RESUMO
Overexpression of the antiapoptotic protein Mcl-1 provides a survival advantage to some cancer cells, making inhibition of this protein an attractive therapeutic target for the treatment of certain types of tumors. Herein, we report our efforts toward the identification of a novel series of macrocyclic Mcl-1 inhibitors featuring an α-hydroxy phenylacetic acid pharmacophore or bioisostere. This work led to the discovery of 1, a potent Mcl-1 inhibitor (IC50 = 19 nM in an OPM-2 cell viability assay) with good pharmacokinetic properties and excellent in vivo efficacy in an OPM-2 multiple myeloma xenograft model.
Assuntos
Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacologia , Proteína de Sequência 1 de Leucemia de Células Mieloides/antagonistas & inibidores , Fenilacetatos/química , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/administração & dosagem , Antineoplásicos/farmacocinética , Disponibilidade Biológica , Linhagem Celular Tumoral , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Estabilidade de Medicamentos , Feminino , Humanos , Ligação de Hidrogênio , Camundongos Nus , Mieloma Múltiplo/tratamento farmacológico , Proteína de Sequência 1 de Leucemia de Células Mieloides/química , Proteína de Sequência 1 de Leucemia de Células Mieloides/metabolismo , Ratos Sprague-Dawley , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/química , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
SAR studies on the para-fluorobenzyl moiety of tricyclic HIV integrase inhibitors are discussed and lead compounds with potency and PK properties comparable to raltegravir were identified.