RESUMO
Novel indolylindazolylmaleimides were synthesized and examined for kinase inhibition. We identified low-nanomolar inhibitors of PKC-beta with good to excellent selectivity vs other PKC isozymes and GSK-3beta. In a cell-based functional assay, 8f and 8i effectively blocked IL-8 release induced by PKC-betaII (IC(50) = 20-25 nM). In cardiovascular safety assessment, representative lead compounds bound to the hERG channel with high affinity, potently inhibited ion current in a patch-clamp experiment, and caused a dose-dependent increase of QT(c) in guinea pigs.
Assuntos
Indazóis/síntese química , Indóis/síntese química , Maleimidas/síntese química , Proteína Quinase C/antagonistas & inibidores , Animais , Linhagem Celular , Canal de Potássio ERG1 , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go , Quinase 3 da Glicogênio Sintase/antagonistas & inibidores , Quinase 3 da Glicogênio Sintase/química , Glicogênio Sintase Quinase 3 beta , Cobaias , Humanos , Indazóis/farmacologia , Indazóis/toxicidade , Indóis/farmacologia , Indóis/toxicidade , Interleucina-8/metabolismo , Isoenzimas/antagonistas & inibidores , Isoenzimas/química , Síndrome do QT Longo/induzido quimicamente , Maleimidas/farmacologia , Maleimidas/toxicidade , Modelos Moleculares , Técnicas de Patch-Clamp , Bloqueadores dos Canais de Potássio/síntese química , Bloqueadores dos Canais de Potássio/química , Bloqueadores dos Canais de Potássio/farmacologia , Canais de Potássio de Abertura Dependente da Tensão da Membrana/efeitos dos fármacos , Canais de Potássio de Abertura Dependente da Tensão da Membrana/metabolismo , Proteína Quinase C/química , Proteína Quinase C beta , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of novel 3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino[4,3,2-cd]indoles was synthesized and tested for vasopressin receptor antagonist activity. We identified compounds with high affinity for the human V2 receptor and good selectivity over the human V1a receptor. Compound 6c bound to V2 receptors with an IC(50) value of 20 nM, had >100-fold selectivity over V1a receptors, and inhibited cAMP formation in a cellular V2 functional assay with an IC(50) value of 70 nM.