Inibidores BTK e BCL-2 no Tratamento de Primeira Linha da Leucemia Linfocítica Crônica em Pacientes de Alto Risco: Revisão Sistemática e Meta-Análise em Rede / BTK and BCL-2 Inhibitors in the First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia in High-Risk Patients: Systematic Review and Network Meta-Analysis / Inhibidores de BTK Y BCL-2 en el Tratamiento de Primera Línea de la Leucemia Linfocítica Crónica en Pacientes de Alto Riesgo: Revisión Sistemática y un Metaanálisis en Red

Introdução: Pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) com alto risco têm menores taxas de resposta, curso clínico mais agressivo e resistência à quimioterapia padrão, representando um desafio para o tratamento. Os inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK ­ ibrutinibe e acalabrutinibe) e o inibidor BCL-2 (venetoclax) podem ser utilizados nesses casos. Objetivo: Identificar e avaliar a eficácia e a segurança do uso de ibrutinibe, acalabrutinibe e venetoclax no tratamento de primeira linha em pacientes com LLC de alto risco. Método: Revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados que avaliaram pacientes adultos com LLC, portadores de deleção 17p ou mutação TP53 e sem tratamento prévio. Foram pesquisadas as bases PubMed, EMBASE, LILACS e Cochrane Library, e realizadas avaliação do risco de viés pela ferramenta RoB 2 da Cochrane e avaliação da qualidade da evidência pelo GRADE. Resultados: Na meta-análise em rede para sobrevida livre de progressão (SLP), venetoclax + obinutuzumabe (RR: 0,62; IC 95% 0,41-0,95; p = 0,027) e acalabrutinibe + obinutuzumabe (RR: 0,74; IC 95% 0,55-0,99; p = 0,043) apresentaram menor risco de progressão ou óbito, com significância considerada limítrofe. Ibrutinibe + obinutuzumabe (RR: 0,93; IC 95% 0,86-1,00; p = 0,054) não apresentou diferença significativa na SLP para pacientes com LLC de alto risco. Conclusão: O tratamento de primeira linha com inibidores de BTK (ibrutinibe e acalabrutinibe) e o inibidor BCL-2 (venetoclax), associados a agentes monoclonais anti-CD20 ­ especialmente o obinutuzumabe ­, tem sido proposto como padrão para a maioria dos pacientes com LLC. Entretanto, pelos resultados desta revisão com meta-análise em rede, não foi possível confirmar essa recomendação.

Introduction: Patients with high-risk chronic lymphocytic leukemia (CLL) have lower response rates, a more aggressive clinical course, and resistance to standard chemotherapy, representing a treatment challenge. Bruton's tyrosine kinase inhibitors (BTK ­ ibrutinib and acalabrutinib) and the BCL-2 inhibitor (venetoclax) can be used in these cases. Objective: To identify and evaluate studies on the efficacy and safety of the use of ibrutinib, acalabrutinib and venetoclax in first-line treatment in patients with high-risk CLL. Method:Systematic review of randomized clinical trials that evaluated adult patients with CLL, carriers of 17p deletion or TP53 mutation and without prior treatment. The PubMed, EMBASE, LILACS and Cochrane Library databases were searched, and the risk of bias was assessed using the Cochrane RoB 2 tool and the quality of evidence was assessed with GRADE. Results: In the network meta-analysis for progression-free survival (PFS) venetoclax + obinutuzumab (RR: 0.62; 95%CI 0.41-0.95; p value 0.027) and acalabrutinib + obinutuzumab (RR: 0. 74; 95% CI 0.55-0.99; p value 0.043) presented a lower risk of progression or death, with significance considered borderline. Ibrutinib + obinutuzumab (RR: 0.93; 95% CI 0.86-1.00; p value 0.054) did not show a significant difference in PFS for patients with high-risk CLL. Conclusion: First-line treatment with BTK inhibitors (ibrutinib and acalabrutinib) and the BCL-2 inhibitor (venetoclax) associated with anti-CD20 monoclonal agents ­ especially obinutuzumab ­ have been proposed as the standard for most patients with CLL. However, based on the results of this review with network meta-analysis, it was not possible to confirm this recommendation.

Introducción: Los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) de alto riesgo tienen tasas de respuesta más bajas, un curso clínico más agresivo y resistencia a la quimioterapia estándar, lo que representa un desafío para el tratamiento. En estos casos se pueden utilizar los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK - ibrutinib y acalabrutinib) y el inhibidor de BCL-2 (venetoclax). Objetivo:Identificar y evaluar estudios sobre la eficacia y seguridad del uso de ibrutinib, acalabrutinib y venetoclax en el tratamiento de primera línea en pacientes con LLC de alto riesgo. Método: Revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorios que evaluaron pacientes adultos con LLC, portadores de deleción 17p o mutación TP53 y sin tratamiento previo. Se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed, EMBASE, LILACS y Cochrane Library y se evaluó el riesgo de sesgo mediante la herramienta Cochrane RoB 2 y la calidad de la evidencia se evaluó mediante GRADE. Resultados: En el metaanálisis en red para la supervivencia libre de progresión (SSP) venetoclax + obinutuzumab (RR: 0,62; IC 95% 0,41-0,95; valor de p 0,027) y acalabrutinib + obinutuzumab (RR: 0,74; IC 95%). 0,55-0,99; valor de p 0,043) presentaron un menor riesgo de progresión o muerte, con una significación considerada límite. Ibrutinib + obinutuzumab (RR: 0,93; IC del 95 %: 0,86-1,00; valor de p 0,054) no mostró una diferencia significativa en la SSP para pacientes con LLC de alto riesgo. Conclusión: El tratamiento de primera línea con inhibidores de BTK (ibrutinib y acalabrutinib) y el inhibidor de BCL-2 (venetoclax), asociados con agentes monoclonales anti-CD20, especialmente obinutuzumab, se ha propuesto como estándar para la mayoría de los pacientes con LLC. Sin embargo, según los resultados de esta revisión con metaanálisis en red, no fue posible confirmar esta recomendación

[Risk of initiation to smoking with the use of electronic cigarettes: systematic review and meta-analysis]. / Risco de iniciação ao tabagismo com o uso de cigarros eletrônicos: revisão sistemática e meta-análise.

This article aims to evaluate the association between the use of electronic cigarettes and initiation to smoking, through a systematic review with meta-analysis of longitudinal studies. A bibliographic search was performed on the MEDLINE, Embase, LILACS and PsycInfo databases. Reference selection, data extraction and risk of bias assessment of the studies were independently carried out in pairs, and the disagreements were discussed with a third researcher to reach a consensus. Meta-analysis was performed using the Mantel-Haenszel random effects model. Among the 25 studies included, 22 evaluated the outcome of conventional cigarette experimentation and nine assessed the outcome of current smoking (in the last 30 days). The meta-analysis showed that the use of electronic cigarettes increased the risk of conventional cigarette experimentation by almost three and a half times (RR=3.42; 95%CI 2.81-4.15), and by more than four times the risk of current smoking (RR=4.32; 95%CI 3.13-5.94). The risk of smoking initiation is significantly higher among electronic cigarette users. The marketing authorization of such devices may represent a threat to public health policies in Brazil.

O objetivo deste artigo é avaliar a associação entre uso de cigarros eletrônicos e iniciação ao tabagismo, por meio de uma revisão sistemática com meta-análise de estudos longitudinais. Busca bibliográfica foi realizada nas bases MEDLINE, Embase, LILACS e PsycInfo. As etapas de seleção de referências, extração dos dados e avaliação do risco de viés dos estudos foi realizada em dupla, de forma independente e as divergências discutidas com um terceiro pesquisador para obtenção de consenso. Meta-análise foi realizada por meio do modelo Mantel-Haenszel de efeitos aleatórios. Dentre os 25 estudos incluídos, 22 avaliaram o desfecho de experimentação de cigarro convencional e nove avaliaram o desfecho de tabagismo atual (nos últimos 30 dias). A meta-análise demonstrou que o uso de cigarro eletrônico aumentou em quase três vezes e meia o risco de experimentação de cigarro convencional (RR=3,42; IC95% 2,81-4,15) e em mais de quatro vezes o risco de tabagismo atual (RR=4,32; IC95% 3,13-5,94). O risco de iniciação ao tabagismo é significativamente maior entre usuários de cigarro eletrônico. A liberação da comercialização desses dispositivos pode representar uma ameaça para as políticas de saúde pública no Brasil.

Risco de iniciação ao tabagismo com o uso de cigarros eletrônicos: revisão sistemática e meta-análise / Risk of initiation to smoking with the use of electronic cigarettes: systematic review and meta-analysis

Resumo O objetivo deste artigo é avaliar a associação entre uso de cigarros eletrônicos e iniciação ao tabagismo, por meio de uma revisão sistemática com meta-análise de estudos longitudinais. Busca bibliográfica foi realizada nas bases MEDLINE, Embase, LILACS e PsycInfo. As etapas de seleção de referências, extração dos dados e avaliação do risco de viés dos estudos foi realizada em dupla, de forma independente e as divergências discutidas com um terceiro pesquisador para obtenção de consenso. Meta-análise foi realizada por meio do modelo Mantel-Haenszel de efeitos aleatórios. Dentre os 25 estudos incluídos, 22 avaliaram o desfecho de experimentação de cigarro convencional e nove avaliaram o desfecho de tabagismo atual (nos últimos 30 dias). A meta-análise demonstrou que o uso de cigarro eletrônico aumentou em quase três vezes e meia o risco de experimentação de cigarro convencional (RR=3,42; IC95% 2,81-4,15) e em mais de quatro vezes o risco de tabagismo atual (RR=4,32; IC95% 3,13-5,94). O risco de iniciação ao tabagismo é significativamente maior entre usuários de cigarro eletrônico. A liberação da comercialização desses dispositivos pode representar uma ameaça para as políticas de saúde pública no Brasil.

Abstract This article aims to evaluate the association between the use of electronic cigarettes and initiation to smoking, through a systematic review with meta-analysis of longitudinal studies. A bibliographic search was performed on the MEDLINE, Embase, LILACS and PsycInfo databases. Reference selection, data extraction and risk of bias assessment of the studies were independently carried out in pairs, and the disagreements were discussed with a third researcher to reach a consensus. Meta-analysis was performed using the Mantel-Haenszel random effects model. Among the 25 studies included, 22 evaluated the outcome of conventional cigarette experimentation and nine assessed the outcome of current smoking (in the last 30 days). The meta-analysis showed that the use of electronic cigarettes increased the risk of conventional cigarette experimentation by almost three and a half times (RR=3.42; 95%CI 2.81-4.15), and by more than four times the risk of current smoking (RR=4.32; 95%CI 3.13-5.94). The risk of smoking initiation is significantly higher among electronic cigarette users. The marketing authorization of such devices may represent a threat to public health policies in Brazil.

Application of the MCDA method for assessing new technologies for familial hypercholesterolaemia treatment / Aplicação do método MCDA para avaliar novas tecnologias para o tratamento da hipercolesterolemia familiar

Objective: Familial hypercholesterolaemia is a hereditary disease characterized by very high levels of low-density lipoprotein cholesterol and an elevated risk of early-onset cardiovascular disorders. New drugs provide alternatives for the treatment of patients with homozygous familial hypercholesterolaemia. The study aims to explore a practical application of multiple-criteria decision analysis on prioritization of new and emerging technologies for familial hypercholesterolaemia. Methods: The decision model was constructed using the MACBETH method. There were three stages: structuring the problem, measuring the performance of alternatives, and building the model. The weights for alternatives and levels were obtained by indirect comparisons, which evaluated the attractiveness of the performance levels of the criteria using the swing weights technique. Results: The drugs lomitapide, ezetimibe, evolocumab, and mipomersen were selected as alternatives for decision-making. "Cardiovascular Death", "Stroke" and "Acute Myocardial Infarction" had the three most significant weights. The criteria with the lowest weights were "Comfort" and "LDL-C Reduction". The top-ranked technology was evolocumab, with an overall score of 59.87, followed by ezetimibe, with a score of 37.21. Conclusion: How to apply the result of a higher score in the actual decisionmaking process still requires further studies. The case in question showed that evolocumab has more performance benefits than other drugs but with a cost approximately 50 times higher

Objetivo: A hipercolesterolemia familiar é uma doença hereditária caracterizada por níveis muito elevados de lipoproteína de baixa densidade (LDL-colesterol) e um risco elevado de doenças cardiovasculares de início precoce. Novos medicamentos oferecem alternativas para o tratamento de pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica. Esse estudo tem como objetivo explorar uma aplicação prática da análise de decisão multicritério na priorização de tecnologias novas e emergentes para hipercolesterolemia familiar. Métodos: O modelo de decisão foi construído usando o método MACBETH. Três etapas foram criadas: estruturação do problema, mensuração do desempenho das alternativas e construção do modelo. Os pesos para alternativas e níveis foram obtidos por comparações indiretas, que avaliaram a atratividade dos níveis de desempenho dos critérios usando a técnica de pesos de balanço. Resultados: Os medicamentos lomitapida, ezetimiba, evolocumabe e mipomersen foram selecionados como alternativas para a tomada de decisão. "Morte Cardiovascular", "Acidente vascular cerebral" e "Infarto Agudo do Miocárdio" tiveram os três pesos mais significativos. Os critérios com os menores pesos foram "Conforto" e "Redução do LDL-C". A tecnologia mais bem avaliada foi o evolocumabe, com pontuação geral de 59,87, seguido da ezetimiba, com pontuação de 37,21. Conclusão: Ainda são necessários estudos para determinar como aplicar o resultado de uma pontuação mais alta no processo de tomada de decisão. O caso em questão demonstrou que o evolocumabe tem benefícios mais significativos em relação aos outros medicamentos, mas com um custo cerca de 50 vezes maior

[Mapping stakeholders' preferences in prioritization criteria for horizon scanning in healthcare technologies]. / Mapeamento das preferências de atores estratégicos sobre os critérios de priorização para o monitoramento do horizonte tecnológico em saúde.

Filtration and prioritization are two basics steps in horizon scanning systems. This article aimed to map stakeholders' preferences in the Brazilian Unified National Health System (SUS) regarding filtration and prioritization criteria. Two filtration criteria (time horizon and innovation) and eight prioritization criteria (relevance to epidemiology, health policies, and clinical practice; potential impact on SUS budget, healthcare providers' costs, and mortality; safety; and legal, ethical, and social aspects) were selected. Multiple correspondence analysis was used to map stakeholders' preferences within and between groups. Two groups were more homogeneous and determinant for selection of prioritization criteria. Stakeholders' professional experience had more influence than institutional affiliations. The approach showed transparent criteria selection and analysis of stakeholders' individual preferences.

Mapeamento das preferências de atores estratégicos sobre os critérios de priorização para o monitoramento do horizonte tecnológico em saúde / Mapping stakeholders' preferences in prioritization criteria for horizon scanning in healthcare technologies / Mapeo de las preferencias de actores estratégicos sobre los criterios de priorización en la evaluación de tecnologías emergentes en salud

Resumo: Entre as etapas básicas de um sistema de monitoramento do horizonte de tecnologias emergentes, estão a filtragem e a priorização dessas tecnologias. Este trabalho tem por objetivo mapear as preferências dos atores estratégicos do Sistema Único de Saúde (SUS) quanto aos critérios de filtragem e priorização. Foram selecionados dois critérios de filtragem (horizonte de tempo e inovação) e oito critérios de priorização (relevância: epidemiológica, nas políticas de saúde e na prática clínica; impacto: orçamentário no SUS, no custo para o serviço em saúde e na mortalidade; segurança, e aspectos legais, éticos e sociais). A análise de correspondência múltipla foi aplicada para mapear as preferências dos atores nos grupos e entre grupos. Dois grupos foram mais homogêneos entre si e determinantes para a seleção dos critérios de priorização. A influência da formação profissional foi maior que a institucional. A metodologia permitiu a seleção de critérios de forma transparente e a análise das preferências individuais dos participantes.

Abstract: Filtration and prioritization are two basics steps in horizon scanning systems. This article aimed to map stakeholders' preferences in the Brazilian Unified National Health System (SUS) regarding filtration and prioritization criteria. Two filtration criteria (time horizon and innovation) and eight prioritization criteria (relevance to epidemiology, health policies, and clinical practice; potential impact on SUS budget, healthcare providers' costs, and mortality; safety; and legal, ethical, and social aspects) were selected. Multiple correspondence analysis was used to map stakeholders' preferences within and between groups. Two groups were more homogeneous and determinant for selection of prioritization criteria. Stakeholders' professional experience had more influence than institutional affiliations. The approach showed transparent criteria selection and analysis of stakeholders' individual preferences.

Resumen: Dentro de las etapas básicas de un sistema de evaluación precoz de tecnologías emergentes se encuentran las etapas de filtrado y priorización. Este trabajo tiene por objetivo mapear las preferencias de diferentes actores estratégicos del Sistema Único de Salud brasileño (SUS) para los criterios de filtrado y priorización. Se seleccionaron dos criterios de filtrado (horizonte de tiempo e innovación) y ocho criterios de priorización (relevancia: epidemiológica, en las políticas de salud y en la práctica clínica; impacto: en el presupuesto del SUS, en el costo para el servicio de salud y en la mortalidad; seguridad, aspectos legales, éticos y sociales). Se realizó un análisis de correspondencia múltiple para mapear las preferencias de los actores por grupo y entre grupos. Dos de los grupos fueron más homogéneos entre sí y determinantes para la selección de criterios de priorización. La influencia que tuvo la experiencia profesional fue más decisiva que la influencia institucional. Esta metodología permitió seleccionar criterios de forma transparente y analizar las preferencias individuales.

Análise de correspondência múltipla na avaliação de serviços de farmácia hospitalar no Brasil / Multiple correspondence analysis in the evaluation of hospital pharmacy services in Brazil / Análisis de correspondencia múltiple en la evaluación de servicios de farmacia hospitalaria en Brasil

O estudo objetivou avaliar a existência de associações entre variáveis de serviços de farmácia hospitalar. Foram utilizadas 30 variáveis do projeto Diagnóstico da Farmácia Hospitalar no Brasil relativas à caracterização geral do hospital, caracterização geral do serviço de farmácia hospitalar e etapas da assistência farmacêutica. A análise de correspondência múltipla e a análise de agrupamentos foram utilizadas. A dimensão 1 da análise de correspondência múltipla explicou 90,6% da variabilidade, diferenciando os serviços de farmácia hospitalar conforme a presença de atividades, sugerindo assim um eixo de caracterização da estrutura dos serviços de farmácia hospitalar. Os resultados indicam relação direta entre cumprimento das atividades e tipo de hospital e farmacêuticos com especialização. A análise de agrupamentos identificou seis grupos relativos ao porte do hospital, tendo maior cumprimento de atividades os serviços de farmácia hospitalar em unidades de grande porte e com farmacêutico (maior tempo dedicado ao serviço de farmácia hospitalar e maior nível de treinamento). Conclui-se que as técnicas foram capazes de identificar as associações e um elenco conciso de variáveis para uma avaliação abrangente dos serviços de farmácia hospitalar no país.

This study aimed to evaluate associations among variables in hospital pharmacy services. Thirty variables were used from the project Diagnosis of Hospital Pharmacies in Brazil pertaining to the overall description of the hospital, overall characterization of the hospital pharmacy service, and stages in pharmaceutical care. The statistical techniques were multiple correspondence and cluster analysis. Dimension 1 of the multiple correspondence analysis explained 90.6% of variance, differentiating between hospital pharmacy services based on the presence of certain activities, thus suggesting an axis of characterization for the hospital pharmacy services. The results indicate a direct relationship between compliance with the activities and the type of hospital and pharmacists with specialized training. Cluster analysis identified six clusters related to hospital size; greater compliance with the activities was associated with large hospitals and those with a pharmacist (more time dedicated to the hospital pharmacy service and higher level of training). The study concludes that the techniques were able to identify associations and a concise range of variables for a comprehensive evaluation of hospital pharmacy services in Brazil.

El estudio tuvo como objetivo evaluar la existencia de asociaciones entre variables de servicios de farmacia hospitalaria. Se utilizaron 30 variables del proyecto Diagnóstico de Farmacia Hospitalaria en Brasil, relativas a la caracterización general del hospital, caracterización general del servicio de farmacia hospitalaria y etapas de la asistencia farmacéutica. Se utilizaron técnicas estadísticas como el análisis de correspondencia múltiple y el análisis de agrupamientos. La dimensión 1 del análisis de correspondencia múltiple explicó un 90,6% de la variabilidad, diferenciando los servicios de farmacia hospitalaria conforme la presencia de actividades, sugiriendo así un eje de caracterización de la estructura de los servicios de farmacia hospitalaria. Los resultados indican la relación directa entre el cumplimiento de las actividades y el tipo de hospital y farmacéuticos con especialización. El análisis de agrupamientos identificó seis grupos relativos al porte del hospital, consiguiendo un mayor cumplimiento de actividades los servicios de farmacia hospitalaria en unidades de gran porte y con farmacéutico (mayor tiempo dedicado al servicio de farmacia hospitalaria y mayor nivel de experiencia). Se concluye que las técnicas fueron capaces de identificar las asociaciones y un elenco conciso de variables para una evaluación englobadora de los servicios de farmacia hospitalaria en el país.