RESUMO
We have identified a new series of C-5 substituted indazolylaminoquinazolines as potent erbB2 kinase inhibitors. The lead compound 22 showed excellent in vitro potency, good physical properties, acceptable oral pharmacokinetics in rat and dog, and low human in vitro clearance. It showed at least equivalent activity dose for dose compared to lapatinib in various erbB2- or EGFR-driven xenograft models after chronic oral administration.
Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Receptores ErbB/antagonistas & inibidores , Indazóis/farmacologia , Neoplasias Experimentais/tratamento farmacológico , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Quinazolinas/farmacologia , Receptor ErbB-2/antagonistas & inibidores , Administração Oral , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Neoplasias da Mama/tratamento farmacológico , Linhagem Celular Tumoral , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Cães , Fator de Crescimento Epidérmico/farmacologia , Canais de Potássio Éter-A-Go-Go , Feminino , Hepatócitos/citologia , Hepatócitos/efeitos dos fármacos , Hepatócitos/metabolismo , Humanos , Indazóis/síntese química , Queratinócitos/citologia , Queratinócitos/efeitos dos fármacos , Queratinócitos/metabolismo , Lapatinib , Masculino , Taxa de Depuração Metabólica , Camundongos , Camundongos Nus , Camundongos SCID , Microssomos/efeitos dos fármacos , Estrutura Molecular , Fosforilação/efeitos dos fármacos , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Quinazolinas/síntese química , Ratos , Ratos Wistar , Taxa de Sobrevida , Ensaios Antitumorais Modelo de XenoenxertoRESUMO
The structure-activity relationship of a novel subseries of 4-anilinoquinazoline EGFR inhibitors substituted at the C-6 position with carbon-linked side chains has been investigated. This exploration has led to the discovery of novel aminomethyl carboxamides with good biological, pharmacokinetic and physical properties.