RESUMO
A large number of novel disease genes have been identified by homozygosity mapping and the positional candidate approach. In this study we used single nucleotide polymorphism (SNP) array-based, whole genome homozygosity mapping as the first step to a molecular diagnosis in the highly heterogeneous muscle disease, limb girdle muscular dystrophy (LGMD). In a consanguineous family, both affected siblings showed homozygous blocks on chromosome 15 corresponding to the LGMD2A locus. Direct sequencing of CAPN3, encoding calpain-3, identified a homozygous deletion c.483delG (p.Ile162SerfsX17). In a sporadic LGMD patient complete absence of caveolin-3 on Western blot was observed. However, a mutation in CAV3 could not be detected. Homozygosity mapping revealed a large homozygous block at the LGMD2I locus, and direct sequencing of FKRP encoding fukutin-related-protein detected the common homozygous c.826 C>A (p.Leu276Ile) mutation. Subsequent re-examination of this patient's muscle biopsy showed aberrant α-dystroglycan glycosylation. In summary, we show that whole-genome homozygosity mapping using low cost SNP arrays provides a fast and non-invasive method to identify disease-causing mutations in sporadic patients or sibs from consanguineous families in LGMD2. Furthermore, this is the first study describing that in addition to PTRF, encoding polymerase I and transcript release factor, FKRP mutations may cause secondary caveolin-3 deficiency.
Assuntos
Genoma Humano/genética , Estudo de Associação Genômica Ampla/métodos , Distrofia Muscular do Cíngulo dos Membros/genética , Polimorfismo de Nucleotídeo Único , Adolescente , Adulto , Sequência de Bases , Western Blotting , Calpaína/genética , Calpaína/metabolismo , Caveolina 3/genética , Caveolina 3/metabolismo , Criança , Mapeamento Cromossômico , Consanguinidade , Análise Mutacional de DNA , Saúde da Família , Feminino , Genótipo , Homozigoto , Humanos , Masculino , Proteínas Musculares/genética , Proteínas Musculares/metabolismo , Distrofia Muscular do Cíngulo dos Membros/diagnóstico , Distrofia Muscular do Cíngulo dos Membros/metabolismo , Mutação , Linhagem , Pentosiltransferases , Proteínas/genéticaRESUMO
Este estudo visa a determinar a incidência dos tipos faciais de Ricketts (braquifacial, mesofacial e dolicofacial) em portadores de maloclusão de Classe I e Classe II divisão 1ª, segundo a classificação de Angle, visto que a definição dos tipos faciais é de suma importância para o diagnóstico e planejamento ortodôntico. A amostra foi composta por telerradiografias em norma lateral de pacientes leucodermas, filhos ou netos de brasileiros descendentes de portugueses, espanhóis e/ou italianos, com 12 anos e 4 meses de idade, em média, sendo 40 pacientes portadores de maloclusão de Classe I (20 do gênero masculino e 20 do gênero feminino) e 40 pacientes portadores de maloclusão de Classe II divisão 1ª de Angle (20 do gênero masculino e 20 do gênero feminino). De acordo com a metodologia empregada neste trabalho, verificou-se uma tendência à maior distribuição de mesofaciais, seguido de braquifaciais e em menor número os dolicofaciais, segundo os tipos faciais de Ricketts. Analisando-se os resultados obtidos, observou-se que não ocorreram diferenças estatisticamente significantes na distribuição dos tipos faciais tanto no gênero masculino quanto no gênero feminino e a incidência dos tipos faciais nos grupos de maloclusão de Classe I e Classe II divisão 1ª se comportou de maneira semelhante, ou seja, os grupos tenderam à igualdade e as diferenças existentes nas comparações devem ser atribuídas a flutuações estatísticas. Na verdade, esses resultados tendem a indicar uma independência dos tipos faciais em relação às maloclusões dentais.