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1.
Bioorg Med Chem Lett ; 20(16): 4816-8, 2010 Aug 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-20638844

RESUMO

Non-steroidal 1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile containing tetrahydronaphthalenes and acyclic derivatives were evaluated as novel series of progesterone receptor (PR) antagonists using the T47D cell alkaline phosphatase assay. Moderate to potent PR antagonists were achieved with these scaffolds. Several compounds (e.g., 15 and 20) demonstrated low nanomolar PR antagonist potency and good selectivity versus other steroid receptors.


Assuntos
Pirróis/química , Receptores de Progesterona/antagonistas & inibidores , Tetra-Hidronaftalenos/química , Fosfatase Alcalina/metabolismo , Linhagem Celular Tumoral , Humanos , Receptores de Progesterona/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Tetra-Hidronaftalenos/síntese química , Tetra-Hidronaftalenos/farmacologia
2.
Bioorg Med Chem ; 18(1): 190-201, 2010 Jan 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19932972

RESUMO

Piperidinyl diphenylsulfonyl sulfonamides are a novel class of molecules that have inhibitory binding affinity for sFRP-1. As a secreted protein sFRP-1 inhibits the function of the secreted Wnt glycoprotein. Therefore, as inhibitors of sFRP-1 these small molecules facilitate the Wnt/beta-catenin canonical signaling pathway. Details of the structure-activity relationships and biological activity of this structural class of compounds will be discussed.


Assuntos
Glicoproteínas/antagonistas & inibidores , Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos , Sulfonamidas/química , Sulfonamidas/farmacologia , Proteínas Wnt/metabolismo , Animais , Linhagem Celular Tumoral , Glicoproteínas/metabolismo , Humanos , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular , Camundongos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Técnicas de Cultura de Órgãos , Osteogênese/efeitos dos fármacos , Ratos , Crânio/citologia , Crânio/efeitos dos fármacos , Relação Estrutura-Atividade , beta Catenina/metabolismo
3.
Bone ; 44(6): 1063-8, 2009 Jun.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19254787

RESUMO

Canonical Wnt signaling has been demonstrated to increase bone formation, and Wnt pathway components are being pursued as potential drug targets for osteoporosis and other metabolic bone diseases. Deletion of the Wnt antagonist secreted frizzled-related protein (sFRP)-1 in mice activates canonical signaling in bone and increases trabecular bone formation in aged animals. We have developed small molecules that bind to and inhibit sFRP-1 in vitro and demonstrate robust anabolic activity in an ex vivo organ culture assay. A library of over 440,000 drug-like compounds was screened for inhibitors of human sFRP-1 using a cell-based functional assay that measured activation of canonical Wnt signaling with an optimized T-cell factor (TCF)-luciferase reporter gene assay. One of the hits in this screen, a diarylsulfone sulfonamide, bound to sFRP-1 with a K(D) of 0.35 microM in a tryptophan fluorescence quenching assay. This compound also selectively inhibited sFRP-1 with an EC(50) of 3.9 microM in the cell-based functional assay. Optimization of this high throughput screening hit for binding and functional potency as well as metabolic stability and other pharmaceutical properties led to improved lead compounds. One of these leads (WAY-316606) bound to sFRP-1 with a K(D) of 0.08 microM and inhibited it with an EC(50) of 0.65 microM. Moreover, this compound increased total bone area in a murine calvarial organ culture assay at concentrations as low as 0.0001 microM. This work demonstrates the feasibility of developing small molecules that inhibit sFRP-1 and stimulate canonical Wnt signaling to increase bone formation.


Assuntos
Osteogênese/efeitos dos fármacos , Proteínas/antagonistas & inibidores , Sulfonamidas/farmacologia , Proteínas Wnt/antagonistas & inibidores , Animais , Apoptose/efeitos dos fármacos , Linhagem Celular Tumoral , Humanos , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular , Camundongos , Técnicas de Cultura de Órgãos , Osteoblastos/citologia , Osteoblastos/efeitos dos fármacos , Osteócitos/citologia , Osteócitos/efeitos dos fármacos , Proteínas/genética , Proteínas/metabolismo , Crânio/citologia , Crânio/efeitos dos fármacos , Espectrometria de Fluorescência , Sulfonamidas/química
4.
J Med Chem ; 52(1): 105-16, 2009 Jan 08.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-19072540

RESUMO

The diphenylsulfonyl sulfonamide scaffold represented by 1 (WAY-316606) are small molecule inhibitors of the secreted protein sFRP-1, an endogenous antagonist of the secreted glycoprotein Wnt. Modulators of the Wnt pathway have been proposed as anabolic agents for the treatment of osteoporosis or other bone-related disorders. Details of the structure-activity relationships and biological activity from the first structural class of this scaffold will be discussed.


Assuntos
Piperidinas/química , Proteínas/antagonistas & inibidores , Proteínas/metabolismo , Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos , Sulfanilamidas/síntese química , Sulfanilamidas/farmacologia , Proteínas Wnt/metabolismo , Animais , Linhagem Celular Tumoral , Genes Reporter/genética , Humanos , Concentração Inibidora 50 , Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intracelular , Isomerismo , Camundongos , Estrutura Molecular , Ligação Proteica , Crânio/efeitos dos fármacos , Relação Estrutura-Atividade , Sulfanilamidas/química , Proteínas Wnt/genética
5.
J Med Chem ; 50(22): 5245-8, 2007 Nov 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-17902637

RESUMO

Pathway selective ligands of the estrogen receptor inhibit transcriptional activation of proinflammatory genes mediated by NF-kappaB. Substituted 2-cyanopropanoic acid derivatives were developed leading to the discovery of WAY-204688, an orally active, pathway selective, estrogen receptor dependent anti-inflammatory agent. This propanamide was shown to be orally active in preclinical models of inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis, without the proliferative effect associated with traditional estrogens.


Assuntos
Antirreumáticos/síntese química , Receptor alfa de Estrogênio/fisiologia , Receptor beta de Estrogênio/fisiologia , NF-kappa B/antagonistas & inibidores , Nitrilas/síntese química , Propionatos/síntese química , Administração Oral , Animais , Animais Geneticamente Modificados , Anti-Inflamatórios não Esteroides/síntese química , Anti-Inflamatórios não Esteroides/química , Anti-Inflamatórios não Esteroides/farmacologia , Antirreumáticos/química , Antirreumáticos/farmacologia , Artrite Experimental/tratamento farmacológico , Artrite Experimental/patologia , Linhagem Celular , Creatina Quinase/metabolismo , Cristalografia por Raios X , Receptor alfa de Estrogênio/genética , Receptor beta de Estrogênio/genética , Humanos , Doenças Inflamatórias Intestinais/tratamento farmacológico , Luciferases/genética , Camundongos , NF-kappa B/biossíntese , NF-kappa B/genética , Nitrilas/química , Nitrilas/farmacologia , Propionatos/química , Propionatos/farmacologia , Ratos , Ratos Endogâmicos Lew , Ratos Sprague-Dawley , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Ativação Transcricional
6.
Bioorg Med Chem ; 15(20): 6556-64, 2007 Oct 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-17681796

RESUMO

We have recently discovered 5-(3-cyclopentyl-2-thioxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl)-1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile (14) as a potent, selective, and orally active non-steroidal progesterone receptor (PR) agonist. Compound 14 and its analog 13 possessed sub-nanomolar in vitro potency (EC(50) 0.1-0.5nM) in the T47D alkaline phosphatase assay, similar to that of the steroidal PR agonist medroxyprogesterone acetate (MPA). In contrast to MPA, 14 was highly selective (>500-fold) for the PR over both glucocorticoid and androgen receptors. In the rat uterine decidualization and complement component C3 models, 14 had oral ED(50) values of 0.02 and 0.003mg/kg, respectively, and was from 6- to 20-fold more potent than MPA. In the monkey ovulation inhibition model, compound 14 was also highly efficacious and potent with an oral ED(100) of 0.03mg/kg.


Assuntos
Nitrilas/farmacologia , Pirróis/farmacologia , Receptores de Progesterona/agonistas , Receptores de Progesterona/metabolismo , Administração Oral , Fosfatase Alcalina/metabolismo , Animais , Linhagem Celular Tumoral , Feminino , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Nitrilas/química , Pirróis/química , Ratos , Ratos Sprague-Dawley , Esteroides/química , Esteroides/farmacologia
7.
Bioorg Med Chem ; 14(24): 8455-66, 2006 Dec 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-16973367

RESUMO

Compounds with a combination of norepinephrine and serotonin reuptake inhibition have been approved in the US and Europe for a number of indications, including major depressive disorder and pain disorders such as diabetic neuropathy and fibromyalgia. Efforts to design selective norepinephrine reuptake inhibitors based on SAR from the aryloxypropanamine series of monoamine reuptake inhibitors have led to the identification of a potent new class of dual acting norepinephrine and serotonin reuptake inhibitors, namely the 3-(1H-indol-1-yl)-3-arylpropan-1-amines.


Assuntos
Inibidores da Captação Adrenérgica/síntese química , Inibidores da Captação Adrenérgica/farmacologia , Aminas Biogênicas/síntese química , Indóis/síntese química , Indóis/farmacologia , Norepinefrina/antagonistas & inibidores , Propilaminas/síntese química , Propilaminas/farmacologia , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/síntese química , Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/farmacologia , Serotonina/química , Aminas Biogênicas/farmacologia , Linhagem Celular Tumoral/efeitos dos fármacos , Coriocarcinoma/tratamento farmacológico , Coriocarcinoma/patologia , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Dopamina/metabolismo , Humanos , Placenta/efeitos dos fármacos , Placenta/metabolismo , Proteínas da Membrana Plasmática de Transporte de Serotonina/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade
8.
Curr Top Med Chem ; 6(2): 103-11, 2006.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-16454762

RESUMO

The discovery of novel intervention points in the inflammatory pathway has been a focus of drug development in recent years. We have identified pathway selective ligands for the estrogen receptor (ER) that inhibit NF-kappaB mediated inflammatory gene expression causing a reduction of cytokines, chemokines, adhesion molecules and inflammatory enzymes. SAR development of a series of 4-(Indazol-3-yl)-phenols has led to the identification of WAY-169916 an orally active non-steroidal ligand with the potential use in the treatment of inflammatory diseases without the classical proliferative effects associated with non-selective estrogens.


Assuntos
Anti-Inflamatórios não Esteroides/uso terapêutico , Inflamação/tratamento farmacológico , Inflamação/imunologia , Pirazóis/uso terapêutico , Receptores de Estrogênio/antagonistas & inibidores , Receptores de Estrogênio/imunologia , Doença Crônica , Humanos , Ligantes , Estrutura Molecular , Relação Estrutura-Atividade
9.
Bioorg Med Chem ; 14(10): 3455-66, 2006 May 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-16427291

RESUMO

The anti-inflammatory activity of non-selective estrogens has been attributed to their ability to antagonize the activity of nuclear factor kappaB (NF-kappaB), a known mediator of inflammatory responses. Here we report the identification of a potent new class of pathway-selective ER ligands that selectively antagonize NF-kappaB functional activity, while exhibiting a lack of classical estrogenic effect.


Assuntos
Quinoxalinas/síntese química , Receptores de Estrogênio/metabolismo , Células Cultivadas , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Humanos , Ligantes , Estrutura Molecular , NF-kappa B/antagonistas & inibidores , NF-kappa B/efeitos dos fármacos , Quinoxalinas/química , Quinoxalinas/farmacologia , Receptores de Estrogênio/efeitos dos fármacos , Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos
10.
Bioorg Med Chem Lett ; 16(4): 854-8, 2006 Feb 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-16300947

RESUMO

The transcription factor nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) is a key component in the onset of inflammation. We describe here a series of 4-hydroxyphenyl sulfonamide estrogen receptor (ER) ligands that selectively inhibit NK-kappaB transcriptional activity but are devoid of conventional estrogenic activity.


Assuntos
NF-kappa B/antagonistas & inibidores , Receptores de Estrogênio/efeitos dos fármacos , Sulfonamidas/farmacologia , Animais , Linhagem Celular , Ligantes , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Estrutura Molecular , NF-kappa B/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/síntese química , Sulfonamidas/química
11.
Proc Natl Acad Sci U S A ; 102(7): 2543-8, 2005 Feb 15.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15699342

RESUMO

Inflammation is now recognized as a key component in a number of diseases such as atherosclerosis, rheumatoid arthritis, and inflammatory bowel disease. The transcription factor NF-kappaB has been shown to be involved in both the early and late stages of the inflammatory-proliferative process. In this report, we describe the identification of the pathway-selective estrogen receptor (ER) ligand, WAY-169916, that inhibits NF-kappaB transcriptional activity but is devoid of conventional estrogenic activity. This pathway-selective ligand does not promote the classic actions of estrogens such as stimulation of uterine proliferation or ER-mediated gene expression, but is a potent antiinflammatory agent, as demonstrated in the HLA-B27 transgenic rat model of inflammatory bowel disease. Our results indicate the potential utility of pathway-selective ER ligands such as WAY-169916 in the treatment of chronic inflammatory diseases.


Assuntos
NF-kappa B/antagonistas & inibidores , Pirazóis/metabolismo , Pirazóis/farmacologia , Receptores de Estrogênio/metabolismo , Transcrição Gênica/efeitos dos fármacos , Animais , Animais Geneticamente Modificados , Linhagem Celular , Receptor alfa de Estrogênio/genética , Receptor alfa de Estrogênio/metabolismo , Receptor beta de Estrogênio/genética , Receptor beta de Estrogênio/metabolismo , Feminino , Antígeno HLA-B27/genética , Humanos , Doenças Inflamatórias Intestinais/tratamento farmacológico , Doenças Inflamatórias Intestinais/genética , Doenças Inflamatórias Intestinais/metabolismo , Ligantes , Masculino , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Pirazóis/química , Ratos , Útero/efeitos dos fármacos , Útero/metabolismo
12.
J Med Chem ; 47(26): 6435-8, 2004 Dec 16.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-15588074

RESUMO

Pathway-selective ligands for the estrogen receptor (ER) inhibit NF-kappaB-mediated inflammatory gene expression causing a reduction of cytokines, chemokines, adhesion molecules, and inflammatory enzymes. SAR development of a series of 4-(indazol-3-yl)phenols has led to the identification of WAY-169916 an orally active nonsteroidal ligand with the potential use in the treatment of rheumatoid arthritis without the classical proliferative effects associated with estrogens.


Assuntos
Anti-Inflamatórios/síntese química , Artrite Reumatoide/tratamento farmacológico , Indazóis/síntese química , Fenóis/síntese química , Receptores de Estrogênio/efeitos dos fármacos , Animais , Anti-Inflamatórios/química , Anti-Inflamatórios/farmacologia , Artrite Experimental/tratamento farmacológico , Artrite Experimental/patologia , Linhagem Celular , Receptor alfa de Estrogênio/química , Receptor alfa de Estrogênio/efeitos dos fármacos , Receptor alfa de Estrogênio/metabolismo , Receptor beta de Estrogênio/química , Receptor beta de Estrogênio/efeitos dos fármacos , Receptor beta de Estrogênio/metabolismo , Humanos , Indazóis/química , Indazóis/farmacologia , Ligantes , Camundongos , Camundongos Endogâmicos C57BL , Modelos Moleculares , NF-kappa B/biossíntese , NF-kappa B/genética , Fenóis/química , Fenóis/farmacologia , Ratos , Ratos Endogâmicos Lew , Receptores de Estrogênio/química , Receptores de Estrogênio/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade
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