RESUMO
A series of thiomorpholine sulfonamide hydroxamate TACE inhibitors, all bearing propargylic ether P1' groups, was explored. In particular, compound 5h has excellent in vitro potency against isolated TACE enzyme and in cells, oral activity in a model of TNF-alpha production and a collagen-induced arthritis model, was selected as a clinical candidate for the treatment of RA.
Assuntos
Proteínas ADAM/antagonistas & inibidores , Acetileno/química , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Proteína ADAM17 , Administração Oral , Alcinos/química , Animais , Artrite/tratamento farmacológico , Células CACO-2 , Colágeno/toxicidade , Cristalografia por Raios X , Modelos Animais de Doenças , Cães , Haplorrinos , Humanos , Ácidos Hidroxâmicos/química , Lipopolissacarídeos/farmacologia , Metaloproteinase 13 da Matriz , Inibidores de Metaloproteinases de Matriz , Camundongos , Estrutura Molecular , Morfolinas/química , Propanóis/química , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/química , Fator de Necrose Tumoral alfa/metabolismoRESUMO
The SAR of a series of potent sulfonamide hydroxamate TACE inhibitors bearing a butynyloxy P1' group was explored. In particular, compound 5k has excellent in vitro potency against TACE enzyme and in cells, and oral activity in an in vivo model of TNF-alpha production and a collagen-induced arthritis model.
Assuntos
Proteínas ADAM/antagonistas & inibidores , Inibidores de Cisteína Proteinase/síntese química , Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Sulfonamidas/síntese química , Proteína ADAM17 , Animais , Disponibilidade Biológica , Inibidores de Caspase , Linhagem Celular , Cristalografia por Raios X , Inibidores de Cisteína Proteinase/farmacocinética , Inibidores de Cisteína Proteinase/farmacologia , Cães , Humanos , Ácidos Hidroxâmicos/farmacocinética , Ácidos Hidroxâmicos/farmacologia , Concentração Inibidora 50 , Lipopolissacarídeos/farmacologia , Camundongos , Estrutura Molecular , Monócitos , Ratos , Especificidade da Espécie , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/farmacocinética , Sulfonamidas/farmacologia , Fator de Necrose Tumoral alfa/biossíntese , Fator de Necrose Tumoral alfa/efeitos dos fármacosRESUMO
The SAR of a series of potent sulfonamide hydroxamate TACE inhibitors, all bearing a butynyloxy P1' group, was explored. In particular, compound 5j has excellent in vitro potency against isolated TACE enzyme and in cells, good selectivity over MMP-1 and MMP-9, and oral activity in an in vivo model of TNF-alpha production and a collagen-induced arthritis model.
Assuntos
Acetileno/química , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Metaloendopeptidases/antagonistas & inibidores , ortoaminobenzoatos/química , Proteínas ADAM , Proteína ADAM17 , Cristalografia por Raios X , Ácidos Hidroxâmicos/química , Estrutura Molecular , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/química , ortoaminobenzoatos/farmacologiaRESUMO
Potent and selective bicyclic heteroaryl hydroxamic acid MMP and TACE inhibitors were synthesized by a novel convergent route. Selectivity and efficacy versus MMPs and TACE could be controlled by appropriate substitution on the scaffolds and by variation of the P1' group. Select compounds were found to be effective in in vivo models of arthritis.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Ácidos Hidroxâmicos/química , Ácidos Hidroxâmicos/farmacologia , Inibidores de Metaloproteinases de Matriz , Metaloendopeptidases/antagonistas & inibidores , Proteínas ADAM , Proteína ADAM17 , Animais , Artrite/tratamento farmacológico , Artrite/patologia , Disponibilidade Biológica , Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/síntese química , Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/química , Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/farmacologia , Cartilagem/efeitos dos fármacos , Cartilagem/patologia , Bovinos , Modelos Animais de Doenças , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Camundongos , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The SAR of a series of potent sulfonamide hydroxamate TACE inhibitors bearing novel acetylenic P1' groups was explored. In particular, compound 4t bearing a butynyloxy P1' moiety has excellent in vitro potency against isolated TACE enzyme and in cells, good selectivity over MMP-1 and oral activity in an in vivo model of TNF-alpha production.
Assuntos
Acetileno/química , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Ácidos Hidroxâmicos/química , Ácidos Hidroxâmicos/farmacologia , Metaloendopeptidases/antagonistas & inibidores , Sulfonamidas/síntese química , Sulfonamidas/farmacologia , ortoaminobenzoatos/química , ortoaminobenzoatos/farmacologia , Proteínas ADAM , Proteína ADAM17 , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Anthranilic acid derivatives bearing basic amines were prepared and evaluated in vitro and in vivo as inhibitors of MMP-1, MMP-9, MMP-13, and TACE. Piperazine 4u has been identified as a potent, selective, orally active inhibitor of MMP-9 and MMP-13.
Assuntos
Aminas/química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Inibidores de Metaloproteinases de Matriz , ortoaminobenzoatos/farmacologia , Proteínas ADAM , Proteína ADAM17 , Animais , Sítios de Ligação , Colagenases/metabolismo , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/química , Ácidos Hidroxâmicos/química , Interleucina-1 , Interleucina-1beta , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Metaloproteinase 1 da Matriz/metabolismo , Metaloproteinase 13 da Matriz , Metaloproteinase 9 da Matriz/metabolismo , Metaloendopeptidases , Camundongos , Modelos Moleculares , Osteoartrite/tratamento farmacológico , Ratos , Relação Estrutura-Atividade , ortoaminobenzoatos/síntese química , ortoaminobenzoatos/químicaRESUMO
A novel series of anthranilic acid-based inhibitors of MMP-1, MMP-9, MMP-13, and TACE was prepared and evaluated. Selective inhibitors of MMP-9, MMP-13, and TACE were identified, including the potent, orally active MMP-13 inhibitor 4p.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Inibidores de Metaloproteinases de Matriz , ortoaminobenzoatos/farmacologia , Proteínas ADAM , Proteína ADAM17 , Colagenases/metabolismo , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/química , Metaloproteinase 13 da Matriz , Metaloproteinase 9 da Matriz/metabolismo , Metaloproteinases da Matriz/metabolismo , Metaloendopeptidases/antagonistas & inibidores , Metaloendopeptidases/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , ortoaminobenzoatos/síntese química , ortoaminobenzoatos/químicaRESUMO
Experimental evidence confirms that the matrix metalloproteinases (MMPs) play a fundamental role in a wide variety of pathologic conditions that involve connective tissue destruction including osteoarthritis and rheumatoid arthritis, tumor metastasis and angiogenesis, corneal ulceration, multiple sclerosis, periodontal disease, and atherosclerosis. Modulation of MMP regulation is possible at several biochemical sites, but direct inhibition of enzyme action provides a particularly attractive target for therapeutic intervention. Hypotheses concerning inhibition of specific MMP(s) with respect to disease target and/or side-effect profile have emerged. Examples are presented of recent advances in medicinal chemistry approaches to the design of matrix metalloproteinase inhibitors (MMPIs), approaches that address structural requirements and that influence potency, selectivity, and bioavailability. Two important approaches to the design, synthesis, and biological evaluation of MMPIs are highlighted: (1) the invention of alternatives to hydroxamic acid zinc chelators and (2) the construction of nonpeptide scaffolds. One current example in each of these two approaches from our own work is described.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/síntese química , Metaloendopeptidases/antagonistas & inibidores , Animais , Arteriosclerose/tratamento farmacológico , Arteriosclerose/patologia , Arteriosclerose/fisiopatologia , Artrite Reumatoide/tratamento farmacológico , Artrite Reumatoide/patologia , Artrite Reumatoide/fisiopatologia , Tecido Conjuntivo/enzimologia , Tecido Conjuntivo/patologia , Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/química , Inibidores Enzimáticos/uso terapêutico , Matriz Extracelular/enzimologia , Humanos , Metástase Neoplásica , Osteoartrite/tratamento farmacológico , Osteoartrite/patologia , Osteoartrite/fisiopatologia , Doenças Periodontais/tratamento farmacológico , Doenças Periodontais/patologia , Doenças Periodontais/fisiopatologiaRESUMO
A novel series of diazepine-based hydroxamic acid inhibitors of MMP-1, MMP-9, and MMP-13 were prepared and evaluated both in vitro and in vivo.
Assuntos
Azepinas/metabolismo , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Inibidores de Metaloproteinases de Matriz , Compostos Orgânicos , Pirazinas , Animais , Antineoplásicos/farmacologia , Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Ácidos Hidroxâmicos/farmacologia , Metaloproteinase 1 da Matriz , Metaloproteinase 9 da Matriz , Camundongos , Inibidores de Proteases/farmacologia , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/síntese química , Sulfonamidas/farmacologiaRESUMO
The effects of potential anti-osteoarthritic compounds both on the direct inhibition of collagenase and neutral protease activities and on IL-1 induced release of neutral proteases from rabbit articular chondrocytes were investigated. WY-46,135 ((+)-N-[[[(5-chloro-2-benzothiazolyl)thio]phenyl]acetyl]-L- cysteine) directly inhibited collagenase activity (IC50 = 15.4 microM). This inhibition was reversible upon dialysis. WY-46,135 also directly inhibited neutral protease activity (IC50 = 16.8 microM) but did not significantly block bacterial collagenase activity at a concentration of 80 microM. In contrast, WY-48,989 (4-[[2-(7-chloro-2-phenyl-2H-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4- yl)ethyl]amino]benzonitrile) did not directly inhibit either collagenase (10 microM) or neutral protease (100 microM) activity. Both WY-48,989 and WY-46,135 inhibited IL-1 stimulated release of neutral proteases (IC50 = 3 microM). The activities of these compounds represents two potential approaches for the treatment of osteoarthritis. WY-46,135 combines direct metalloprotease inhibitory activity with the inhibition of IL-1 stimulated neutral protease release from articular chondrocytes while WY-48,989 selectively inhibits the IL-1 induced release of metalloproteases.