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1.
Nat Cancer ; 2024 Aug 23.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-39179926

RESUMO

The MCL1 gene is frequently amplified in cancer and codes for the antiapoptotic protein myeloid cell leukemia 1 (MCL1), which confers resistance to the current standard of care. Therefore, MCL1 is an attractive anticancer target. Here we describe BRD-810 as a potent and selective MCL1 inhibitor and its key design principle of rapid systemic clearance to potentially minimize area under the curve-driven toxicities associated with MCL1 inhibition. BRD-810 induced rapid cell killing within 4 h in vitro but, in the same 4-h window, had no impact on cell viability or troponin I release in human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes, even at suprapharmacologic concentrations. In vivo BRD-810 induced efficacy in xenograft hematological and solid tumor models despite the short residence time of BRD-810 in plasma. In totality, our data support the hypothesis that short-term inhibition of MCL1 with BRD-810 can induce apoptosis in tumor cells while maintaining an acceptable safety profile. We, therefore, intend to advance BRD-810 to clinical trials.

2.
Cell Chem Biol ; 31(7): 1247-1263.e16, 2024 Jul 18.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-38537632

RESUMO

This study describes the identification and target deconvolution of small molecule inhibitors of oncogenic Yes-associated protein (YAP1)/TAZ activity with potent anti-tumor activity in vivo. A high-throughput screen (HTS) of 3.8 million compounds was conducted using a cellular YAP1/TAZ reporter assay. Target deconvolution studies identified the geranylgeranyltransferase-I (GGTase-I) complex as the direct target of YAP1/TAZ pathway inhibitors. The small molecule inhibitors block the activation of Rho-GTPases, leading to subsequent inactivation of YAP1/TAZ and inhibition of cancer cell proliferation in vitro. Multi-parameter optimization resulted in BAY-593, an in vivo probe with favorable PK properties, which demonstrated anti-tumor activity and blockade of YAP1/TAZ signaling in vivo.


Assuntos
Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal , Antineoplásicos , Proliferação de Células , Ensaios de Triagem em Larga Escala , Transdução de Sinais , Fatores de Transcrição , Proteínas de Sinalização YAP , Humanos , Fatores de Transcrição/metabolismo , Fatores de Transcrição/antagonistas & inibidores , Proteínas de Sinalização YAP/metabolismo , Antineoplásicos/farmacologia , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/síntese química , Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos , Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal/metabolismo , Proteínas Adaptadoras de Transdução de Sinal/antagonistas & inibidores , Animais , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Camundongos , Proteínas rho de Ligação ao GTP/metabolismo , Proteínas rho de Ligação ao GTP/antagonistas & inibidores , Linhagem Celular Tumoral , Fosfoproteínas/metabolismo , Fosfoproteínas/antagonistas & inibidores , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Alquil e Aril Transferases/antagonistas & inibidores , Alquil e Aril Transferases/metabolismo , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/química , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/farmacologia , Descoberta de Drogas , Camundongos Nus , Aciltransferases/antagonistas & inibidores , Aciltransferases/metabolismo , Fenótipo , Relação Estrutura-Atividade , Proteínas com Motivo de Ligação a PDZ com Coativador Transcricional
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