RESUMO
Intratumoral heterogeneity (ITH) represents an obstacle for cancer diagnosis and treatment, but little is known about its functional role in cancer progression. The A Desintegrin And Metalloproteinase 23 (ADAM23) gene is epigenetically silenced in different types of tumors, and silencing is often associated with advanced disease and metastasis. Here, we show that invasive breast tumors exhibit significant ADAM23-ITH and that this heterogeneity is critical for tumor growth and metastasis. We demonstrate that while loss of ADAM23 expression enhances invasion, it causes a severe proliferative deficiency and is not itself sufficient to trigger metastasis. Rather, we observed that, in ADAM23-heterotypic environments, ADAM23-negative cells promote tumor growth and metastasis by enhancing the proliferation and invasion of adjacent A23-positive cells through the production of LGI4 (Leucine-rich Glioma Inactivated 4) and nitric oxide (NO). Ablation of LGI4 and NO in A23-negative cells significantly attenuates A23-positive cell proliferation and invasion. Our work denotes a driving role of ADAM23-ITH during disease progression, shifting the malignant phenotype from the cellular to the tissue level. Our findings also provide insights for therapeutic intervention, enforcing the need to ascertain ITH to improve cancer diagnosis and therapy.
Assuntos
Proteínas ADAM/metabolismo , Neoplasias da Mama/metabolismo , Neoplasias da Mama/patologia , Proteínas da Matriz Extracelular/metabolismo , Óxido Nítrico/metabolismo , Proteínas ADAM/genética , Neoplasias da Mama/genética , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células , Metilação de DNA , Epigênese Genética , Proteínas da Matriz Extracelular/genética , Feminino , Inativação Gênica , Humanos , Metástase Neoplásica , Proteínas do Tecido Nervoso , Carga Tumoral , Microambiente TumoralRESUMO
Um total de 109 cepas de Staphylococci coagulase-negativa foi isolado de leite de vacas com mastite clínica e subclínica, em 35 fazendas, situadas em nove estados brasileiros, no período de fevereiro a maio de 2005. Os isolados foram investigados em relação a susceptibilidade in vitro a diversos agentes antimicrobianos. A resistência à penicilina foi a observação mais freqüente (93,5 por cento), seguida por sulfonamida (88,9 por cento), novobiocina (88,6 por cento) e ampicilina (85,3 por cento). Todas as cepas examinadas mostraram resistência a pelo menos uma das drogas antimicrobianas testadas. Cepas apresentando resistência múltipla foram extremamente comuns, com 10,0 por cento dos microrganismos isolados apresentando resistência a todas as drogas antimicrobianas. Os resultados obtidos indicaram que as cepas de Staphylococci coagulase-negativas, isoladas no Brasil, apresentaram um alto grau de resistência a antimicrobianos. Estes resultados são, provavelmente, uma conseqüência da pressão devida ao uso intensivo de drogas antimicrobianas.