Pesquisa | Prevenção e Controle de Câncer

Functional Genomic Screening Reveals Splicing of the EWS-FLI1 Fusion Transcript as a Vulnerability in Ewing Sarcoma.

Grohar, Patrick J; Kim, Suntae; Rangel Rivera, Guillermo O; Sen, Nirmalya; Haddock, Sara; Harlow, Matt L; Maloney, Nichole K; Zhu, Jack; O'Neill, Maura; Jones, Tamara L; Huppi, Konrad; Grandin, Magdalena; Gehlhaus, Kristen; Klumpp-Thomas, Carleen A; Buehler, Eugen; Helman, Lee J; Martin, Scott E; Caplen, Natasha J.

Cell Rep ; 14(3): 598-610, 2016 Jan 26.

Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-26776507

RESUMO

Ewing sarcoma cells depend on the EWS-FLI1 fusion transcription factor for cell survival. Using an assay of EWS-FLI1 activity and genome-wide RNAi screening, we have identified proteins required for the processing of the EWS-FLI1 pre-mRNA. We show that Ewing sarcoma cells harboring a genomic breakpoint that retains exon 8 of EWSR1 require the RNA-binding protein HNRNPH1 to express in-frame EWS-FLI1. We also demonstrate the sensitivity of EWS-FLI1 fusion transcripts to the loss of function of the U2 snRNP component, SF3B1. Disrupted splicing of the EWS-FLI1 transcript alters EWS-FLI1 protein expression and EWS-FLI1-driven expression. Our results show that the processing of the EWS-FLI1 fusion RNA is a potentially targetable vulnerability in Ewing sarcoma cells.

Assuntos

Proteínas de Fusão Oncogênica/metabolismo , Proteína Proto-Oncogênica c-fli-1/metabolismo , Proteína EWS de Ligação a RNA/metabolismo , Sequência de Bases , Sítios de Ligação , Proteínas de Ligação a Calmodulina/antagonistas & inibidores , Proteínas de Ligação a Calmodulina/genética , Proteínas de Ligação a Calmodulina/metabolismo , Linhagem Celular Tumoral , Sobrevivência Celular , Éxons , Regulação Neoplásica da Expressão Gênica , Ribonucleoproteínas Nucleares Heterogêneas Grupo F-H/antagonistas & inibidores , Ribonucleoproteínas Nucleares Heterogêneas Grupo F-H/genética , Ribonucleoproteínas Nucleares Heterogêneas Grupo F-H/metabolismo , Humanos , Proteínas dos Microfilamentos/antagonistas & inibidores , Proteínas dos Microfilamentos/genética , Proteínas dos Microfilamentos/metabolismo , Proteínas de Fusão Oncogênica/antagonistas & inibidores , Proteínas de Fusão Oncogênica/genética , Fosfoproteínas/antagonistas & inibidores , Fosfoproteínas/genética , Fosfoproteínas/metabolismo , Proteína Proto-Oncogênica c-fli-1/antagonistas & inibidores , Proteína Proto-Oncogênica c-fli-1/genética , Interferência de RNA , Precursores de RNA/metabolismo , Splicing de RNA , Fatores de Processamento de RNA , RNA Interferente Pequeno/metabolismo , Proteína EWS de Ligação a RNA/antagonistas & inibidores , Proteína EWS de Ligação a RNA/genética , Proteínas de Ligação a RNA/antagonistas & inibidores , Proteínas de Ligação a RNA/genética , Proteínas de Ligação a RNA/metabolismo , Receptores Citoplasmáticos e Nucleares/antagonistas & inibidores , Receptores Citoplasmáticos e Nucleares/genética , Receptores Citoplasmáticos e Nucleares/metabolismo , Ribonucleoproteína Nuclear Pequena U2/antagonistas & inibidores , Ribonucleoproteína Nuclear Pequena U2/genética , Ribonucleoproteína Nuclear Pequena U2/metabolismo , Sarcoma de Ewing/patologia , Transativadores , Fatores de Transcrição/antagonistas & inibidores , Fatores de Transcrição/genética , Fatores de Transcrição/metabolismo

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