Phosphatidylcholine-Derived Lipid Mediators: The Crosstalk Between Cancer Cells and Immune Cells.

To become resistant, cancer cells need to activate and maintain molecular defense mechanisms that depend on an energy trade-off between resistance and essential functions. Metabolic reprogramming has been shown to fuel cell growth and contribute to cancer drug resistance. Recently, changes in lipid metabolism have emerged as an important driver of resistance to anticancer agents. In this review, we highlight the role of choline metabolism with a focus on the phosphatidylcholine cycle in the regulation of resistance to therapy. We analyze the contribution of phosphatidylcholine and its metabolites to intracellular processes of cancer cells, both as the major cell membrane constituents and source of energy. We further extended our discussion about the role of phosphatidylcholine-derived lipid mediators in cellular communication between cancer and immune cells within the tumor microenvironment, as well as their pivotal role in the immune regulation of therapeutic failure. Changes in phosphatidylcholine metabolism are part of an adaptive program activated in response to stress conditions that contribute to cancer therapy resistance and open therapeutic opportunities for treating drug-resistant cancers.

Emerging targets for combination therapy in melanomas.

Cutaneous melanomas are often difficult to treat when diagnosed in advanced stages. Melanoma cells adapt to survive in extreme environmental conditions and are among the tumors with larger genomic instability. Here we discuss some intrinsic and extrinsic mechanisms of resistance of melanoma cells to both conventional and target therapies, such as autophagy, adaptation to endoplasmic reticulum stress, metabolic reprogramming, mechanisms of tumor repopulation and the role of extracellular vesicles in this later phenomenon. These biological processes are potentially targetable and thus provide a platform for research and discovery of new drugs for combination therapy to manage melanoma patient treatment.

Indução de estresse de retículo endoplasmático como estratégia de quimiossensibilização de melanoma / Endoplasmic reticulum stress induction as a melanoma cell chemosensitization strategy

Embora muitos estudos tenham contribuído para o esclarecimento do processo de tumorigênese em melanomas, ainda não há tratamento eficaz para melanomas metastáticos. Esta ineficácia terapêutica pode estar relacionada com a adaptação e seleção de células de melanoma à indução de estresse de RE. Ultrapassar os níveis sustentados de estresse de RE, interferindo nas vias de adaptação a este estresse, foi o alvo deste estudo na tentativa de propor uma nova estratégia terapêutica para sensibilizar células de melanoma a morte induzida por cisplatina. Mostramos que GADD153, um dos componentes da via de UPR (Unfolded Protein Response) responsável por induzir apoptose em reposta ao estresse de RE, está excluída do núcleo em melanomas primários, metástases ganglionares e viscerais. Este dado sugere que a localização citoplasmática do fator de transcrição GADD153 possa estar envolvida na resposta adaptativa de melanomas ao estresse de RE, uma vez que se sabe que GADD153 se acumula no núcleo em resposta a este estresse. Investigamos se a indução de estresse de RE seria capaz de induzir a translocação de GADD153 para o núcleo e resultar na sensibilização de células de melanoma a morte induzida por cisplatina (CDDP). Realizamos o tratamento de células de melanoma (SbCl2, Mel85, SK-MEL- 29, SK-MEL-28 e SK-MEL-147) com tunicamicina (Tuni), indutor clássico de estresse de RE, previamente ao tratamento com CDDP. Demonstramos que em todas as linhagens exceto em SK-MEL-29, houve um aumento na porcentagem de células hipodiploides (>50%) no tratamento combinado (Tuni>CDDP) comparado ao tratamento com CDDP. As células SK-MEL-147 se mostraram mais sensíveis à indução de estresse de RE e as células SK-MEL-29 mais resistentes. Algumas diferenças entre estas linhagens como a expressão de GRP78 de superfície e presença de oligossacarídeos ?1-6 ligados de superfície podem estar relacionadas com esta resposta diferencial ao estresse de RE. Em todas as linhagens...

Melanoma is among the most aggressive malignancies with increasing worldwide incidence and there is no effective treatment for the metastatic disease. The absence of an effective therapy may be due to adaptation and selection of melanoma cells to endoplasmic reticulum (ER) stress. We showed that GADD153, one of the components of the ER stress-mediated apoptosis pathway, was mostly excluded from the nucleus of primary and metastatic melanoma cells compared to nevus cells. These data suggest that the unexpected GADD153 cellular localization could be involved in melanoma cell adaption to ER stress, since GADD153 accumulates in the nucleus during ER stress. Unfolded protein response (UPR) signaling induced in response to ER stress, is a dual process that induces a protective response to restore ER homeostasis or cell death if ER stress is severe or persistent. We investigated if induction of ER stress was a potential strategy to chemosensitize melanoma cells to a second insult by surpassing the adaptive levels to ER stress. We first treated human melanoma cells (SbCl2, SK-MEL-28, Mel85, SK-MEL-29 and SK-MEL-147) with tunicamycin (Tuni), an ER stress inducer, before cisplatin (CDDP) treatment. CDDP is a low cost chemotherapeutic drug currently used in Brazil as a second line for melanoma treatment, especially in youngsters. All cell lines, except SK-MEL-29, demonstrated an >50% increase in the percentage of hypodiploid cells with Tuni>CDDP treatment when compared to CDDP only. The same results were obtained with temozolomide (TMZ), equivalent drug to the active form of dacarbazine, the first line of cytotoxic treatment of melanomas. UPR markers, GRP78 and nuclear translocation of GADD153 were induced by Tuni. Differences between SK-MEL-29 and SK-MEL-147 as cell surface GRP78 and ?1-6 oligossacharides can be related with the differential ER stress sensitization observed in these cells. One of the cellular mechanisms that are regulated by ER stress is autophagy....

Ativação da via de estresse de retículo endoplasmático como potencial agente sensibilizador da morte celular induzida por cisplatina: estudo experimental / Evaluation of endoplasmic reticulum stress response induction as a strategy to sensitize melanoma cells to cisplatin induced cell death

O melanoma, câncer de pele que apresenta elevado poder metastático, é um dos poucos tumores que tem apresentado rápido aumento de incidência nos últimos 20 anos. Quando diagnosticado em estadios mais avançados, o melanoma apresenta-se refratário a tratamento quimioterápico. As bases moleculares da quimiorresistência em melanomas começam a ser entendidas, abrindo-se a perspectiva da utilização de moléculas que atuem como quimiossensibilizantes. O presente trabalho avaliou a relação do composto curcumina, um potencial quimiossensibilizante, com a resposta de células de melanoma a cisplatina. O mecanismo de ação de curcumina foi explorado, com ênfase na geração da resposta a estresse de retículo endoplasmático (RE), caracterizado pela ativação da via UPR (Unfolded Protein Response; resposta a proteínas mal-enoveladas), podendo culminar em morte das células tumorais. Dados obtidos neste trabalho mostram que a indução de estresse de RE através do tratamento com tunicamicina é capaz de sensibilizar células de melanoma metastático humano, LB373 e Skmel37, à morte induzida por cisplatina. No entanto, curcumina não apresentou capacidade de induzir estresse de RE neste modelo. Além de conferir resistência ao tratamento com cisplatina nas células LB373, a sensibilização conferida às células Skmel37 parece estar mais relacionada com indução de estresse oxidativo do que com estresse de RE; uma vez que, a morte induzida por curcumina é acompanhada pela liberação de ROS e despolarização da membrana mitocondrial, mas não do aumento da expressão protéica de GRP78. Portanto, a indução de estresse de RE é uma boa estratégia para sensibilização de melanomas à morte induzida por cisplatina. No entanto, curcumina não é uma alternativa viável para esta abordagem neste modelo.

Malignant melanoma is a potentially fatal skin cancer that is increasing in incidence at high rates. Although early-stage disease is often curable, the survival rate for advanced disease is low, and it is in part due to its poor response to different chemotherapeutic agents. The molecular basis of chemoresistance of melanoma has been studied, arising new insights in the utilization of molecules which act as chemosensitizers. This study aimed to elucidate the relation between the compound curcumin, a potential chemosensitizer, and cisplatin-induced cell death in melanoma cells. The ability of curcumin to induce an endoplasmic reticulum (ER) response dependent on the accumulation of unfolded proteins within ER lumen (Unfolded Protein Response. UPR) was studied. This study demonstrated that ER stress induced by tunicamicin can sensitize human metastatic melanoma cells, LB373 and Skmel37, to cisplatin induced cell death. However, curcumin did not demonstrate the same effect of ER stress induction in this model. Moreover curcumin treatment resulted in resistance to cisplatin in LB373 cells, but sensitized Skmel37 cells probably acting as an oxidative stress inducer rather than an ER stress inducer. Curcumin cell death was associated with ROS production and mitochondrial membrane depolarization but did not lead to an increase in GRP78. Therefore, while ER stress induction by tunicamycin was a good strategy to sensitize melanoma cells to cisplatin induced cell death, curcumin failed to do so.