RESUMO
An effort aimed at exploring structural diversity in the N-pyrazole-N'-naphthylurea class of p38 kinase inhibitors led to the synthesis and characterization of N-phenyl-N'-naphthylureas. Examples of these compounds displayed excellent inhibition of TNF-alpha production in vitro, as well as efficacy in a mouse model of lipopolysaccharide induced endotoxemia. In addition, perspective is provided on the role of a sulfonamide functionality in defining inhibitor potency.
Assuntos
2-Naftilamina/análogos & derivados , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Ureia/análogos & derivados , Proteínas Quinases p38 Ativadas por Mitógeno/metabolismo , 2-Naftilamina/química , Animais , Química Orgânica/métodos , Química Farmacêutica/métodos , Cristalografia por Raios X/métodos , Desenho de Fármacos , Concentração Inibidora 50 , Lipopolissacarídeos/metabolismo , Camundongos , Modelos Químicos , Estrutura Molecular , Fator de Necrose Tumoral alfa/metabolismo , Ureia/químicaRESUMO
Integration of computational methods, X-ray crystallography, and structure-activity relationships will be disclosed, which lead to a new class of p38 inhibitors that bind to p38 MAP kinase in a Phe out conformation.
Assuntos
Modelos Moleculares , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Sulfonamidas/síntese química , Proteínas Quinases p38 Ativadas por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Proteínas Quinases p38 Ativadas por Mitógeno/química , Animais , Sítios de Ligação , Disponibilidade Biológica , Simulação por Computador , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Lipopolissacarídeos/farmacologia , Masculino , Camundongos , Niacinamida/análogos & derivados , Niacinamida/síntese química , Niacinamida/química , Niacinamida/farmacologia , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/química , Sulfonamidas/farmacologia , Tiofenos/síntese química , Tiofenos/química , Tiofenos/farmacologia , Fator de Necrose Tumoral alfa/antagonistas & inibidores , Fator de Necrose Tumoral alfa/biossínteseRESUMO
The tyrosine kinase p56lck (lck) is essential for T cell activation; thus, inhibitors of lck have potential utility as autoimmune agents. Our initial disclosure of a new class of lck inhibitors based on the phenylaminoimidazoisoquinolin-9-one showed reasonable cellular activity but did not work in vivo upon oral administration. Our current work highlights the further use of rational drug design and molecular modeling to produce a series of lck inhibitors that demonstrate cellular activity below 100 nM and are as efficacious as cyclosporin A in an in vivo mouse model of anti-CD3-induced IL-2 production.