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Nat Commun ; 8: 15866, 2017 06 28.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-28656962

RESUMO

Germline mutations in the Folliculin (FLCN) tumour suppressor gene result in fibrofolliculomas, lung cysts and renal cancers, but the precise mechanisms of tumour suppression by FLCN remain elusive. Here we identify Rab7A, a small GTPase important for endocytic trafficking, as a novel FLCN interacting protein and demonstrate that FLCN acts as a Rab7A GTPase-activating protein. FLCN-/- cells display slower trafficking of epidermal growth factor receptors (EGFR) from early to late endosomes and enhanced activation of EGFR signalling upon ligand stimulation. Reintroduction of wild-type FLCN, but not tumour-associated FLCN mutants, suppresses EGFR signalling in a Rab7A-dependent manner. EGFR signalling is elevated in FLCN-/- tumours and the EGFR inhibitor afatinib suppresses the growth of human FLCN-/- cells as tumour xenografts. The functional interaction between FLCN and Rab7A appears conserved across species. Our work highlights a mechanism explaining, at least in part, the tumour suppressor function of FLCN.


Assuntos
Neoplasias Renais/metabolismo , Proteínas Proto-Oncogênicas/metabolismo , Proteínas Supressoras de Tumor/metabolismo , Proteínas rab de Ligação ao GTP/metabolismo , Animais , Síndrome de Birt-Hogg-Dubé/genética , Síndrome de Birt-Hogg-Dubé/patologia , Linhagem Celular Tumoral , Endossomos/genética , Endossomos/metabolismo , Receptores ErbB/genética , Receptores ErbB/metabolismo , Feminino , Humanos , Neoplasias Renais/genética , Neoplasias Renais/patologia , Masculino , Camundongos Endogâmicos C57BL , Camundongos Transgênicos , Mutação , Proteínas Proto-Oncogênicas/genética , Schizosaccharomyces/genética , Schizosaccharomyces/metabolismo , Transdução de Sinais , Proteínas Supressoras de Tumor/genética , Ensaios Antitumorais Modelo de Xenoenxerto , Proteínas rab de Ligação ao GTP/genética , proteínas de unión al GTP Rab7
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