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Proc Natl Acad Sci U S A ; 115(50): E11847-E11856, 2018 12 11.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-30478045

RESUMO

Using a de novo peptide inhibitor, Corza6 (C6), we demonstrate that the human voltage-gated proton channel (hHv1) is the main pathway for H+ efflux that allows capacitation in sperm and permits sustained reactive oxygen species (ROS) production in white blood cells (WBCs). C6 was identified by a phage-display strategy whereby ∼1 million novel peptides were fabricated on an inhibitor cysteine knot (ICK) scaffold and sorting on purified hHv1 protein. Two C6 peptides bind to each dimeric channel, one on the S3-S4 loop of each voltage sensor domain (VSD). Binding is cooperative with an equilibrium affinity (Kd) of ∼1 nM at -50 mV. As expected for a VSD-directed toxin, C6 inhibits by shifting hHv1 activation to more positive voltages, slowing opening and speeding closure, effects that diminish with membrane depolarization.


Assuntos
Canais Iônicos/fisiologia , Leucócitos/metabolismo , Capacitação Espermática/fisiologia , Reação Acrossômica/efeitos dos fármacos , Reação Acrossômica/fisiologia , Sequência de Aminoácidos , Sítios de Ligação , Células HEK293 , Humanos , Canais Iônicos/antagonistas & inibidores , Canais Iônicos/genética , Masculino , Potenciais da Membrana , Biblioteca de Peptídeos , Peptídeos/química , Peptídeos/farmacologia , Espécies Reativas de Oxigênio/metabolismo , Explosão Respiratória , Capacitação Espermática/efeitos dos fármacos , Toxinas Biológicas/química , Toxinas Biológicas/farmacologia
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