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J Med Chem ; 48(13): 4346-57, 2005 Jun 30.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15974587

RESUMO

A search for noncarbohydrate sLe(x) mimics led to the development of quinic acid derivatives as selectin inhibitors. At Wyeth we solved the first cocrystal structure of a small molecule, quinic acid, with E-selectin. In the cocomplex two hydroxyls of quinic acid mimic the calcium-bound fucose of the tetrasaccharide sLe(x). The X-ray structure, together with structure based computational methods, was used to design quinic acid based libraries that were synthesized and evaluated for their ability to block the interaction of sLex with P-selectin. A large number of analogues were prepared using solution-phase parallel synthesis. Selected compounds showed decrease in leukocyte rolling in the IVM mouse model. Compound 2 inhibited neutrophil influx in the murine TIP model and demonstrated good plasma exposure.


Assuntos
Selectina E/metabolismo , Oligossacarídeos/química , Ácido Quínico/análogos & derivados , Ácido Quínico/farmacologia , Animais , Sítios de Ligação , Cristalografia por Raios X , Desenho de Fármacos , Fucose , Veias Jugulares/efeitos dos fármacos , Veias Jugulares/fisiologia , Cinética , Antígenos do Grupo Sanguíneo de Lewis , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Masculino , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Estrutura Molecular , Músculo Liso Vascular/efeitos dos fármacos , Músculo Liso Vascular/fisiologia , Oligossacarídeos/síntese química , Oligossacarídeos/farmacologia , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Antígeno Sialil Lewis X , Ressonância de Plasmônio de Superfície
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