RESUMO
The potent and selective 3-amido-4-anilinoquinoline CSF-1R inhibitor AZ683 suffered from cardiovascular liabilities, which were linked to the off-target activities of the compound and ion channel activity in particular. Less basic and less lipophilic examples from both the quinoline and cinnoline series demonstrated cleaner secondary pharmacology profiles. Cinnoline 31 retained the required potency and oral PK profile, and was progressed through the safety screening cascade to be nominated into development as AZD7507.
Assuntos
Aminoquinolinas/síntese química , Aminoquinolinas/toxicidade , Compostos de Anilina/síntese química , Compostos de Anilina/toxicidade , Sistema Cardiovascular/efeitos dos fármacos , Inibidores Enzimáticos/toxicidade , Compostos Heterocíclicos com 2 Anéis/síntese química , Compostos Heterocíclicos com 2 Anéis/toxicidade , Receptor de Fator Estimulador de Colônias de Macrófagos/antagonistas & inibidores , Aminoquinolinas/química , Aminoquinolinas/farmacologia , Compostos de Anilina/química , Compostos de Anilina/farmacologia , Animais , Células Cultivadas , Cães , Relação Dose-Resposta a Droga , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Cobaias , Compostos Heterocíclicos com 2 Anéis/química , Compostos Heterocíclicos com 2 Anéis/farmacologia , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Estrutura Molecular , Miócitos Cardíacos/efeitos dos fármacos , RatosRESUMO
3-Amido-4-anilinocinnolines have been identified as potent and highly selective inhibitors of CSF-1R. The synthesis and SAR of these compounds is reported, along with some physical property, pharmacokinetic and kinase selectivity data.