bas poids moléculaire peut être administrée une ou deux fois par jour, selon l'agent sélectionné. (III-C) 11. Chez les femmes enceintes dont le traitement initial fait appel à de l'héparine de bas poids moléculaire à dose thérapeutique, la numération plaquettaire devrait être déterminée au départ, puis l'être à nouveau une semaine plus tard, aux fins du dépistage de la thrombocytopénie induite par l'héparine. (III-C) 12. Chez les femmes enceintes qui présentent une thromboembolie veineuse aiguë, nous recommandons la mise en œuvre d'une anticoagulation thérapeutique pendant au moins trois mois. (I-A) 13. À la suite du traitement initial, l'intensité de l'anticoagulation peut être atténuée en passant à une dose intermédiaire ou prophylactique pour le reste de la grossesse et pour une période d'au moins six semaines à la suite de l'accouchement. (III-C) 14. Chez les femmes enceintes qui présentent une thrombose veineuse profonde aiguë proximale de la jambe, l'utilisation de bas de contention gradués peut être envisagée pour le soulagement des symptômes. (III-C) 15. Le recours à la thrombolyse pendant la grossesse ne devrait être envisagé qu'en présence d'une embolie pulmonaire massive ou d'une thrombose veineuse profonde menaçant l'intégrité d'un membre. (III-C) 16. Les filtres de veine cave ne devraient être utilisés que chez les femmes enceintes qui présentent une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire aiguë et des contre-indications à l'anticoagulation. (III-C) 17. Une veinographie par tomodensitométrie et/ou une imagerie par résonance magnétique devraient être menées pour écarter la présence possible (lorsque celle-ci est soupçonnée) d'une thrombose veineuse cérébrale. (I-C) 18. Une anticoagulation faisant appel à une dose thérapeutique devrait être mise en œuvre lorsque la présence d'une thrombose veineuse cérébrale est confirmée. (II-2A) 19. À la suite d'une thrombose veineuse cérébrale, la mise en œuvre d'une thromboprophylaxie devrait être envisagée dans le cadre des grossesses subséquentes. (II-1C) 20. Dans les cas de thrombophlébite superficielle, une échographie de compression devrait être menée pour écarter la présence possible d'une thrombose veineuse profonde; (II-2A) de plus, une échographie de compression devrait être menée à nouveau lorsqu'une aggravation de la phlébite mène les fournisseurs de soins à soupçonner la présence d'une propagation proximale. (III-C) 21. L'administration d'héparine de bas poids moléculaire (selon des doses prophylactiques ou intermédiaires) pendant de 1 à 6 semaines est recommandée chez les femmes qui présentent une thrombophlébite superficielle bilatérale, chez les femmes très symptomatiques et chez les femmes qui présentent une thrombophlébite superficielle située à ≤ 5 cm du système veineux profond (jonctions saphénofémorale et saphénopoplitée) ou affectant ≥ 5 cm d'une veine. (I-A) 22. La seule mise en œuvre d'une observation est recommandée chez les femmes présentant une thrombophlébite superficielle qui sont exposées à de faibles risques de thrombose veineuse profonde et chez les femmes qui ne nécessitent pas la mise en œuvre d'une maîtrise des symptômes. Ces femmes devraient faire l'objet d'un suivi clinique mené dans les sept à dix jours; de plus, une nouvelle échographie de compression devrait être menée chez ces femmes dans un délai d'une semaine. (I-A) 23. La tomodensitométrie et/ou l'imagerie par résonance magnétique (avec ou sans angiographie) sont les modalités d'imagerie de référence pour ce qui est d'écarter la présence possible d'une thrombose de la veine ovarienne. (II-2A) 24. Lorsque la présence d'une thrombose de la veine ovarienne est confirmée, nous recommandons l'administration d'antibiotiques à large spectre par voie parentérale; nous recommandons également que ce traitement se poursuive pendant au moins 48 heures à la suite de la défervescence et de l'amélioration clinique. (II-2A) Une antibiothérapie de plus longue durée s'avère nécessaire en présence d'une septicémie ou d'infections compliquées. (III-C) 25. Lorsque la présence d'une thrombose de la veine ovarienne est confirmée, la mise en œuvre d'une anticoagulation (selon des doses thérapeutiques) pourrait être envisagée pendant de 1 à 3 mois. (III-C) 26. Le dépistage systématique de toutes les thrombophilies héréditaires chez toutes les femmes connaissant un premier épisode de thromboembolie veineuse diagnostiqué pendant la grossesse ne s'avère pas indiqué. (III-C) 27. Le dépistage des déficits en protéine S, en protéine C et en antithrombine s'avère indiqué à la suite d'un épisode de thromboembolie veineuse pendant la grossesse, en présence d'antécédents familiaux où figurent ces thrombophilies particulières ou lorsqu'une thrombose se manifeste à un endroit inhabituel. (III-C) 28. Le dépistage des anticorps antiphospholipides s'avère indiqué lorsque les résultats d'un tel dépistage affecteraient la durée de l'anticoagulation. (III-C) 29. Une évaluation du risque personnel de connaître une thromboembolie veineuse devrait être menée avant toutes les grossesses et une fois la présence d'une grossesse confirmée; une telle évaluation devrait également être menée à nouveau tout au long de la grossesse, au fur et à mesure que se manifestent de nouvelles situations cliniques. Les préférences et les valeurs de la patiente devraient être prises en considération lorsque l'on envisage d'avoir recours à la thromboprophylaxie antepartum. (III-B) 30. Les femmes qui sont exposées à un risque accru devraient être avisées des symptômes de la thromboembolie veineuse. (III-B) 31. L'héparine de bas poids moléculaire est l'agentpharmacologique à privilégier, par rapport à l'héparine non fractionnée, aux fins de la thromboprophylaxie antepartum. (III-A) Les doses d'héparine de bas poids moléculaire devraient être utilisées conformément aux recommandations des fabricants. (III-C) 32. L'administration systématique d'un agent anti-Xa et la surveillance du taux de plaquettes ne sont pas recommandées lorsque la patiente fait l'objet d'une thromboprophylaxie selon une dose prophylactique. (II-2E) 33. Nous recommandons la mise en œuvre d'une thromboprophylaxie thérapeutique au cours de la grossesse dans les situations suivantes : a. une anticoagulation thérapeutique à long terme a été utilisée avant la grossesse en raison d'une indication persistante; (III-B) b. des antécédents personnels de multiples thromboembolies veineuses. (III-B) 34. Nous recommandons la mise en œuvre d'une thromboprophylaxie intermédiaire ou thérapeutique au cours de la grossesse dans la situation suivante : a. des antécédents personnels de thromboembolie veineuse et de thrombophilie à risque élevé (déficit en antithrombine, syndrome des antiphospholipides) n'ayant pas auparavant fait l'objet d'un traitement d'anticoagulation. (III-B) 35. Nous recommandons la mise en œuvre d'une thromboprophylaxie selon une dose prophylactique au cours de la grossesse dans les situations suivantes (risque absolu > 1 %) : a. des antécédents personnels de thromboembolie veineuse non provoquée; (II-2A) b. des antécédents personnels de thromboembolie veineuse associée aux contraceptifs oraux ou à la grossesse; (II-2A) c. des antécédents personnels de thromboembolie veineuse provoquée et de quelque thrombophilie à faible risque que ce soit; (I-A) d. la présence d'un facteur V de Leiden homozygote asymptomatique; (II-2A) e. la présence d'une mutation du gène 20210A de la prothrombine homozygote asymptomatique; (III-B) f. la présence d'une thrombophilie combinée asymptomatique; (III-B) g. la présence d'un déficit en antithrombine asymptomatique; (III-B) h. la tenue d'une chirurgie non obstétricale pendant la grossesse, s'accompagnant d'une thromboprophylaxie dont la durée dépend de l'intervention et de la patiente; (III-B) i. un alitement strict antepartum pendant ≥ 7 jours chez une femme dont l'indice de masse corporelle était > 25 kg/m2 au moment de sa première consultation prénatale. (II-2B) 36. La mise en œuvre d'une thromboprophylaxie antepartum en raison de la présence isolée d'un des facteurs de risque associés à la grossesse n'est pas recommandée. (III-E) 37. La mise en œuvre d'une thromboprophylaxie antepartum devrait être envisagée en présence de multiples facteurs de risque cliniques ou associés à la grossesse lorsque l'on estime que le risque absolu global de TEV est supérieur à 1 %, particulièrement chez les patientes qui sont hospitalisées en vue d'un alitement. (II-2B) 38. La mise en œuvre systématique d'une thromboprophylaxie ne s'avère pas nécessaire chez toutes les femmes qui subissent un déclenchement de l'ovulation. (III-C) 39. Lorsque le recours aux techniques de procréation assistée donne lieu à un syndrome d'hyperstimulation ovarienne grave, nous recommandons la mise en œuvre d'une thromboprophylaxie à l'héparine de bas poids moléculaire pour une durée d'au moins 8 à 12 semaines à la suite de la résolution de ce syndrome. (III-B) 40. La mise en œuvre d'une thromboprophylaxie à l'héparine de bas poids moléculaire devrait être envisagée, au moment de la stimulation ovarienne, chez toutes les femmes exposées à un risque accru de thromboembolie veineuse qui ont recours à des techniques de procréation assistée. (III-B) 41. Les femmes qui en viennent à présenter une thromboembolie veineuse en association avec le recours aux techniques de procréation assistée, mais qui n'obtiennent pas une grossesse dans le cadre du cycle en question, devraient être traitées au moyen d'une anticoagulation thérapeutique pendant au moins trois mois. (II-3A) Les femmes qui obtiennent une grossesse dans le cadre du cycle de procréation assistée en question devraient être traitées conformément aux recommandations 12 et 13 traitant de la présence d'une thromboembolie veineuse aiguë pendant la grossesse. (I-A, III-C) 42. Les femmes faisant l'objet d'une anticoagulation thérapeutique ou administrée selon une dose prophylactique ou intermédiaire devraient être avisées de leurs options en matière d'analgésie / anesthésie avant l'accouchement. (III-B) 43. À terme (37 semaines), le passage de l'héparine de bas poids moléculaire thromboprophylactique à l'héparine non fractionnée administrée selon une dose prophylactique pourrait être envisagé de façon à permettre l'offre d'un plus grand nombre d'options en matière d'analgésie pendant le travail. (III-L) 44. Le traitement à l'héparine non fractionnée ou à l'héparine de bas poids moléculaire administrée selon une dose prophylactique ou intermédiaire doit être suspendu à l'apparition spontanée du travail ou au cours de la journée précédant la tenue planifiée d'un déclenchement du travail ou d'une césarienne. (II-3B) 45. Une numération plaquettaire récente devrait être disponible au moment de l'admission en salle de travail ou avant la tenue d'une césarienne pour les femmes qui ont reçu ou qui reçoivent des anticoagulants. (III-B) 46. Chez les femmes qui reçoivent de l'héparine de bas poids moléculaire, une anesthésie centrale peut être administrée comme suit : a. dose prophylactique : de 10 à 12 heures après la dernière dose, au minimum; (III-B) b. dose thérapeutique : 24 heures à la suite de la dernière dose. (III-B) 47. Chez les femmes qui reçoivent de l'héparine non fractionnée, une anesthésie centrale peut être administrée comme suit : a. dose prophylactique (maximum 10 000 U/jour) : sans délai; (III-B) b. perfusion thérapeutique : au moins 4 heures après l'arrêt de la perfusion et lorsque le temps de céphaline activée est normal; (III-B) c. héparine non fractionnée sous-cutanée à dose thérapeutique : lorsque le temps de céphaline activée est normal (cela pourrait prendre 12 heures ou plus à la suite de la dernière injection). (III-B) 48. La mise en œuvre d'une anesthésie centrale doit être évitée chez les femmes ayant fait l'objet d'une anticoagulation exhaustive ou en présence de symptômes indiquant une altération de la coagulation. (II-3A) 49. Le retrait d'un cathéter péridural / rachidien laissé in situ postpartum ne devrait être effectué que 4 heures, de 10 à 12 heures ou 24 heures à la suite de l'administration d'héparine non fractionnée à dose prophylactique (maximum 10 000 U/jour), d'héparine de bas poids moléculaire à dose prophylactique (une seule dose quotidienne) ou d'héparine de bas poids moléculaire à dose thérapeutique, respectivement, ou, dans le cas de l'administration d'héparine non fractionnée à dose thérapeutique, que lorsque le temps de céphaline activée est normal. (II-3B) 50. L'administration d'héparine de bas poids moléculaire à dose prophylactique (une seule dose quotidienne) peut être démarrée ou redémarrée quatre heures après le retrait d'un cathéter péridural / rachidien, pour autant que l'on constate une récupération neurologique totale et l'absence de symptômes indiquant des saignements évolutifs ou une coagulopathie. (III-B) 51. L'administration d'héparine de bas poids moléculaire à dose thérapeutique peut être démarrée ou redémarrée au moins 24 heures après un bloc central en injection unique et au moins 4 heures après le retrait d'un cathéter péridural / rachidien, pour autant que l'on constate une récupération neurologique totale et l'absence de symptômes indiquant des saignements évolutifs ou une coagulopathie. (III-B) 52. L'administration d'héparine non fractionnée par voie sous-cutanée peut être démarrée ou redémarrée au moins 1 heure après un bloc central en injection unique, pour autant que l'on constate une récupération neurologique totale et l'absence de symptômes indiquant des saignements évolutifs ou une coagulopathie. (III-B) 53. N'administrez pas des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (acide acétylsalicylique ou anti-inflammatoires non stéroïdiens) et de l'héparine de façon concomitante lorsqu'un cathéter péridural / rachidien est laissé in situ postpartum. (III-D) 54. Les femmes qui reçoivent une anticoagulation thérapeutique et qui ont subi une anesthésie centrale devraient faire l'objet d'une surveillance étroite visant l'apparition possible d'un hématome spinal. (III-B) 55. La mise en œuvre universelle d'une thromboprophylaxie postpartum n'est pas recommandée. (III-D) 56. Cherchez à déterminer la présence d'un risque accru de thromboembolie veineuse postpartum après chaque accouchement, en fonction des facteurs de risque antepartum, intrapartum et postpartum, et répétez le processus au fur et à mesure que se manifestent de nouvelles situations cliniques. (II-2B) 57. L'héparine de bas poids moléculaire est l'agent pharmacologique à privilégier, par rapport à l'héparine non fractionnée, aux fins de la thromboprophylaxie postpartum. (III-A) Les doses d'héparine de bas poids moléculaire devraient être utilisées conformément aux recommandations des fabricants. (III-C) 58. La mise en œuvre d'une thromboprophylaxie postpartum pharmacologique est recommandée dans les situations suivantes : Présence d'un des facteurs de risque suivants (chacun de ces facteurs de risque donnant lieu à un risque absolu de thromboembolie veineuse > 1 %) : a. quelque antécédent de thromboembolie veineuse que ce soit; (II-2A) b. quelque thrombophilie à risque élevé que ce soit : syndrome des antiphospholipides, déficit en antithrombine, présence d'une mutation du gène 20210A de la prothrombine ou d'un facteur V de Leiden homozygote, thrombophilie combinée; (II-2B) c. alitement strict avant l'accouchement pendant 7 jours ou plus; (II-2B) d. perte sanguine peripartum ou postpartum > 1 litre ou remplacement des produits sanguins et tenue concomitante d'une chirurgie postpartum; (II-2B) e. infection peripartum / postpartum. (II-2B) 59. La mise en œuvre d'une thromboprophylaxie postpartum devrait être envisagée en présence de multiples facteurs de risque cliniques ou associés à la grossesse, lorsque l'on estime que le risque absolu global est supérieur à 1 % : a. présence de deux des facteurs de risque suivants (chacun de ces facteurs de risque donnant lieu à un risque absolu de thromboembolie veineuse < 1 %) : i. indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m2 au moment de la première consultation antepartum; (II-2B) ii. fait de fumer > 10 cigarettes/jour pendant la période antepartum; (II-2B) iii. prééclampsie; (II-2B) iv. retard de croissance intra-utérin; (II-2B) v. placenta prævia; (II-2B) vi. césarienne d'urgence; (II­2B) vii. perte sanguine peripartum ou postpartum > 1 litre ou remplacement des produits sanguins; (II-2B) viii. quelque thrombophilie à faible risque que ce soit : déficit en PC ou en PS, présence d'une mutation du gène 20210A de la prothrombine ou d'un facteur V de Leiden hétérozygote; (III-B) ix. cardiopathie maternelle, lupus érythémateux disséminé, drépanocytose, maladie inflammatoire chronique de l'intestin, varices, diabète gestationnel; (III-B) x. accouchement préterme; (III-B) xi. mortinaissance. (III-B) b. présence d'au moins trois des facteurs de risque suivants (chacun de ces facteurs de risque donnant lieu à un risque absolu de thromboembolie veineuse < 1 %) : i. âge > 35 ans; (II-2B) ii. parité ≥ 2; (II-2B) iii. utilisation de quelque technique de procréation assistée que ce soit; (II-2B) iv. grossesse multiple; (II-2B) v. décollement placentaire; (II-2B) vi. rupture prématurée des membranes; (II-2B) vii. césarienne planifiée; (II-2B) viii. cancer maternel. (III-B) 60. L'utilisation d'appareils de compression pneumatique intermittente ou séquentielle constitue une solution de rechange lorsque l'héparine est contre-indiquée pendant la période postpartum. Lorsque le risque de thromboembolie veineuse postpartum est élevé, ces appareils peuvent être utilisés conjointement avec de l'héparine de bas poids moléculaire ou de l'héparine non fractionnée. (III-B) 61. Les femmes qui présentent des facteurs de risque évolutifs et persistants devraient faire l'objet d'une thromboprophylaxie postpartum pendant au moins six semaines à la suite de l'accouchement. (II-3B) 62. Les femmes qui présentent des facteurs de risque antepartum ou intrapartum transitoires devraient faire l'objet d'une thromboprophylaxie postpartum jusqu'à l'obtention de leur congé de l'hôpital ou pendant jusqu'à deux semaines à la suite de l'accouchement. (III-C) 63. Le dépistage universel des thrombophilies n'est pas indiqué chez les femmes qui connaissent des issues de grossesse indésirables (prééclampsie grave, retard de croissance intra-utérin, mortinaissance). (II-2D) 64. Les femmes qui connaissent des pertes fœtales tardives ou des fausses couches récurrentes devraient faire l'objet d'un dépistage visant le syndrome des antiphospholipides. (I-B) 65. L'utilisation d'acide acétylsalicylique à faible dose (avec ou sans héparine de bas poids moléculaire) est recommandée pendant la grossesse pour les femmes chez qui la présence du syndrome des antiphospholipides est confirmée. (I-C) 66. Lorsque la présence du syndrome des antiphospholipides n'a pas été confirmée, l'utilisation concomitante d'acide acétylsalicylique à faible dose et d'héparine de bas poids moléculaire n'est pas recommandée chez les femmes qui présentent des antécédents de fausses couches récurrentes. (I-E) 67. L'héparine de bas poids moléculaire ne devrait pas être utilisée de façon systématique aux fins de l'atténuation du risque de complications à médiation placentaire récurrentes chez les femmes qui présentent ou non une thrombophilie (en l'absence du syndrome des antiphospholipides). (I-C).


Assuntos
Fibrinolíticos/uso terapêutico , Complicações Hematológicas na Gravidez/diagnóstico , Complicações Hematológicas na Gravidez/terapia , Tromboembolia Venosa/diagnóstico , Tromboembolia Venosa/terapia , Doença Aguda , Algoritmos , Feminino , Humanos , Gravidez
5.
N Engl J Med ; 367(10): 895-903, 2012 Sep 06.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-22931259

RESUMO

BACKGROUND: Intermittent androgen deprivation for prostate-specific antigen (PSA) elevation after radiotherapy may improve quality of life and delay hormone resistance. We assessed overall survival with intermittent versus continuous androgen deprivation in a noninferiority randomized trial. METHODS: We enrolled patients with a PSA level greater than 3 ng per milliliter more than 1 year after primary or salvage radiotherapy for localized prostate cancer. Intermittent treatment was provided in 8-month cycles, with nontreatment periods determined according to the PSA level. The primary end point was overall survival. Secondary end points included quality of life, time to castration-resistant disease, and duration of nontreatment intervals. RESULTS: Of 1386 enrolled patients, 690 were randomly assigned to intermittent therapy and 696 to continuous therapy. Median follow-up was 6.9 years. There were no significant between-group differences in adverse events. In the intermittent-therapy group, full testosterone recovery occurred in 35% of patients, and testosterone recovery to the trial-entry threshold occurred in 79%. Intermittent therapy provided potential benefits with respect to physical function, fatigue, urinary problems, hot flashes, libido, and erectile function. There were 268 deaths in the intermittent-therapy group and 256 in the continuous-therapy group. Median overall survival was 8.8 years in the intermittent-therapy group versus 9.1 years in the continuous-therapy group (hazard ratio for death, 1.02; 95% confidence interval, 0.86 to 1.21). The estimated 7-year cumulative rates of disease-related death were 18% and 15% in the two groups, respectively (P=0.24). CONCLUSIONS: Intermittent androgen deprivation was noninferior to continuous therapy with respect to overall survival. Some quality-of-life factors improved with intermittent therapy. (Funded by the Canadian Cancer Society Research Institute and others; ClinicalTrials.gov number, NCT00003653.).


Assuntos
Antagonistas de Androgênios/administração & dosagem , Neoplasias da Próstata/tratamento farmacológico , Adulto , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Antagonistas de Androgênios/efeitos adversos , Quimioterapia Adjuvante , Esquema de Medicação , Seguimentos , Humanos , Estimativa de Kaplan-Meier , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Prognóstico , Modelos de Riscos Proporcionais , Antígeno Prostático Específico/sangue , Neoplasias da Próstata/mortalidade , Neoplasias da Próstata/radioterapia , Qualidade de Vida , Testosterona/sangue
6.
J Sex Med ; 8(4): 1228-38, 2011 Apr.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-21235716

RESUMO

INTRODUCTION: Erectile dysfunction (ED) may be the most commonly observed adverse event (AE) associated with the combination of radiation therapy (RT) and androgen deprivation therapy (ADT). A significant number of men are trying phosphodiesterase type 5 inhibitors (PDE5s) such as sildenafil to treat ED, yet sildenafil studies to date shed little light on the response to ED after ADT. AIM: The purpose of this trial was to evaluate sildenafil in the treatment of ED in prostate cancer patients previously treated with external beam RT and neoadjuvant and concurrent ADT. METHODS: In this randomized, double-blinded crossover trial, eligible patients received RT/ADT for intermediate risk prostate cancer and currently had ED as defined by the International Index of Erectile Function (IIEF). Patients were randomized to 12 weeks of sildenafil or placebo followed by 1 week of no treatment then 12 weeks of the alternative. Treatment differences were evaluated using a marginal model for binary crossover data. MAIN OUTCOME MEASURES: The primary end point was improved erectile function, as measured by the IIEF. RESULTS: The study accrued 115 patients and 61 (55%) completed all three IIEF assessments. Sildenafil effect was significant (P = 0.009) with a difference in probabilities of erectile response of 0.17 (95% confidence interval: 0.06, 0.29), and 0.21 (0.06, 0.38) for patients receiving ≤ 120 days of ADT. However, as few as 21% of patients had a treatment-specific response, only improving during sildenafil but not during the placebo phase. CONCLUSIONS: This is the first controlled trial to suggest a positive sildenafil response for ED treatment in patients previously treated with RT/ADT, however, only a minority of patients responded to treatment. ADT duration may be associated with response and requires further study. The overall low response rate suggests the need for study of additional or preventative strategies for ED after RT/ADT for prostate cancer.


Assuntos
Androgênios , Impotência Vasculogênica/tratamento farmacológico , Inibidores da Fosfodiesterase 5/uso terapêutico , Piperazinas/uso terapêutico , Neoplasias da Próstata/tratamento farmacológico , Radioterapia/efeitos adversos , Sulfonas/uso terapêutico , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Humanos , Impotência Vasculogênica/etiologia , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Neoplasias da Próstata/complicações , Neoplasias da Próstata/radioterapia , Purinas/uso terapêutico , Medição de Risco , Autorrelato , Citrato de Sildenafila
7.
Bioorg Med Chem ; 14(7): 2462-7, 2006 Apr 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-16337128

RESUMO

Conformational restriction of bioactive molecules offers the possibility of generating structures of increased potency. To this end, a synthesis has been achieved of (R,S)-2-[(8-chlorobenzofurano[2,3-b]quinolinyl)oxy]propionic acid (12a), a highly rigidified, polycyclic analog of 2-[4-[(7-chloro-2-quinoxalinyl)oxy]phenoxy]propionic acid (2a, XK469). Efforts to effect the same synthesis of the corresponding 8-bromo-derivative led to a mixture of intermediate, 8-chloro (9a), and 8-bromo-2-hydroxybenzofurano[2,3-b]quinoline (9b), generated by halogen-exchange, via an aromatic S(RN)1(A(RN)1) reaction of precursor, 8b, with pyridine hydrochloride. The presumption that conformational restriction of 1b-12a might enhance the antitumor potency of the latter has not been sustained. In fact, 12a proved to be significantly less active than 1b. However, it is apparent that virtually all of the spatial and steric properties of 12a, necessary for improved activity, including the disposition of the 2-oxypropionic acid side chain remain to be identified.


Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/farmacologia , Benzofuranos/síntese química , Benzofuranos/farmacologia , Propionatos/síntese química , Propionatos/farmacologia , Quinolinas/síntese química , Quinolinas/farmacologia , Quinoxalinas/síntese química , Quinoxalinas/farmacologia , Animais , Antineoplásicos/química , Benzofuranos/química , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Cristalografia por Raios X , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Humanos , Técnicas In Vitro , Camundongos , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Propionatos/química , Quinolinas/química , Quinoxalinas/química , Relação Estrutura-Atividade
8.
Invest New Drugs ; 23(3): 213-24, 2005 Jun.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15868377

RESUMO

Cryptophycins-1 and 52 (epoxides) were discovered to have in-vitro and in-vivo antitumor activity in the early 1990s. The chlorohydrins of these, Cryptophycins-8 and 55 (also discovered in the early 1990s) were markedly more active, but could not be formulated as stable solutions. With no method to adequately stabilize the chlorohydrins at the time, Cryptophycin-52 (LY 355073) entered clinical trials, producing only marginal antitumor activity. Since that time, glycinate esters of the hydroxyl group of the chlorohydrins have been synthesized and found to provide stability. Three of the most active were compared herein. Cryptophycin-309 (C-309) is a glycinate ester of the chlorohydrin Cryptophycin-296. The glycinate derivative provided both chemical stability and improved aqueous solubility. After the examination of 81 different Cryptophycin analogs in tumor bearing animals, C-309 has emerged as superior to all others. The following %T/C and Log Kill (LK) values were obtained from a single course of IV treatment (Q2d x 5) against early staged SC transplantable tumors of mouse and human origin: Mam 17/Adr [a pgp (+) MDR tumor]: 0%T/C, 3.2 LK; Mam 16/C/Adr [a pgp (-) MDR tumor]: 0%T/C, 3.3 LK; Mam 16/C: 0%T/C, 3.8 LK; Colon 26: 0%T/C, 2.2 LK; Colon 51: 0%T/C, 2.4 LK; Pancreatic Ductal Adenocarcinoma 02 (Panc 02): 0%T/C, 2.4 LK; Human Colon HCT15 [a pgp (+) MDR tumor]: 0%T/C, 3.3 LK; Human Colon HCT116: 0%T/C, 4.1 LK. One additional analog, Cryptophycin-249 (C-249, the glycinate of Cryptophycin-8), also emerged with efficacy rivaling or superior to C-309. However, there was sufficient material for only a single C-249 trial in which a 4.0 LK was obtained against the multidrug resistant breast adenocarcinoma Mam-16/C/Adr. C-309 and C-249 are being considered as second-generation clinical candidates.


Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Depsipeptídeos/farmacologia , Compostos de Epóxi/farmacologia , Neoplasias Experimentais/tratamento farmacológico , Peptídeos Cíclicos/farmacologia , Animais , Antineoplásicos/química , Depsipeptídeos/química , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Compostos de Epóxi/química , Ésteres , Humanos , Camundongos , Camundongos Endogâmicos BALB C , Camundongos Endogâmicos ICR , Camundongos SCID , Transplante de Neoplasias , Peptídeos Cíclicos/química , Relação Estrutura-Atividade
9.
Bioorg Med Chem ; 13(12): 3910-20, 2005 Jun 02.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15911307

RESUMO

The criteria for the activity of 2-{4-[(7-chloro-2-quinoxalinyl)oxy]phenoxy}propionic acid (XK469) and 2-{4-[(7-bromo-2-quinolinyl)oxy]phenoxy}propionic acid (SH80) against transplanted tumors in mice established in previous studies, require a (7-halo-2-quinoxalinoxy)- or a (7-halo-2-quinolinoxyl)-residue, respectively, bridged via a 1,4-OC(6)H(4)O-linker to C(2) of propionic acid. The present work demonstrates that substitution of fluorine at the 3-position of the 1,4-OC(6)H(4)O-linker of XK469 leads to a 10-fold reduction in activity, whereas the corresponding 2-fluoro analog proved to be 100-fold less active than XK469. Moreover, the latter tolerated substitution of but a single, additional methyl group to the 2-position of the propionic acid moiety, that is, the isobutyric acid analog, without loss of significant in vivo activity. Indeed, an intact 2-oxypropionic acid moiety is a prerequisite for maximum antitumor activity of 1a.


Assuntos
Antineoplásicos/química , Quinoxalinas/química , Animais , Antineoplásicos/farmacologia , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Flúor , Humanos , Metilação , Camundongos , Propionatos , Quinoxalinas/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Células Tumorais Cultivadas , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
10.
Bioorg Med Chem ; 13(4): 1069-81, 2005 Feb 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15670915

RESUMO

2-{4-[(7-Chloro-2-quinoxalinyl)oxy]phenoxy}propionic acid (X469) and 2-{4-[(7-bromo-2-quinolinyl)oxy]phenoxy}propionic Acid (SH80) are among the most highly and broadly active antitumor agents to have been developed in our laboratories. However, the mechanism(s) of action of these agents remain to be elucidated, which prompted our continued endeavor to delineate a pharmacophoric pattern, from which a putative target might be deduced. Herein, we provide additional evidence that intact quinoxaline and quinoline rings in XK469 and SH80, respectively, are fundamental to the activities of these structures against transplanted tumors in mice. The consequence of further modification of the heterocyclic ring system in XK469 and SH80, leading to [1,8]naphthyridine; pyrrolo[1,2-a]; imidazo[1,2-a]; and imidazo[1,5-a] derivatives, all deprive the parent structures of antitumor activity. Introduction of CH3, CF3, CH3O, CO2H, or C6H5 substituents at C4 of the quinoline ring of SH80 led to weakly active antitumor agents. Similarly, the phenanthridine analog of SH80 manifested only modest cytotoxicity. Lastly, XK469 and SH80 are both significantly more active than the corresponding regioisomeric structures, 2-{4-[(7-halo-4-quinolinyl)oxy]phenoxy)propionic acids.


Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/farmacologia , Propionatos/síntese química , Propionatos/farmacologia , Quinoxalinas/síntese química , Quinoxalinas/farmacologia , Animais , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Humanos , Camundongos
11.
Mol Cancer Ther ; 3(9): 1061-7, 2004 Sep.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15367700

RESUMO

Cryptophycin 52 (LY355703) is a potent antiproliferative analogue of the marine natural product cryptophycin 1. It has been shown to have a broad range of antitumor activity against human tumor xenografts and murine tumors including tumors resistant to Taxol and Adriamycin. Its mechanism of action involves arresting cells in the G2-M phase of the cell cycle by binding to microtubules and suppressing their dynamics. This 16-membered depsipeptide can be divided into four major subunits or fragments (A-D). We reported previously on our synthetic efforts around fragment A and discovered that this region of the molecule was amenable to a structure-activity relationship study that resulted in highly active antiproliferative agents when evaluated in the CEM leukemia cell line. The synthetic analogues were designed to help improve the efficacy and aqueous solubility of the parent compound; therefore, many in this series contained ionizable functional groups such as an amino group, a hydroxy group, or a carboxylic acid. Although several of these analogues showed improvements in potency over cryptophycin 52 in drug-sensitive tumor xenograft models, many lost their activity against Adriamycin-resistant tumor lines. It was discovered on additional in vitro evaluation that these analogues became good substrates of the multidrug resistance transporter P-glycoprotein.


Assuntos
Transportadores de Cassetes de Ligação de ATP/metabolismo , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Depsipeptídeos/química , Depsipeptídeos/farmacologia , Lactamas/química , Lactamas/farmacologia , Lactonas/química , Lactonas/farmacologia , Linhagem Celular Tumoral , Resistência a Múltiplos Medicamentos , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos , Humanos , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
12.
Clin Cancer Res ; 10(11): 3650-7, 2004 Jun 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15173071

RESUMO

PURPOSE: ZD6126 is a novel vascular targeting agent currently undergoing clinical evaluation. It acts by destabilizing the microtubulin of fragile and proliferating neoendothelial cells in tumors. The drug leads to blood vessel congestion, the selective destruction of the vasculature, and extensive necrosis in experimental tumors. The aim of the study reported here was to assess the ability of dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging (MRI) to measure the antivascular effects of ZD6126 in tumors. EXPERIMENTAL DESIGN: The work was carried out in mice bearing C38 colon adenocarcinoma and in patients with advanced cancers. MRI was performed before and 6 h (human tumors) or 24 h (C38 tumors) after i.v. drug administration. Contrast agent (gadolinium diethylenetriaminepentaacetate) enhancement was characterized by the initial area under the gadolinium diethylenetriaminepentaacetate uptake versus time curve (IAUC). IAUC reflects blood flow, vascular permeability, and the fraction of interstitial space. RESULTS: The median IAUC was reduced in all C38 tumors after ZD6126 administration [by 6-48% at 50 mg/kg (n = 3)], 58-91% at 100 mg/kg (n = 4), and 11-93% at 200 mg/kg (n = 6). In contrast, the administration of vehicle only led to no consistent change in median IAUC (n = 4). The ZD6126-induced changes in median IAUC appeared to be dose dependent (P = 0.045). No ZD6126-induced changes were apparent in murine muscle. Similar effects were seen in preliminary data from human tumors (11 tumors studied, 9 patients). At doses of 80 mg/m(2) and higher, the median IAUC post-ZD6126 treatment was reduced in all of the tumors studied (8 tumors, 6 patients) to 36-72% from the baseline value. There was a significant trend of increasing reductions with increasing exposure (P < 0.01). No drug-induced changes in human muscle or spleen IAUC were apparent. The reproducibility of the median IAUC parameter was investigated in patients. In 19 human tumors (measured in 19 patients) inter- and intratumor coefficients of variation were 64 and 18%. CONCLUSIONS: The contrast enhanced-MRI measured median IAUC is a useful end point for quantifying ZD6126 antivascular effects in human tumors.


Assuntos
Inibidores da Angiogênese/uso terapêutico , Imageamento por Ressonância Magnética/métodos , Compostos Organofosforados/farmacologia , Animais , Área Sob a Curva , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células , Meios de Contraste/farmacologia , Relação Dose-Resposta a Droga , Feminino , Gadolínio DTPA/farmacologia , Humanos , Cinética , Masculino , Camundongos , Necrose , Fatores de Tempo , Resultado do Tratamento
13.
Blood ; 102(10): 3743-52, 2003 Nov 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-12893763

RESUMO

Acute myelogenous leukemia (AML) is a heterogeneous disease consisting of a variety of different leukemic subtypes. While acute promyelocytic leukemia displays marked sensitivity to the differentiating effects of trans-retinoic acid (tRA), other subtypes of AML display resistance. We now describe a novel compound (E)-4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-3-chlorocinnamic acid (3-Cl-AHPC/MM002) that induces apoptosis in the tRA-resistant leukemia cell lines M07e, KG-1, and HL-60R, and in tRA-resistant patient leukemic blasts. The 3-Cl-AHPC totally inhibits leukemia colony formation at concentrations that inhibit committed human bone marrow stem cell proliferation, that is, granulocyte/macrophage colony-forming units (CFU-GMs) by only 30%. Exposure to 3-Cl-AHPC results in caspase activation and the cleavage of poly(adenosine diphosphate) (poly(ADP)) ribose polymerase. While activation of the extracellular signal-regulated kinase (ERK) and p38 pathways is not necessary for 3-Cl-AHPC-mediated apoptosis, maximal apoptosis requires c-Jun N-terminal kinase (JNK) activation. The 3-Cl-AHPC-mediated cleavage of the antiapoptotic B-cell leukemia XL (Bcl-XL) protein to a proapoptotic 18-kDa product is found in both the M07e cell line and patient leukemic blasts. The 3-Cl-AHPC treatment of mice bearing the AML 1498 cell line results in a 3.3-log kill in the leukemic blasts. While 3-Cl-AHPC does not activate retinoic nuclear receptors, it is a potent inducer of apoptosis in AML cells and may represent a novel therapy in the treatment of this disease.


Assuntos
Adamantano/farmacologia , Apoptose , Cinamatos/farmacologia , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos , Leucemia Mieloide Aguda/tratamento farmacológico , Retinoides/farmacologia , Adamantano/análogos & derivados , Animais , Antineoplásicos/farmacologia , Caspases/metabolismo , Divisão Celular/efeitos dos fármacos , Feminino , Humanos , Camundongos , Camundongos Endogâmicos , Transplante de Neoplasias , Células-Tronco Neoplásicas/efeitos dos fármacos , Poli(ADP-Ribose) Polimerases/metabolismo , Transdução de Sinais , Células Tumorais Cultivadas
14.
Invest New Drugs ; 21(1): 33-45, 2003 Feb.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-12795528

RESUMO

The discoveries of a new antitumor agent (LY32262) (N-[2,4-dichlorobenzoyl]phenylsulfonamide) and a close analog (LY33169) are described. For this discovery, a disk-diffusion-soft-agar-colony-formation-assay was used to screen a portion of the Eli Lilly inventory, with the evaluation of each agent against normal cells, leukemic cells and several solid tumors, including a multidrug-resistant solid tumor (with marked selective cytotoxicity for Colon-38 and Human-Colon-15/MDR compared to normal fibroblasts and L1210 leukemic cells characterizing the discovery). In mice, LY32262 and/or LY33169 had curative activity against Colon Adenocarcinoma-38, Human Colon-116, Human Prostate LNCaP, and Human Breast WSU-Br-1. In addition, many other tumors were highly sensitive: Panc-03 = 2.4 log kill (LK); Panc-02 = 2.9-4.1 LK; Squamous Lung LC-12 = 2.1 LK; Colon-26 = 2.2 LK; AML1498 = 2.7 LK; Human Sm Cell Lung DMS-273 = 6.3 LK; Human Squamous Lung 165 = 3.7 LK; Human Ovarian BG-1 = 3.7 LK; Human Colon CX-1 (H29) = 1.6 LK; Human Colon-15/MDR (a p-glycoprotein positive multidrug resistant tumor) = 2.3 LK; Human CNS-gliosarcoma-SF295 = 3.8 LK. Several tumors were only marginally responsive or totally unresponsive: Mammary Adenocarcinoma-16/C = 0.6 LK; Mammary Adenocarcinoma-17 = no kill; Colon Adenocarcinoma-11 = no kill; L1210 leukemia = 1.3 LK; Human Prostate PC-3 = 0.5 LK; Human Adenosquamous Lung H125 = no kill; and Human Breast Adenocarcinoma MX-1 = 0.9 LK. There was no absolute tissue of origin correlation with antitumor efficacy, although colon tumors were most responsive and mammary tumors least responsive. The cause of the "hit and miss" efficacy has not been determined.


Assuntos
Antineoplásicos/uso terapêutico , Benzamidas/uso terapêutico , Neoplasias Experimentais/tratamento farmacológico , Sulfonamidas/uso terapêutico , Administração Oral , Animais , Antibacterianos/química , Antibacterianos/uso terapêutico , Antibacterianos/toxicidade , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/toxicidade , Benzamidas/administração & dosagem , Benzamidas/química , Relação Dose-Resposta a Droga , Resistência a Múltiplos Medicamentos , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos , Estabilidade de Medicamentos , Humanos , Injeções Intravenosas , Camundongos , Soluções Farmacêuticas , Sulfonamidas/administração & dosagem , Sulfonamidas/química , Células Tumorais Cultivadas
15.
J Med Chem ; 46(14): 2985-3007, 2003 Jul 03.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-12825938

RESUMO

Cryptophycin 52 is a synthetic derivative of Cryptophycin 1, a potent antimicrotubule agent isolated from cyanobacteria. In an effort to increase the potency and water solubility of the molecule, a structure-activity relationship study (SAR) was initiated around the phenyl ring of fragment A. These Cryptophycin 52 analogues were accessed using a Wittig olefination reaction between various triphenylphosphonium salts and a key intermediate aldehyde prepared from Cryptophycin 53. Substitution on the phenyl ring of fragment A was well tolerated, and several of these analogues were equally or more potent than Cryptophycin 52 when evaluated in vitro in the CCRF-CEM leukemia cell line and in vivo against a murine pancreatic adenocarcinoma.


Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Depsipeptídeos , Lactamas/síntese química , Lactonas/síntese química , Adenocarcinoma/tratamento farmacológico , Animais , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Humanos , Lactamas/química , Lactamas/farmacologia , Lactonas/química , Lactonas/farmacologia , Masculino , Camundongos , Transplante de Neoplasias , Neoplasias Pancreáticas/tratamento farmacológico , Relação Estrutura-Atividade , Células Tumorais Cultivadas
16.
Cancer Chemother Pharmacol ; 52(1): 25-33, 2003 Jul.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-12739061

RESUMO

PURPOSE: To compare the pharmacokinetics and tissue distribution (both normal and tumor) of cryptophycin 52 (C-52) and its putative chlorohydrin prodrug cryptophycin 55 (C-55) in a murine model and to investigate a possible mechanism behind the superior activity of C-55. METHODS: Mammary adenocarcinoma 16/c tumor-bearing mice were treated with an i.v. bolus of 11 mg/kg C-52 or 38 mg/kg C-55 in Cremophor-alcohol. At predetermined time intervals, C-52 and C-55 concentrations in plasma, liver, kidney, small intestine and tumors were measured using a previously described HPLC method. Pharmacokinetic parameters were computed using noncompartmental methods. Tissue (both normal and tumor) to plasma ratios as a function of time were also calculated for comparison. RESULTS: Both C-52 and C-55 were rapidly distributed into different tissues including tumors following i.v. administration. However, the affinities of these compounds towards different tissues were different. Thus, the half-lives (minutes) of C-55 were in the decreasing order liver (725), intestine (494), tumor (206), kidney (62) and plasma (44), whereas the AUC values (microg x min/ml) were in the order tumor (9077), liver (7734), kidney (6790), plasma (2372) and intestine (2234). For C-52, the half-lives (minutes) were in the decreasing order liver (1333), kidney (718), intestine (389), tumor (181) and plasma (35), and the AUC values (microg x min/ml) were in the order kidney (1164), liver (609), intestine (487), plasma (457) and tumor (442). The relative exposures to C-52 after i.v. injection of C-55 were plasma 3.9%, tumor 80.8%, kidney 3.4%, liver 1.1% and intestine 2.8%. Although plasma exposure to C-52 following C-55 administration was relatively small, the use of C-55 to deliver C-52 increased the retention of C-52 and its AUC in tumor compared to direct injection of C-52. Simultaneously, this approach shortened C-52 retention in all normal tissues studied. CONCLUSIONS: The distribution of C-55 and its bioconversion to C-52 in different organs and tumor tissue observed in this study suggest the ability of C-55 to target tumor tissue, creating a depot of C-52 in tumor. Increased C-52 exposure of tumor, with concomitant decreased exposure of normal tissue, is a contributing factor to the superior activity of C-55 versus C-52. However, except in the case of tumor tissue in which 81% of C-55 converts to C-52, only a minor amount of C-55 may serve as a prodrug for C-52, whereas the majority is handled by the biosystem through a different route of elimination. Tissue distribution combined with rate of conversion may be an important determinant of the relative effectiveness of other epoxide-chlorohydrin pairs of cryptophycins.


Assuntos
Depsipeptídeos , Lactamas/farmacocinética , Lactonas/farmacocinética , Neoplasias Mamárias Experimentais/tratamento farmacológico , Peptídeos Cíclicos/farmacocinética , Animais , Área Sob a Curva , Modelos Animais de Doenças , Feminino , Meia-Vida , Humanos , Lactamas/uso terapêutico , Lactonas/uso terapêutico , Neoplasias Mamárias Experimentais/metabolismo , Taxa de Depuração Metabólica , Camundongos , Peptídeos Cíclicos/uso terapêutico , Distribuição Tecidual , Células Tumorais Cultivadas/efeitos dos fármacos , Células Tumorais Cultivadas/metabolismo
17.
Int J Cancer ; 104(4): 512-21, 2003 Apr 20.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-12584751

RESUMO

Symplostatin 1, an analog of dolastatin 10, was recently isolated from cyanobacteria of the genus Symploca. Symplostatin 1 is a potent inhibitor of cell proliferation with IC(50) values in the low nanomolar range and it exhibits efficacy against a variety of cancer cell types. Symplostatin 1 caused the formation of abnormal mitotic spindles and accumulation of cells in metaphase at concentrations that had only minor effects on interphase microtubules. At higher concentrations, symplostatin 1 caused the loss of interphase microtubules. Cell cycle analysis revealed that symplostatin 1 caused G(2)/M arrest, consistent with its effects on mitotic spindles. Symplostatin 1 initiated the phosphorylation of Bcl-2, formation of micronuclei and activation of caspase 3, indicating induction of apoptosis. The cellular effects of symplostatin 1 are consistent with other antimitotic tubulin-targeting drugs. Tubulin polymerization experiments indicated that symplostatin 1 potently inhibits the assembly of purified tubulin, suggesting that tubulin may be its intracellular target. Some microtubule-targeting agents are reported to have antiangiogenic activity and therefore the effects of symplostatin 1 on endothelial cell proliferation and invasion were evaluated. Symplostatin 1 was found to be a potent inhibitor of both endothelial cell proliferation and invasion. Because of its potent and broad activity in vitro, symplostatin 1 was evaluated in vivo. Symplostatin 1 was active against murine colon 38 and murine mammary 16/C; however, it was poorly tolerated and the mice were slow to recover from the toxicity. The data indicate that symplostatin 1 has a mechanism of action similar to dolastatin 10.


Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Depsipeptídeos , Mitose/efeitos dos fármacos , Oligopeptídeos/farmacologia , Animais , Caspase 3 , Caspases/efeitos dos fármacos , Núcleo Celular/efeitos dos fármacos , Células Cultivadas , Resistência a Múltiplos Medicamentos , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos , Endotélio Vascular/citologia , Endotélio Vascular/efeitos dos fármacos , Humanos , Interfase , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Microtúbulos/efeitos dos fármacos , Neoplasias Experimentais/tratamento farmacológico , Fosforilação , Proteínas Proto-Oncogênicas c-bcl-2/metabolismo , Ratos , Fuso Acromático/efeitos dos fármacos , Tubulina (Proteína)/química , Tubulina (Proteína)/efeitos dos fármacos
18.
Bioorg Med Chem Lett ; 12(17): 2467-70, 2002 Sep 02.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-12161159

RESUMO

Phosphorotryptophanates 2c and 3c were synthesized and investigated as prodrugs of synadenol (2a) and its E-isomer 3a. The antiviral activity of 2c corresponds to parent analogue 2a but it is lower than that of phenylphosphoralaninate 2b. This may indicate an enzymatic cleavage of phosphorotryptophanate 2c to 2a before or after entering the host cells. The E-isomer 3c was effective only against EBV with parameters suggesting intracellular delivery of the respective phosphate. Compound 2c has a moderate but selective activity against solid tumors.


Assuntos
Adenina/análogos & derivados , Amidas/síntese química , Antivirais/síntese química , Ácidos Fosfóricos/síntese química , Pró-Fármacos/síntese química , Triptofano/análogos & derivados , Adenina/farmacologia , Amidas/farmacologia , Animais , Antivirais/farmacologia , Morte Celular/efeitos dos fármacos , Ciclopropanos/farmacologia , Herpesvirus Humano 4/efeitos dos fármacos , Humanos , Ácidos Fosfóricos/farmacologia , Pró-Fármacos/farmacologia , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Células Tumorais Cultivadas , Vírus/efeitos dos fármacos
19.
J Med Chem ; 45(14): 3130-7, 2002 Jul 04.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-12086498

RESUMO

XK469 (1) is among the most highly and broadly active antitumor agents to have been evaluated in our laboratories. Subsequent developmental studies led to the entry of (R)-(+) 1 (NSC 698215) into phase 1 clinical trials (NIH UO1-CA62487). The antitumor mechanism of action of 1 remains to be elucidated, which has prompted a sustained effort to elaborate a pharmacophoric pattern of 1. The present study focused on a strategy of synthesis and biological evaluation of topologically based, bioisosteric replacements of the quinoxaline moiety in the lead compound (1) by quinazoline (4a-d), 1,2,4-benzotriazine (12a-18b), and quinoline (21a-g) ring systems. The synthetic approach to each of the bioisosteres of 1 utilized the methodology developed in previous work (see Hazeldine, S. T.; Polin, L.; Kushner, J.; Paluch, J.; White, K.; Edelstein, M.; Palomino, E.; Corbett, T. H.; Horwitz, J. P. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Analogues of the Antitumor Agent 2-(4-[(7-Chloro-2-quinoxalinyl)oxy]phenoxy)propionic acid (XK469). J. Med. Chem. 2001, 44, 1758-1776.), which is extended to the procurement of the benzoxazole (23a,b), benzthiazole (23c,d), pyridine (25a,b), and pyrazine (27) congeners of 1. Only quinoline analogues, bearing a 7-halo (21a,b,d,e) or a 7-methoxy substituent (21g), showed antitumor activities (Br > Cl > CH(3)O > F approximately I), at levels comparable to or greater than the range of activities manifested by 1 and corresponding analogues. At high individual dosages, the (S)-(-) enantiomers of 1 and 21b,d all produce a reversible slowing of nerve-conduction velocity in the mice, the onset of which is characterized by a distinctive dysfunction of the hind legs, causing uncoordinated movements. The condition resolves within 5-10 min. However, at higher dosages, which approach a lethal level, the behavior extended to the front legs, lasting from 20 min to 1 h. By contrast, the (R)-(+) forms of these same agents did not induce the phenomenon of slowing of nerve-conduction velocity.


Assuntos
Antineoplásicos/síntese química , Propionatos/química , Quinazolinas/síntese química , Quinolinas/síntese química , Quinoxalinas/química , Triazinas/síntese química , Animais , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Benzoxazóis/síntese química , Benzoxazóis/química , Benzoxazóis/farmacologia , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Camundongos , Transplante de Neoplasias , Pirazinas/síntese química , Pirazinas/química , Pirazinas/farmacologia , Piridinas/síntese química , Piridinas/química , Piridinas/farmacologia , Quinazolinas/química , Quinazolinas/farmacologia , Quinolinas/química , Quinolinas/farmacologia , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/síntese química , Tiazóis/química , Tiazóis/farmacologia , Triazinas/química , Triazinas/farmacologia , Células Tumorais Cultivadas
20.
Invest New Drugs ; 20(1): 13-22, 2002 Feb.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-12003190

RESUMO

XK-469 is advancing to Phase I clinical trials. Preclinical studies were carried out to assist in clinical applications. DOSE-SCHEDULE ROUTE TESTING: Single dose i.v. treatment with XK-469 produced lethality (LD20 to LD100) above 142 mg/kg. Optimum treatment required total dosages of 350 to 600 mg/kg. Furthermore, high individual i.v. dosages (100 to 142 mg/kg) were poorly tolerated, producing substantial weight loss (8 to 18% of body weight), poor appearance, and slow recovery (8 to 12 days). A 1-hour infusion of dosages more than 140 mg/kg, or BID injections 6 hrs apart, did not reduce lethality. However, lower individual dosages of 40 to 50 mg/kg/injection i.v. were well tolerated and could be given daily to reach an optimum total dose with minimal toxicities. Likewise, 75 mg/kg/injection i.v. could be used every other day to reach optimal treatment. The necropsy profiles of deaths from toxic dosages were essentially identical regardless of schedule (deaths 4 to 7 days post treatment). The profiles were: paralytic ileus or gastroparesis; GI epithelial damage; and marrow toxicity. Interestingly, the key lethal events were rapidly reversible and simple to overcome with lower dosages given daily or every other day. Based on these results, the high dose, Q21 day schedule should be avoided in clinical applications. Instead, a split dose regimen is recommended (e.g., daily, every other day, or twice weekly). XK-469 was also well tolerated by the oral route, requiring 35% higher dosages p.o. to reach the same efficacy and toxicity as produced i.v.. CROSS-RESISTANCE STUDIES: XK-469 resistance was produced by optimum treatments of i.v. implanted L1210 leukemia over seven passage generations. This leukemia subline (L1210/XK469) had reduced sensitivity to VP-16 (with a 4.0 log kill in i.v. implanted L1210/XK469 compared to an 8.0 log kill against i.v. implanted L1210/0). It also had a reduction in the sensitivity to 5-FU (with a 2.0 log kill in the implanted L1210/XK469 compared to a 4.0 log kill against i.v. implanted L1210/0). Other agents were approximately as active against the resistant tumor, including: Ara-C, Gemzar, Cytoxan, BCNU, DTIC, and CisDDPT. No case of collateral sensitivity was observed; i.e., no agent was markedly more active against the resistant subline L1210/XK-469 than against the parent tumor in mice.


Assuntos
Antineoplásicos/administração & dosagem , Antineoplásicos/uso terapêutico , Quinoxalinas/administração & dosagem , Quinoxalinas/uso terapêutico , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/toxicidade , Relação Dose-Resposta a Droga , Esquema de Medicação , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos , Infusões Intravenosas , Injeções Intravenosas , Dose Máxima Tolerável , Camundongos , Quinoxalinas/toxicidade , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto
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