RESUMO
OBJECTIVES: To compare the efficacy of venetoclax-azacitidine (VEN-AZA) with AZA in the real-life for patients with first relapsed or refractory acute myeloid leukaemia (R/R AML). METHODS: We retrospectively analysed R/R AML patients treated with VEN-AZA at the Institut Paoli Calmettes between September 2020 and February 2022. We compared them to a historical cohort of patients treated with AZA between 2010 and 2021. RESULTS: Thirty-five patients treated with VEN-AZA were compared with 140 patients treated with AZA. There were more favourable cytogenetics (25.7% vs. 8.6%; p = 0.01) and less FLT3-ITD mutated AML (8.8% vs. 25.5%; p = .049) in the VEN-AZA group. The overall 30-day mortality rate was 7.4% and the overall 90-day mortality was 20%, with no difference between the groups. The complete remission rate was 48.6% in the VEN-AZA group versus 15% (p < .0001). The composite complete response rate was 65.7% in the VEN-AZA group versus 23.6% (p < .0001). OS was 12.8 months in the VEN-AZA group versus 7.3 months (p = 0.059). Patients with primary refractory AML, poor-risk cytogenetics, prior hematopoietic stem-cell transplantation (HSCT) and FLT3-ITD mutated AML had lower response and survival rates. CONCLUSION: VEN-AZA was associated with a better response rate and a longer survival than AZA monotherapy in AML patients who relapsed after or were refractory to intensive chemotherapy.
Assuntos
Azacitidina , Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes , Leucemia Mieloide Aguda , Sulfonamidas , Humanos , Azacitidina/uso terapêutico , Terapia de Salvação , Estudos Retrospectivos , Leucemia Mieloide Aguda/diagnóstico , Leucemia Mieloide Aguda/tratamento farmacológico , Leucemia Mieloide Aguda/genética , Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/efeitos adversosAssuntos
Leucemia Eritroblástica Aguda , Mutação , Idoso , Intervalo Livre de Doença , Feminino , Humanos , Leucemia Eritroblástica Aguda/sangue , Leucemia Eritroblástica Aguda/classificação , Leucemia Eritroblástica Aguda/genética , Leucemia Eritroblástica Aguda/mortalidade , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Taxa de Sobrevida , Organização Mundial da SaúdeAssuntos
Biomarcadores Tumorais/genética , Aberrações Cromossômicas , Sequenciamento de Nucleotídeos em Larga Escala/métodos , Leucemia Eritroblástica Aguda/genética , Mutação/genética , Feminino , Humanos , Leucemia Eritroblástica Aguda/mortalidade , Leucemia Eritroblástica Aguda/patologia , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Estadiamento de Neoplasias , Prognóstico , Taxa de SobrevidaAssuntos
Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal/genética , Análise Mutacional de DNA , Leucemia Mielomonocítica Crônica/genética , Fosfoproteínas/genética , Adulto , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Animais , Células da Medula Óssea/citologia , Estudos de Coortes , Proteínas de Ligação a DNA/genética , Regulação para Baixo , Éxons , Feminino , Heterozigoto , Humanos , Masculino , Camundongos , Pessoa de Meia-Idade , Mutação , Mutação Puntual , Estrutura Terciária de Proteína , Proteínas de Ligação a RNA/genética , Transdução de SinaisAssuntos
Leucemia Mieloide Aguda/genética , Leucemia Mieloide Aguda/patologia , Mutação/genética , Proteínas Nucleares/genética , Proteínas Repressoras/genética , Adulto , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Hibridização Genômica Comparativa , Feminino , Humanos , Cariotipagem , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Nucleofosmina , Análise de Sequência com Séries de Oligonucleotídeos , Polimorfismo Genético , Prognóstico , Adulto Jovem , Tirosina Quinase 3 Semelhante a fms/genética , Proteínas ras/genéticaRESUMO
The t(8;16)(p11;p13) is a rare translocation involved in de novo and therapy-related myelomonocytic and monocytic acute leukemia. It fuses two genes encoding histone acetyltransferases (HATs), MYST3 located at 8p11 to CREBBP located at 16p13. Variant translocations involve other HAT-encoding genes such as EP300, MYST4, NCOA2 or NCOA3. MYST3-linked acute myeloid leukemias (AMLs) share specific clinical and biological features and a poor prognosis. Because of its rarity, the molecular biology of MYST3-linked AMLs remains poorly understood. We have established the genome and gene expression profiles of a multicentric series of 61 M4/M5 AMLs including 18 MYST3-linked AMLs by using array comparative genome hybridization (aCGH) (n=52) and DNA microarrays (n=44), respectively. We show that M4/5 AMLs have a variety of rare genomic alterations. One alteration, a gain of the MYB locus, was found recurrently and only in the MYST3-linked AMLs (7/18 vs 0/34). MYST3-AMLs have also a specific a gene expression profile, which includes overexpression of MYB, CD4 and HOXA genes. These features, reminiscent of T-cell acute lymphoid leukemia (ALL), suggest the targeting of a common T-myeloid progenitor.
Assuntos
Perfilação da Expressão Gênica/métodos , Genes myb/genética , Histona Acetiltransferases/genética , Leucemia Mielomonocítica Aguda/genética , Antígenos CD4/genética , Hibridização Genômica Comparativa , Regulação Neoplásica da Expressão Gênica , Genoma Humano , Proteínas de Homeodomínio/genética , Humanos , Análise de Sequência com Séries de Oligonucleotídeos , Proteínas Proto-Oncogênicas c-myb/genéticaAssuntos
Leucemia Mielogênica Crônica BCR-ABL Positiva/genética , Mutação de Sentido Incorreto , Fatores de Transcrição NFI/genética , Proteínas de Neoplasias/genética , Mutação Puntual , Policitemia Vera/genética , Deleção de Sequência , Substituição de Aminoácidos , Sequência de Bases , Cromossomos Humanos Par 1/genética , Erros de Diagnóstico , Progressão da Doença , Feminino , Genes Supressores de Tumor , Humanos , Janus Quinase 2/genética , Leucemia Monocítica Aguda/genética , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Dados de Sequência Molecular , Fatores de Transcrição NFI/química , Proteínas de Neoplasias/química , Policitemia Vera/diagnóstico , Estrutura Terciária de Proteína/genética , Trombocitemia Essencial/diagnósticoRESUMO
Thirty cases of acute myeloid leukaemia (AML) with MYST histone acetyltransferase 3 (MYST3) rearrangement were collected in a retrospective study from 14 centres in France and Belgium. The mean age at diagnosis was 59.4 years and 67% of the patients were females. Most cases (77%) were secondary to solid cancer (57%), haematological malignancy (35%) or both (8%), and appeared 25 months after the primary disease. Clinically, cutaneous localization and disseminated intravascular coagulation were present in 30 and 40% of the cases, respectively. AMLs were myelomonocytic (7%) or monocytic (93%), with erythrophagocytosis (75%) and cytoplasmic vacuoles (75%). Immunophenotype showed no particularity compared with monocytic leukaemia without MYST3 abnormality. Twenty-eight cases carried t(8;16)(p11;p13) with MYST3-CREBBP fusion, one case carried a variant t(8;22)(p11;q13) and one case carried a t(8;19)(p11;q13). Type I (MYST3 exon 16-CREBBP exon 3) was the most frequent MYST3-CREBBP fusion transcript (65%). MYST3 rearrangement was associated with a poor prognosis, as 50% of patients deceased during the first 10 months. All those particular clinical, cytologic, cytogenetic, molecular and prognostic characteristics of AML with MYST3 rearrangement may have allowed an individualization into the World Health Organization classification.
Assuntos
Cromossomos Humanos Par 8 , Rearranjo Gênico , Histona Acetiltransferases/genética , Leucemia Mieloide Aguda/genética , Adulto , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Sequência de Bases , Primers do DNA , Feminino , Humanos , Imunofenotipagem , Hibridização in Situ Fluorescente , Cariotipagem , Leucemia Mieloide Aguda/imunologia , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Prognóstico , Reação em Cadeia da Polimerase Via Transcriptase ReversaAssuntos
Cromossomos Humanos Par 12 , Cromossomos Humanos Par 5 , Coenzima A Ligases/genética , Fusão Oncogênica/genética , Policitemia Vera/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas c-ets/genética , Proteínas Repressoras/genética , Adulto , Idoso , Processamento Alternativo , Progressão da Doença , Evolução Fatal , Feminino , Humanos , Janus Quinase 2 , Leucemia Mieloide/diagnóstico , Leucemia Mieloide/genética , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Mutação , Proteínas Tirosina Quinases/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas/genética , Translocação Genética , Variante 6 da Proteína do Fator de Translocação ETSAssuntos
Proteínas de Ciclo Celular/genética , Cromossomos Humanos Par 8 , Cromossomos Humanos Par 9 , Fusão Gênica , Linfoma de Células T/genética , Proteínas Tirosina Quinases/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas/genética , Translocação Genética , Adulto , Autoantígenos , Humanos , Janus Quinase 2 , Linfoma de Células T/enzimologia , MasculinoAssuntos
Proteínas de Ciclo Celular/genética , Leucemia Eritroblástica Aguda/genética , Transtornos Mieloproliferativos/genética , Proteínas de Fusão Oncogênica/genética , Proteínas Tirosina Quinases/genética , Proteínas Proto-Oncogênicas/genética , Translocação Genética , Adulto , Autoantígenos , Criança , Cromossomos Humanos Par 8/genética , Cromossomos Humanos Par 9/genética , Feminino , Humanos , Janus Quinase 2 , Masculino , Pessoa de Meia-IdadeRESUMO
Recurrent chromosome breakpoints in tumour cells may point to cancer genes, but not many have been molecularly characterised. We have used multicolour-banding fluorescence in situ hybridisation (mbanding-FISH) on breast tumour cell lines to identify regions of chromosome break created by inversions, duplications, insertions and translocations on chromosomes 1, 5, 8, 12 and 17. We delineate a total of 136 regions of break, some of them occurring with high frequency. We further describe two examples of dual-colour FISH characterisation of breakpoints, which target the 1p36 and 5p11-12 regions. Both breaks involve genes whose function is unknown to date. The mbanding-FISH strategy constitutes an efficient first step in the search for potential cancer genes.