RESUMO
A series of androstene-3,5-diene derivatives were prepared. Despite lacking the C-3 hydroxyl previously believed necessary for ER activity, some of the analogs retained surprising affinity for ER-beta. For example, diene 4 retained excellent selectivity and potency as an ER-beta agonist and was more selective for ER-beta over the androgen receptor (AR).
Assuntos
Androstadienos/síntese química , Androstadienos/farmacologia , Receptor beta de Estrogênio/agonistas , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/síntese química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Androstadienos/química , Animais , Sítios de Ligação/efeitos dos fármacos , Cristalografia por Raios X , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Estrutura Molecular , Ratos , Receptores Androgênicos/efeitos dos fármacos , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/químicaRESUMO
A series of 19-substituted androstenediol derivatives was prepared. Some of the novel analogs were surprisingly potent and selective ligands for ER-beta.
Assuntos
Androstenodiol/análogos & derivados , Androstenodiol/farmacologia , Receptor beta de Estrogênio/efeitos dos fármacos , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Androstenodiol/síntese química , Cristalografia por Raios X , Humanos , Ligantes , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/síntese química , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Two novel side chains which had previously been found to enhance antagonist activity in the dihydrobenzoxathiin SERM series were applied to three existing platforms. The novel side chains did not improve the antagonist activity of the existing platforms.
Assuntos
Receptor alfa de Estrogênio/antagonistas & inibidores , Oxati-Inas/química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Animais , Ligantes , RatosRESUMO
The discovery, synthesis, and SAR of chromanes as ER alpha subtype selective ligands are described. X-ray studies revealed that the origin of the ER alpha-selectivity resulted from a C-4 trans methyl substitution to the cis-2,3-diphenyl-chromane platform. Selected compounds from this class demonstrated very potent in vivo antagonism of estradiol in an immature rat uterine weight assay, effectively inhibited ovariectomy-induced bone resorption in a 42 days treatment paradigm, and lowered serum cholesterol levels in ovx'd adult rat models. The best antagonists 8F and 12F also exhibited potent inhibition of MCF-7 cell growth and were shown to be estrogen receptor down-regulators (SERDs).
Assuntos
Cromanos/química , Cromanos/farmacologia , Receptor alfa de Estrogênio/metabolismo , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Animais , Sítios de Ligação , Linhagem Celular , Feminino , Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Humanos , Ligantes , Modelos Químicos , Estrutura Molecular , Tamanho do Órgão , Ligação Proteica , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Relação Estrutura-Atividade , Útero/efeitos dos fármacosRESUMO
A series of dihydrobenzoxathiin SERAMs with alkylated pyrrolidine side chains or alkylated linkers was prepared. Minor modifications in the side chain or linker resulted in significant effects on biological activity, especially in uterine tissue.
Assuntos
Oxati-Inas/farmacologia , Pirrolidinas/química , Receptores de Estrogênio/efeitos dos fármacos , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Ligantes , Modelos Moleculares , Oxati-Inas/química , Receptores de Estrogênio/metabolismoRESUMO
A series of benzoxathiin SERAMs with bicyclic amine side chains was prepared. Minor modifications in the side chain resulted in significant effects on biological activity, especially in uterine tissue.
Assuntos
Compostos Bicíclicos com Pontes/química , Ligantes , Receptores de Estrogênio/metabolismo , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/metabolismo , Animais , Compostos Bicíclicos com Pontes/farmacologia , Feminino , Cinética , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Útero/efeitos dos fármacosRESUMO
A series of benzoxathiin SERAMs with heteroatom-substituted amine side chains was prepared. Minor modifications in the side chain resulted in significant effects on biological activity, especially in uterine tissue.
Assuntos
Receptores de Estrogênio/metabolismo , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/metabolismo , Animais , Feminino , Cinética , Ligantes , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Útero/efeitos dos fármacosRESUMO
A series of 2-phenylspiroindenes was prepared. The most active analogue (2) was found to be comparable in potency to raloxifene (1) as an estrogen receptor ligand.