RESUMO
A novel class of indole ligands for estrogen receptor alpha have been discovered which exhibit potent affinity and high selectivity. Substitution of the bazedoxifene skeleton to the linker present in the HTS lead 1a provided 22b which was found to be 130-fold alpha-selective and acted as an antagonist of estradiol activity in uterine tissue and MCF-7 cancer cells.
Assuntos
Receptor alfa de Estrogênio/antagonistas & inibidores , Indóis/química , Indóis/farmacocinética , Neoplasias da Mama/tratamento farmacológico , Linhagem Celular Tumoral , Antagonistas de Estrogênios/química , Antagonistas de Estrogênios/farmacologia , Feminino , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Ligantes , Útero/efeitos dos fármacosRESUMO
Two novel side chains which had previously been found to enhance antagonist activity in the dihydrobenzoxathiin SERM series were applied to three existing platforms. The novel side chains did not improve the antagonist activity of the existing platforms.
Assuntos
Receptor alfa de Estrogênio/antagonistas & inibidores , Oxati-Inas/química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Animais , Ligantes , RatosRESUMO
An optimized side chain for dihydrobenzoxathiin SERAMs was discovered and attached to four dihydrobenzoxathiin platforms. The novel SERAMs show exceptional estrogen antagonist activity in uterine tissue and an MCF-7 breast cancer cell assay.
Assuntos
Oxati-Inas/síntese química , Receptores de Estrogênio/química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/síntese química , Animais , Neoplasias da Mama/tratamento farmacológico , Neoplasias da Mama/patologia , Linhagem Celular Tumoral , Relação Dose-Resposta a Droga , Antagonistas de Estrogênios/síntese química , Antagonistas de Estrogênios/farmacologia , Feminino , Humanos , Oxati-Inas/farmacologia , Ratos , Receptores de Estrogênio/metabolismo , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Útero/efeitos dos fármacos , Útero/crescimento & desenvolvimentoRESUMO
The discovery, synthesis, and SAR of chromanes as ER alpha subtype selective ligands are described. X-ray studies revealed that the origin of the ER alpha-selectivity resulted from a C-4 trans methyl substitution to the cis-2,3-diphenyl-chromane platform. Selected compounds from this class demonstrated very potent in vivo antagonism of estradiol in an immature rat uterine weight assay, effectively inhibited ovariectomy-induced bone resorption in a 42 days treatment paradigm, and lowered serum cholesterol levels in ovx'd adult rat models. The best antagonists 8F and 12F also exhibited potent inhibition of MCF-7 cell growth and were shown to be estrogen receptor down-regulators (SERDs).
Assuntos
Cromanos/química , Cromanos/farmacologia , Receptor alfa de Estrogênio/metabolismo , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Animais , Sítios de Ligação , Linhagem Celular , Feminino , Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Humanos , Ligantes , Modelos Químicos , Estrutura Molecular , Tamanho do Órgão , Ligação Proteica , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Relação Estrutura-Atividade , Útero/efeitos dos fármacosRESUMO
A series of dihydrobenzoxathiin SERAMs with alkylated pyrrolidine side chains or alkylated linkers was prepared. Minor modifications in the side chain or linker resulted in significant effects on biological activity, especially in uterine tissue.
Assuntos
Oxati-Inas/farmacologia , Pirrolidinas/química , Receptores de Estrogênio/efeitos dos fármacos , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Ligantes , Modelos Moleculares , Oxati-Inas/química , Receptores de Estrogênio/metabolismoRESUMO
A series of benzoxathiin SERAMs with bicyclic amine side chains was prepared. Minor modifications in the side chain resulted in significant effects on biological activity, especially in uterine tissue.
Assuntos
Compostos Bicíclicos com Pontes/química , Ligantes , Receptores de Estrogênio/metabolismo , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/metabolismo , Animais , Compostos Bicíclicos com Pontes/farmacologia , Feminino , Cinética , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Útero/efeitos dos fármacosRESUMO
A series of benzoxathiin SERAMs with heteroatom-substituted amine side chains was prepared. Minor modifications in the side chain resulted in significant effects on biological activity, especially in uterine tissue.
Assuntos
Receptores de Estrogênio/metabolismo , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/metabolismo , Animais , Feminino , Cinética , Ligantes , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Útero/efeitos dos fármacosRESUMO
Dihydrobenzodithiin compounds (1-6) were prepared to explore the expansion of the dihydrobenzoxathiin lead compounds I-III as SERAMs (Selective Estrogen Receptor Alpha Modulators). The dihydrobenzodithiin compounds generally maintained a high degree of selectivity for ERalpha over ERbeta, however, they lacked the in vivo antagonism/agonism activity exhibited by the lead class in an immature rat uterine growth model.
Assuntos
Compostos Heterocíclicos com 2 Anéis/síntese química , Piperidinas/síntese química , Receptores de Estrogênio/metabolismo , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/síntese química , Animais , Sítios de Ligação , Células Cultivadas , Receptor alfa de Estrogênio , Receptor beta de Estrogênio , Feminino , Compostos Heterocíclicos com 2 Anéis/farmacologia , Concentração Inibidora 50 , Ligantes , Modelos Biológicos , Piperidinas/farmacologia , Ratos , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Útero/efeitos dos fármacos , Útero/metabolismoRESUMO
Dihydrobenzoxathiin analogs (1-11) with modifications on the basic side chain region were prepared and evaluated for estrogen/anti-estrogen activity in both in vitro and in vivo models. The compounds generally maintained a high degree of selectivity for ERalpha over ERbeta, similar to the original lead compound I. Many of the compounds also maintained high potency in the inhibition of human carcinoma MCF-7 cell growth. However, all were less potent in the inhibition of estradiol-triggered uterine growth. This work demonstrates the sensitive nature of modification to the antagonist basic side chain region.