Recomendaciones para el manejo de la enfermedad pulmonar post tuberculosis / Recommendations for the Management of Post Tuberculosis Lung Disease

Introducción: Los esfuerzos de la lucha contra la tuberculosis (TB) se centran habitualmente en un diagnóstico precoz y un tratamiento eficaz y oportuno para romper la cadena de transmisión de Mycobacterium tuberculosis. Sin embargo, en los últimos años, coincidiendo con la asociación sindémica TB/COVID-19, han aparecido cada vez más evidencias sobre las graves secuelas clínicas, funcionales y psicosociales que puede ocasionar la TB, condición que se ha definido como enfermedad pulmonar post-tuberculosis (PTLD). Aproximadamente, un tercio de los pacientes que sobreviven a la TB se enfrentan a esto, incluyendo síntomas respiratorios persistentes con exacerbaciones episódicas, insuficiencia respiratoria crónica, trastornos emocionales y desafíos psico-sociales que impactan negativamente en la calidad de vida y enfrentan un alto costo catastrófico. Objetivo: Proporcionar un modelo compartido, orientador y científicamente válido para diagnosticar, evaluar y tratar en forma oportuna a los pacientes con PTLD (prevención, diagnóstico, tratamiento y posible rehabilitación). Metodología: Es una investigación documental que incluye revisiones sistemáticas, meta-análisis, estudios observacionales y de las directrices existentes en los últimos años al respecto, sumado a una evaluación por expertos en el tema, con el propósito de adaptarlas a las condiciones locales de cada país latinoamericano. Conclusiones: Considerando la carga mundial, particularmente, latinoamericana de TB, y la carga estimada de la PTLD, se considera urgente el desarrollo de un consenso sobre este tema. Creemos que las recomendaciones de ALAT proporcionarán la base para la formulación y adopción de directrices nacionales para el manejo del PTLD en Amé- rica Latina.

Introduction: Efforts to combat tuberculosis (TB) usually focus on early, rapid diagnosis and effective treatment to break the chain of transmission of Mycobacterium tuberculosis. However, in the last few years, coinciding with the syndemic TB/COVID-19 association, more and more evidence has proved the serious clinical, functional and psycho-social sequelae that TB can cause. This condition has been defined as Post-Pulmonary Disease Tuberculosis (PTLD) and it affects approximately one-third of the patients who survive TB, facing persistent respiratory symptoms with episodic exacerbations, chronic respiratory failure, emotional disorders and psychosocial challenges that negatively impact their life quality, meaning a high catastrophic cost. Objective: Provide a shared, guiding and scientifically valid model to promptly diagnose, evaluate and treat patients with PTLD (prevention, diagnosis, treatment and possible rehabilitation). Methodology: It is documentary research that includes systematic reviews, meta-analysis, observational studies and the guidelines that have existed in recent years in this regard, added to an evaluation by experts, with the purpose of adapting them to local conditions of each Latin American country. Conclusions: Considering the global and, particularly, the Latin American burden of TB, and the estimated burden of PTLD, the development of a consensus document on this topic is urgent. Therefore, we think ALAT recommendations will provide the basis for the formulation and adoption of national specific guidelines for the management of PTLD in Latin America.

A propósito de un caso pediátrico de tuberculosis oftálmica y drogorresistencia / Presentation of a Pediatric Case of Ocular Tuberculosis and Drug Resistance

El compromiso ocular es una forma extrapulmonar de tuberculosis. Puede comprometer cualquier componente del sistema visual. Las manifestaciones oculares pueden ser causadas por una infección activa que invade el ojo o por una reacción inmunológica de hipersensibilidad retardada. Las presentaciones clínicas más comunes son uveítis anterior crónica, coroiditis y esclero-queratitis. A pesar de la existencia de herramientas moleculares altamente sensibles, arribar al diagnóstico de formas poco frecuentes o no pensadas como la TB ocular en un niño sigue siendo un gran reto y se basa en la presentación clínica, evaluación sistémica y la respuesta terapéutica. El tratamiento implica el uso de antifímicos y, muchas veces, esteroides. El objetivo fue presentar una forma de tuberculosis endoftálmica, pulmonar miliar y meníngea, en el marco de la drogorresistencia.

Eye engagement is an extrapulmonary form of tuberculosis. It can compromise any component of the visual system. Eye manifestations can be caused by an active infection that invades the eye or by a delayed hypersensitivity immune reaction. The most com mon clinical presentations are: chronic anterior uveitis, choroiditis and sclero-keratitis. Despite the existence of highly sensitive molecular tools, arriving at diagnosis in rare or undeceived ways with eye tuberculosis in a child remains a major challenge, based on clinical presentation, systemic evaluation and therapeutic response. Treatment involves the use of antiphymics and often steroids. The objective was to present a form of endophthalmic tuberculosis, miliary pulmonary and meningeal, in the framework of drug resistance.

Aspectos farmacológicos prácticos de las drogas para el tratamiento de la tuberculosis drogorresistente en adultos y pediatría / Practical Pharmacological Aspects of Drugs Used for the Treatment of Drug-Resistant Tuberculosis in Adults and Children

La emergencia de cepas resistentes de Mycobacterium tuberculosis a múltiples drogas, las dificultades de su diagnóstico y tratamiento constituyen un desafío a la salud pública mundial. Para afrontar esta situación, se emplean nuevas drogas antituberculosis, como bedaquilina, pretomanid y delamanid, así como drogas repropuestas, como fluoroquinolonas, linezolid y clofazimina. Con base en la evidencia brindada por estudios multicéntricos, se han descubierto fármacos asociados a un mejor pronóstico de la tuberculosis drogorresistente y, recientemente, se ha propuesto una nueva clasificación, así como nuevos esquemas totalmente orales. En esta revisión, describimos los esquemas de tratamiento actuales y los aspectos farmacológicos prácticos necesarios a la hora de la prescripción de los nuevos regímenes de tratamiento de la tuberculosis drogorresistente.

The emergence of resistant strains of Mycobacterium tuberculosis to multiple drugs and the difficulties of their diagnosis and treatment constitute a challenge to global public health. To face this challenge, new anti-tuberculosis drugs, such as bedaquiline, pretomanid, and delamanid, as well as replacement drugs, such as fluoroquinolones, linezolid and clofazimine, are used. Based on the evidence provided by multicenter studies, drugs associated with a better prognosis of drug-resistant tuberculosis have been discovered and, recently, a new classification has been proposed, as well as new totally oral regimens. In this review, we describe current treatment regimens and practi cal pharmacological aspects required when prescribing new drug-resistant tuberculosis treatment regimens.

Practical Pharmacological Aspects of Drugs Used for the Treatment of Drug-Resistant Tuberculosis in Adults and Children / Aspectos farmacológicos prácticos de las drogas para el tratamiento de la tuberculosis drogorresistente en adultos y pediatría

ABSTRACT The emergence of resistant strains of Mycobacterium tuberculosis to multiple drugs and the difficulties of their diagnosis and treatment constitute a challenge to global public health. To face this challenge, new anti-tuberculosis drugs, such as bedaquiline, pretomanid, and delamanid, as well as replacement drugs, such as fluoroquinolones, linezolid and clofazimine, are used. Based on the evidence provided by multicenter studies, drugs associated with a better prognosis of drug-resistant tuberculosis have been discovered and, recently, a new classification has been proposed, as well as new totally oral regimens. In this review, we describe current treatment regimens and practical pharmacological aspects required when prescribing new drug-resistant tuberculosis treatment regimens.

RESUMEN La emergencia de cepas resistentes de Mycobacterium tuberculosis a múltiples drogas, las dificultades de su diagnóstico y tratamiento constituyen un desafío a la salud pública mundial. Para afrontar esta situación, se emplean nuevas drogas antituberculosis, como bedaquilina, pretomanid y delamanid, así como drogas repropuestas, como fluoroquinolonas, linezolid y clofazimina. Con base en la evidencia brindada por estudios multicéntricos, se han descubierto fármacos asociados a un mejor pronóstico de la tuberculosis drogorresistente y, recientemente, se ha propuesto una nueva clasificación, así como nuevos esquemas totalmente orales. En esta revisión, describimos los esquemas de tratamiento actuales y los aspectos farmacológicos prácticos necesarios a la hora de la prescripción de los nuevos regímenes de tratamiento de la tuberculosis drogorresistente.

Tratamiento de la tuberculosis drogorresistente en adultos y niños. Revisión narrativa / Treatment of drug-resistant tuberculosis in adults and children. A narrative review

Resumen Desde 2018 han surgido a la luz de la evidencia importantes cambios en el tratamiento de la tuberculosis drogorresistente. El descubrimiento de nuevas drogas antituberculosis, como la bedaquilina y los derivados de nitroimidazopiranos, así como la utilización de drogas repropuestas, llevó a la recomendación de organismos internacionales de nuevos esquemas de tratamiento de la tuberculosis monorresistente y multidro gorresistente que son totalmente orales y así dejan de lado el uso prolongado de inyectables, con su inherente toxicidad e incomodidad. Algunas de las definiciones de tuberculosis drogorresistente han cambiado. También está en revisión el tiempo de su tratamiento y con algunos nuevos esquemas en estudio, como el BpaL (bedaquilina, pretomanid y linezolid), se ha logrado una duración similar a la del tratamiento de la tuberculosis pansensible. En esta revisión bibliográfica narrativa describimos las nuevas definiciones, algunos aspectos diagnósticos básicos, los aspectos farmacológicos y la nueva clasificación de las drogas a utilizar en el tratamiento de la tuberculosis drogorresistente, así como los esquemas actualmente propuestos para tratarla, contextualizados con la realidad nacional. Finalizamos con una breve reseña de los estudios clínicos en curso de nuevos esquemas acortados de tratamiento.

Abstract Since 2018, important changes in the treatment of drug-resistant tuberculosis have been produced in the light of new evidence. The discovery of new anti-tuberculosis drugs, such as bedaquiline and nitroimidazopirane derivatives, as well as the use of repurposed drugs, led to international organizations to recommend new, totally oral, treatment regimens for mono-resistant and multidrug-resistant tuberculosis, leaving aside the prolonged use of injectables, with their inherent toxicity and discomfort. Some definitions of drug-resistant tuberculosis have changed. The duration of treatment is also under review, leading some new regimens under study, such as BPaL (bedaquiline, pretomanid and linezolid), to a duration similar to that for treating susceptible tuberculosis. In this narrative review, we describe the new definitions, some basic diagnostic aspects, the pharmacological aspects, and the new classification of drugs to be used in the treatment of drug-resistant tuberculosis as well as the cur rently proposed schemes to treat it available within the Argentinean context. Finally, we include a brief review of ongoing clinical trials on new shortened treatments.

Tuberculosis Exacerbates HIV-1 Infection through IL-10/STAT3-Dependent Tunneling Nanotube Formation in Macrophages.

The tuberculosis (TB) bacillus, Mycobacterium tuberculosis (Mtb), and HIV-1 act synergistically; however, the mechanisms by which Mtb exacerbates HIV-1 pathogenesis are not well known. Using in vitro and ex vivo cell culture systems, we show that human M(IL-10) anti-inflammatory macrophages, present in TB-associated microenvironment, produce high levels of HIV-1. In vivo, M(IL-10) macrophages are expanded in lungs of co-infected non-human primates, which correlates with disease severity. Furthermore, HIV-1/Mtb co-infected patients display an accumulation of M(IL-10) macrophage markers (soluble CD163 and MerTK). These M(IL-10) macrophages form direct cell-to-cell bridges, which we identified as tunneling nanotubes (TNTs) involved in viral transfer. TNT formation requires the IL-10/STAT3 signaling pathway, and targeted inhibition of TNTs substantially reduces the enhancement of HIV-1 cell-to-cell transfer and overproduction in M(IL-10) macrophages. Our study reveals that TNTs facilitate viral transfer and amplification, thereby promoting TNT formation as a mechanism to be explored in TB/AIDS potential therapeutics.

Tuberculosis is associated with expansion of a motile, permissive and immunomodulatory CD16(+) monocyte population via the IL-10/STAT3 axis.

The human CD14(+) monocyte compartment is composed by two subsets based on CD16 expression. We previously reported that this compartment is perturbed in tuberculosis (TB) patients, as reflected by the expansion of CD16(+) monocytes along with disease severity. Whether this unbalance is beneficial or detrimental to host defense remains to be elucidated. Here in the context of active TB, we demonstrate that human monocytes are predisposed to differentiate towards an anti-inflammatory (M2-like) macrophage activation program characterized by the CD16(+)CD163(+)MerTK(+)pSTAT3(+) phenotype and functional properties such as enhanced protease-dependent motility, pathogen permissivity and immunomodulation. This process is dependent on STAT3 activation, and loss-of-function experiments point towards a detrimental role in host defense against TB. Importantly, we provide a critical correlation between the abundance of the CD16(+)CD163(+)MerTK(+)pSTAT3(+) cells and the progression of the disease either at the local level in a non-human primate tuberculous granuloma context, or at the systemic level through the detection of the soluble form of CD163 in human sera. Collectively, this study argues for the pathogenic role of the CD16(+)CD163(+)MerTK(+)pSTAT3(+) monocyte-to-macrophage differentiation program and its potential as a target for TB therapy, and promotes the detection of circulating CD163 as a potential biomarker for disease progression and monitoring of treatment efficacy.