RESUMO
We aimed at molecularly dissecting the anatomical heterogeneity of small lymphocytic lymphoma (SLL), by analysing a cohort of 12 patients for whom paired DNA from a lymph node biopsy and circulating cells, as well as plasma-circulating tumour DNA (ctDNA) was available. Notably, the analyses of the lymph node biopsy and of circulating cells complement each other since a fraction of mutations (20·4% and 36·4%, respectively) are unique to each compartment. Plasma ctDNA identified two additional unique mutations. Consistently, the different synchronous sources of tumour DNA complement each other in informing on driver gene mutations in SLL harbouring potential prognostic and/or predictive value.
Assuntos
Aberrações Cromossômicas , DNA de Neoplasias/sangue , Leucemia Linfocítica Crônica de Células B/patologia , Linfonodos/patologia , Adenina/análogos & derivados , Adenina/uso terapêutico , Idoso , Biópsia , Deleção Cromossômica , Cromossomos Humanos Par 12 , Cromossomos Humanos Par 13/ultraestrutura , Cromossomos Humanos Par 17/ultraestrutura , Variações do Número de Cópias de DNA , DNA de Neoplasias/análise , Feminino , Genes de Imunoglobulinas , Humanos , Cadeias Pesadas de Imunoglobulinas/genética , Imunoterapia , Leucemia Linfocítica Crônica de Células B/sangue , Leucemia Linfocítica Crônica de Células B/genética , Linfonodos/química , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Mutação , Piperidinas/uso terapêuticoAssuntos
Evolução Clonal , Mieloma Múltiplo/patologia , Plasmocitoma/patologia , Neoplasias Testiculares/patologia , Cariótipo Anormal , Medula Óssea/patologia , Aberrações Cromossômicas , Deleção Cromossômica , Cromossomos Humanos Par 17/ultraestrutura , Células Clonais/patologia , Progressão da Doença , Humanos , Hibridização in Situ Fluorescente , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Mieloma Múltiplo/genética , Células-Tronco Neoplásicas/patologia , Especificidade de Órgãos , Polimorfismo de Nucleotídeo Único , Neoplasias Testiculares/genéticaRESUMO
Acute promyelocytic leukemia (APL) is generally characterized by t(15;17)(q24;q21). In some cases, the classic translocation cannot be identified by conventional methods, since the PML-RARA fusion protein results from complex, variant, or cryptic translocation. The diagnostic algorithm of APL starts with screening methods, such as flow cytometry (FC), followed by fluorescence in situ hybridization or polymerase chain reaction to confirm the diagnosis. Our aim was to develop a novel protocol for analyzing APL samples based on multidimensional dot-plots that can provide comprehensive information about several markers at the same time. The protocol included four optimized multidimensional dot-plots, which were tested by retrospective reanalysis of FC results in APL (n = 8) and non-APL (n = 12) acute myeloid leukemia (AML) cases. After predicting the potential position of hypergranular- and microgranular-type aberrant promyelocytes, the percentages of blast populations were examined within the gates in all AML cases. The percentage of blasts in each predefined gate was well above the cut-off value (95%) in APL cases in all tubes. In non-APL AML cases, the percentage of blasts in the same gates never reached the cut-off value in all investigated tubes, and even when it did in a single tube, the pattern was markedly different from that observed in APL cases. In conclusion, multidimensional dot-plots can be used for screening APL even in cryptic APL cases, although reproducibility across several laboratories would require standardization of antibodies and fluorochromes. This easy-to-use and quick method can support the diagnosis of APL and the prompt initiation of the appropriate treatment.
Assuntos
Apresentação de Dados , Detecção Precoce de Câncer/métodos , Citometria de Fluxo/métodos , Imunofenotipagem/métodos , Leucemia Promielocítica Aguda/diagnóstico , Adulto , Idoso , Antígenos CD/análise , Antígenos de Neoplasias/análise , Biomarcadores Tumorais/análise , Medula Óssea/patologia , Bandeamento Cromossômico , Cromossomos Humanos Par 15/genética , Cromossomos Humanos Par 15/ultraestrutura , Cromossomos Humanos Par 17/genética , Cromossomos Humanos Par 17/ultraestrutura , Fator XIII/análise , Feminino , Citometria de Fluxo/instrumentação , Corantes Fluorescentes , Humanos , Imunofenotipagem/instrumentação , Hibridização in Situ Fluorescente , Leucemia Promielocítica Aguda/sangue , Leucemia Promielocítica Aguda/genética , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Células-Tronco Neoplásicas/patologia , Proteínas de Fusão Oncogênica/genética , Estudos Retrospectivos , Translocação GenéticaRESUMO
The Myeloma X trial (ISCRTN60123120) registered patients with relapsed multiple myeloma. Participants were randomised between salvage autologous stem cell transplantation (ASCT) or weekly cyclophosphamide following re-induction therapy. Cytogenetic analysis performed at trial registration defined t(4;14), t(14;16) and del(17p) as high-risk. The effect of cytogenetics on time to progression (TTP) and overall survival was investigated. At 76 months median follow-up, ASCT improved TTP compared to cyclophosphamide (19 months (95% confidence interval [95% CI] 16-26) vs. 11 months (9-12), hazard ratio [HR]: 0·40, 95% CI: 0·29-0·56, P < 0·001), on which the presence of any single high-risk lesion had a detrimental impact [likelihood ratio test (LRT): P = 0·011]. ASCT also improved OS [67 months (95% CI 59-not reached) vs. 55 months (44-67), HR: 0·64, 95% CI: 0·42-0·99, P = 0·0435], with evidence of a detrimental impact with MYC rearrangement (LRT: P = 0·021). Twenty-one (24·7%) cyclophosphamide patients received an ASCT post-trial, median OS was not reached (95% CI: 39-not reached) for these participants compared to 31 months (22-39), in those who did not receive a post-trial ASCT. The analysis further supports the benefit of salvage ASCT, which may still be beneficial after second relapse in surviving patients. There is evidence that this benefit reduces in cytogenetic high-risk patients, highlighting the need for targeted study in this patient group.
Assuntos
Mieloma Múltiplo/genética , Idoso , Antineoplásicos Alquilantes/uso terapêutico , Cromossomos Humanos Par 14/genética , Cromossomos Humanos Par 14/ultraestrutura , Cromossomos Humanos Par 16/genética , Cromossomos Humanos Par 16/ultraestrutura , Cromossomos Humanos Par 17/genética , Cromossomos Humanos Par 17/ultraestrutura , Cromossomos Humanos Par 4/genética , Cromossomos Humanos Par 4/ultraestrutura , Ensaios Clínicos Fase III como Assunto/estatística & dados numéricos , Terapia Combinada , Ciclofosfamida/uso terapêutico , Intervalo Livre de Doença , Feminino , Seguimentos , Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas , Humanos , Hibridização in Situ Fluorescente , Estimativa de Kaplan-Meier , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Estudos Multicêntricos como Assunto/estatística & dados numéricos , Mieloma Múltiplo/tratamento farmacológico , Mieloma Múltiplo/mortalidade , Mieloma Múltiplo/terapia , Modelos de Riscos Proporcionais , Ensaios Clínicos Controlados Aleatórios como Assunto/estatística & dados numéricos , Terapia de Salvação , Deleção de Sequência , Translocação Genética , Transplante AutólogoRESUMO
Chronic Myeloid Leukemia (CML) is myeloproliferative neoplasm characterized by Philadelphia chromosome which is a balanced translocation between chromosome 9 and 22 in 90% of cases. However, variant cytogenetic still happens in 5-10 % of cases, the importance of which is controversial as well as its response to therapy, prognosis and progression to acute leukemias. Here we report a male patient with CML and variant cytogenetic who responded to low dose of Dasatinib (50 mg daily).
Assuntos
Cariótipo Anormal , Leucemia Mielogênica Crônica BCR-ABL Positiva/genética , Translocação Genética , Antineoplásicos/uso terapêutico , Medula Óssea/patologia , Aberrações Cromossômicas , Cromossomos Humanos Par 17/genética , Cromossomos Humanos Par 17/ultraestrutura , Cromossomos Humanos Par 22/genética , Cromossomos Humanos Par 22/ultraestrutura , Cromossomos Humanos Par 9/genética , Cromossomos Humanos Par 9/ultraestrutura , Dasatinibe/uso terapêutico , Humanos , Hibridização in Situ Fluorescente , Leucemia Mielogênica Crônica BCR-ABL Positiva/tratamento farmacológico , Leucemia Mielogênica Crônica BCR-ABL Positiva/patologia , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Terapia de Alvo Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/uso terapêuticoRESUMO
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) with 17p deletion (17p-) is associated with a lack of response to standard treatment and thus the worst possible clinical outcome. Various chromosomal abnormalities (including unbalanced translocations, deletions, ring chromosomes and isochromosomes) result in the loss of 17p and one copy of the TP53 gene. The objective of the present study was to determine whether the type of chromosomal abnormality leading to 17p- and the additional aberrations influenced the prognosis in a series of 195 patients with 17p-CLL. Loss of 17p resulted primarily from an unbalanced translocation (70%) with several chromosome partners (the most frequent being chromosome 18q), followed by deletion 17p (23%), monosomy 17 (8%), isochromosome 17q [i(17q)] (5%) and a ring chromosome 17 (2%). In a univariate analysis, monosomy 17, a highly complex karyotype (≥5 abnormalities), and 8q24 gain were associated with poor treatment-free survival, and i(17q) (P = .04), unbalanced translocations (P = .03) and 8q24 gain (P = .001) were significantly associated with poor overall survival. In a multivariate analysis, 8q24 gain remained a significant predictor of poor overall survival. We conclude that 17p deletion and 8q24 gain have a synergistic impact on outcome, and so patients with this "double-hit" CLL have a particularly poor prognosis. Systematic, targeting screening for 8q24 gain should therefore be considered in cases of 17p- CLL.
Assuntos
Deleção Cromossômica , Cromossomos Humanos Par 17/ultraestrutura , Cromossomos Humanos Par 8/ultraestrutura , Leucemia Linfocítica Crônica de Células B/genética , Translocação Genética , Trissomia , Cariótipo Anormal , Adulto , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Intervalo Livre de Doença , Feminino , Genes p53 , Humanos , Hibridização in Situ Fluorescente , Estimativa de Kaplan-Meier , Leucemia Linfocítica Crônica de Células B/mortalidade , Leucemia Linfocítica Crônica de Células B/patologia , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Invasividade Neoplásica/genética , Prognóstico , Estudos RetrospectivosAssuntos
Subunidade alfa 2 de Fator de Ligação ao Core/genética , Leucemia Mieloide Aguda/genética , Neoplasias Primárias Múltiplas/genética , Proteínas de Fusão Oncogênica/genética , Proteína 1 Parceira de Translocação de RUNX1/genética , Cariótipo Anormal , Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/uso terapêutico , Bandeamento Cromossômico , Cromossomos Humanos Par 15/genética , Cromossomos Humanos Par 15/ultraestrutura , Cromossomos Humanos Par 17/genética , Cromossomos Humanos Par 17/ultraestrutura , Cromossomos Humanos Par 21/genética , Cromossomos Humanos Par 21/ultraestrutura , Cromossomos Humanos Par 8/genética , Cromossomos Humanos Par 8/ultraestrutura , Células Clonais/química , Células Clonais/patologia , Humanos , Hibridização in Situ Fluorescente , Leucemia Mieloide Aguda/tratamento farmacológico , Leucemia Mieloide Aguda/patologia , Leucemia Promielocítica Aguda/tratamento farmacológico , Leucemia Promielocítica Aguda/genética , Leucemia Promielocítica Aguda/patologia , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Neoplasias Primárias Múltiplas/tratamento farmacológico , Neoplasias Primárias Múltiplas/patologia , Células-Tronco Neoplásicas/química , Células-Tronco Neoplásicas/patologia , Reação em Cadeia da Polimerase em Tempo Real , Translocação GenéticaAssuntos
Anemia Macrocítica/genética , Antimetabólitos Antineoplásicos/uso terapêutico , Azacitidina/uso terapêutico , Janus Quinase 2/genética , Leucemia Mieloide Aguda/tratamento farmacológico , Mieloma Múltiplo/tratamento farmacológico , Mutação de Sentido Incorreto , Neoplasias Primárias Múltiplas/tratamento farmacológico , Idoso , Biomarcadores Tumorais , Medula Óssea/patologia , Deleção Cromossômica , Cromossomos Humanos Par 17/ultraestrutura , Cromossomos Humanos Par 21/ultraestrutura , Cromossomos Humanos Par 5/genética , Progressão da Doença , Feminino , Humanos , Hibridização in Situ Fluorescente , Leucemia Mieloide Aguda/genética , Leucemia Mieloide Aguda/patologia , Mieloma Múltiplo/genética , Mieloma Múltiplo/patologia , Neoplasias Primárias Múltiplas/genética , Neoplasias Primárias Múltiplas/patologia , Indução de Remissão , Translocação GenéticaAssuntos
Anemia Hemolítica Autoimune/tratamento farmacológico , Antineoplásicos/uso terapêutico , Compostos Bicíclicos Heterocíclicos com Pontes/uso terapêutico , Deleção Cromossômica , Cromossomos Humanos Par 17/ultraestrutura , Leucemia Linfocítica Crônica de Células B/complicações , Sulfonamidas/uso terapêutico , Alemtuzumab/uso terapêutico , Anemia Hemolítica Autoimune/etiologia , Anemia Hemolítica Autoimune/terapia , Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/uso terapêutico , Transfusão de Sangue , Ciclofosfamida/administração & dosagem , Humanos , Hibridização in Situ Fluorescente , Leucemia Linfocítica Crônica de Células B/genética , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Recidiva , Indução de Remissão , Rituximab/uso terapêutico , Vidarabina/administração & dosagem , Vidarabina/análogos & derivadosAssuntos
Antineoplásicos/uso terapêutico , Leucemia Linfocítica Crônica de Células B/tratamento farmacológico , Modelos Biológicos , Tempo para o Tratamento , Adulto , Idoso , Antineoplásicos/administração & dosagem , Área Sob a Curva , Deleção Cromossômica , Cromossomos Humanos Par 11/genética , Cromossomos Humanos Par 11/ultraestrutura , Cromossomos Humanos Par 17/genética , Cromossomos Humanos Par 17/ultraestrutura , Feminino , Genes de Imunoglobulinas , Genes p53 , Humanos , Leucemia Linfocítica Crônica de Células B/genética , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Estudos Multicêntricos como Assunto , Prognóstico , Estudos Prospectivos , Curva ROC , Sensibilidade e Especificidade , Avaliação de SintomasRESUMO
Automated imaging flow cytometry integrates flow cytometry with digital microscopy to produce high-resolution digital imaging with quantitative analysis. This enables cell identification based on morphology (cell size, shape), antigen expression, quantification of fluorescence signal intensity and localisation of detected signals (i.e. surface, cytoplasm, nuclear). We describe applications of imaging flow cytometry for the diagnostic assessment of acute leukaemia. These bone marrow malignancies are traditionally diagnosed and classified by cell morphology, phenotype and cytogenetic abnormalities. Traditionally morphology is assessed by light microscopy, phenotyping by conventional flow cytometry and genetics by karyotype and fluorescence in situ hybridisation (FISH) on interphase nuclei/metaphase spreads of cells on slides. Imaging flow cytometry adds a new dimension to the diagnostic assessment of these neoplasms. We describe three specific applications: From this we conclude that imaging flow cytometry offers benefits over conventional diagnostic methods. Specifically the ability to visualise the cells of interest, the pattern and localisation of expressed antigens and assess cytogenetic abnormalities in one integrated automated high-throughput test. Imaging flow cytometry presents a new paradigm for the diagnostic assessment of leukaemia.
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Cromossomos Humanos Par 15/ultraestrutura , Cromossomos Humanos Par 17/ultraestrutura , Citometria de Fluxo/métodos , Citometria por Imagem/métodos , Leucemia Promielocítica Aguda/diagnóstico por imagem , Translocação Genética , Aneuploidia , Automação Laboratorial , Cromossomos Humanos Par 15/metabolismo , Cromossomos Humanos Par 17/metabolismo , Citometria de Fluxo/instrumentação , Expressão Gênica , Humanos , Citometria por Imagem/instrumentação , Hibridização in Situ Fluorescente/métodos , Interfase , Leucemia Promielocítica Aguda/genética , Leucemia Promielocítica Aguda/patologia , Mutação , Proteínas Nucleares/genética , Proteínas Nucleares/metabolismo , Nucleofosmina , Proteínas de Fusão Oncogênica/genética , Proteínas de Fusão Oncogênica/metabolismo , FenótipoRESUMO
PURPOSE: Chronic lymphocytic leukemia (CLL) with 17p deletion typically progresses quickly and is refractory to most conventional therapies. However, some del(17p) patients do not progress for years, suggesting that del(17p) is not the only driving event in CLL progression. We hypothesize that other concomitant genetic abnormalities underlie the clinical heterogeneity of del(17p) CLL. EXPERIMENTAL DESIGN: We profiled the somatic mutations and copy number alterations (CNA) in a large group of del(17p) CLLs as well as wild-type CLL and analyzed the genetic basis of their clinical heterogeneity. RESULTS: We found that increased somatic mutation number associates with poor overall survival independent of 17p deletion (P = 0.003). TP53 mutation was present in 81% of del(17p) CLL, mostly clonal (82%), and clonal mutations with del(17p) exhibit shorter overall survival than subclonal mutations with del(17p) (P = 0.019). Del(17p) CLL has a unique driver mutation profile, including NOTCH1 (15%), RPS15 (12%), DDX3X (8%), and GPS2 (6%). We found that about half of del(17p) CLL cases have recurrent deletions at 3p, 4p, or 9p and that any of these deletions significantly predicts shorter overall survival. In addition, the number of CNAs, but not somatic mutations, predicts shorter time to treatment among patients untreated at sampling. Indolent del(17p) CLLs were characterized by absent or subclonal TP53 mutation and few CNAs, with no difference in somatic mutation number. CONCLUSIONS: We conclude that del(17p) has a unique genomic profile and that clonal TP53 mutations, 3p, 4p, or 9p deletions, and genomic complexity are associated with shorter overall survival. Clin Cancer Res; 23(3); 735-45. ©2016 AACR.
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Deleção Cromossômica , Cromossomos Humanos Par 17/ultraestrutura , Leucemia Linfocítica Crônica de Células B/genética , Adulto , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Quebra Cromossômica , Cromossomos Humanos Par 17/genética , Células Clonais , Progressão da Doença , Feminino , Dosagem de Genes , Mutação em Linhagem Germinativa , Humanos , Hibridização in Situ Fluorescente , Estimativa de Kaplan-Meier , Leucemia Linfocítica Crônica de Células B/sangue , Leucemia Linfocítica Crônica de Células B/tratamento farmacológico , Leucemia Linfocítica Crônica de Células B/mortalidade , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Mutação , Polimorfismo de Nucleotídeo Único , Saliva/química , Proteína Supressora de Tumor p53/genética , Sequenciamento do ExomaRESUMO
Acute promyelocytic leukaemia with PML-RARA fusion is usually associated with the t(15;17)(q24.1;q21.1) translocation but may also arise from complex or cryptic rearrangements. The fusion usually resides on chromosome 15 but occasionally on others. We describe a cryptic PML-RARA fusion within a novel chromosome 17 rearrangement. We performed interphase fluorescence in situ hybridisation (FISH) using a dual-fusion PML-RARA probe, followed by reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) for PML-RARA, karyotyping, and metaphase FISH using RARA break-apart, locus-specific, and subtelomere probes for chromosome 17. An 850K SNP microarray was also employed. Interphase and metaphase FISH showed atypical results involving a single PML-RARA fusion, no second fusion, but instead separate diminished PML and RARA signals. RT-PCR confirmed PML-RARA fusion; however, karyotyping detected only an altered chromosome 17. Metaphase FISH showed the single fusion and diminished 5' RARA signals located unexpectedly in the subtelomeric short-arm and long-arm regions of the rearranged chromosome 17, respectively. SNP microarray revealed no copy number abnormality. This paediatric patient with PML-RARA fusion reflects a cryptic insertion that resides within a complex and novel chromosome 17 rearrangement. This rearrangement likely arose via 7 chromosome breaks with the insertion occurring first followed by sequential paracentric and then pericentric inversions.
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Inversão Cromossômica , Cromossomos Humanos Par 17/ultraestrutura , Leucemia Promielocítica Aguda/genética , Mutagênese Insercional , Proteínas de Fusão Oncogênica/genética , Bandeamento Cromossômico , Cromossomos Humanos Par 17/genética , Humanos , Imunofenotipagem , Hibridização in Situ Fluorescente , Lactente , MasculinoRESUMO
We constructed a multiple myeloma (MM)-specific gene panel for targeted sequencing and investigated 72 untreated high-risk (del17p) MM patients. Mutations were identified in 78% of the patients. While the majority of studied genes were mutated at similar frequency to published literature, the prevalence of TP53 mutation was increased (28%) and no mutations were found in FAM46C. This study provides a comprehensive insight into the mutational landscape of del17p high-risk MM. Additionally, our work demonstrates the practical use of a customized sequencing panel, as an easy, cheap and fast approach to characterize the mutational profile of MM.
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DNA de Neoplasias/genética , Genes Neoplásicos , Mieloma Múltiplo/genética , Análise de Sequência de DNA/métodos , Aberrações Cromossômicas , Cromossomos Humanos Par 17/ultraestrutura , Análise Mutacional de DNA/métodos , Genes p53 , Humanos , Hibridização in Situ Fluorescente , Mutação , RiscoRESUMO
PURPOSE: Therapies that target overexpression of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) rely on accurate and timely assessment of all patients with new diagnoses. This study examines HER2 testing of primary breast cancer tissue when performed with immunohistochemistry (IHC) and additional in situ hybridization (ISH) for negative cases (IHC 0/1+). The analysis focuses on the rate of false-negative HER2 tests, defined as IHC 0/1+ with an ISH ratio ≥ 2.0, in eight pathology centers across Canada. PATIENTS AND METHODS: Whole sections of surgical resections or tissue microarrays (TMAs) from invasive breast carcinoma tissue were tested by both IHC and ISH using standardized local methods. Samples were scored by the local breast pathologist, and consecutive HER2-negative IHC results (IHC 0/1+) were compared with the corresponding fluorescence or silver ISH result. RESULTS: Overall, 711 surgical excisions of primary breast cancer were analyzed by IHC and ISH; HER2 and chromosome 17 centromere (CEP17) counts were available in all cases. The overall rate of false-negative samples was 0.84% (six of 711 samples). Interpretable IHC and ISH scores were available in 1,212 cases from TMAs, and the overall rate of false-negative cases was 1.6% (16 of 978 cases). CONCLUSION: Our observation confirms that IHC is an adequate test to predict negative HER2 status in primary breast cancer in surgical excision specimens, even when different antibodies and IHC platforms are used. The study supports the American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists and Canadian testing algorithms of using IHC followed by ISH for equivocal cases.
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Neoplasias da Mama/metabolismo , Receptor ErbB-2/metabolismo , Biomarcadores Tumorais/metabolismo , Neoplasias da Mama/cirurgia , Canadá , Cromossomos Humanos Par 17/ultraestrutura , Reações Falso-Negativas , Feminino , Regulação Neoplásica da Expressão Gênica , Humanos , Imuno-Histoquímica , Hibridização In Situ , Hibridização in Situ Fluorescente , Estudos Prospectivos , Estudos Retrospectivos , Análise Serial de TecidosAssuntos
Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/uso terapêutico , Deleção Cromossômica , Cromossomos Humanos Par 17/ultraestrutura , Deleção de Genes , Genes p53 , Fígado/patologia , Mieloma Múltiplo/patologia , Aneuploidia , Inibidores da Angiogênese/administração & dosagem , Inibidores da Angiogênese/efeitos adversos , Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/efeitos adversos , Ácidos Borônicos/administração & dosagem , Ácidos Borônicos/efeitos adversos , Bortezomib , Aberrações Cromossômicas , Células Clonais/química , Células Clonais/ultraestrutura , Dexametasona/administração & dosagem , Evolução Fatal , Feminino , Humanos , Achados Incidentais , Lenalidomida , Pessoa de Meia-Idade , Mieloma Múltiplo/química , Mieloma Múltiplo/complicações , Mieloma Múltiplo/tratamento farmacológico , Mieloma Múltiplo/genética , Proteínas de Neoplasias/análise , Neoplasias Primárias Múltiplas , Osteólise/diagnóstico , Osteólise/etiologia , Inibidores de Proteassoma/administração & dosagem , Inibidores de Proteassoma/efeitos adversos , Pirazinas/administração & dosagem , Pirazinas/efeitos adversos , Recidiva , Talidomida/administração & dosagem , Talidomida/efeitos adversos , Talidomida/análogos & derivados , Proteína Supressora de Tumor p53/análise , Neoplasias Uterinas/cirurgiaRESUMO
Acute promyelocytic leukemia (APL) is a distinct subset of acute myeloid leukemia (AML) associated with peculiar biologic and clinical features and requiring specific management. At the genetic level, APL is featured by a unique chromosome translocation t(15;17) which results in the PML-RARα gene fusion and chimeric protein. APL is the first example of differentiation therapy targeted to a defined genetic target i.e. PML-RARα. PML-RARα behaves as an altered retinoic acid receptor with an ability of transmitting oncogenic signaling leading to accumulation of undifferentiated promyelocytes. All-trans-retinoic acid (ATRA) induces disease remission in APL patients by triggering terminal differentiation of leukemic promyelocytes. More recently, arsenic trioxide (ATO) has been shown to contribute degradation of the PML-RARα oncoprotein through bonding the PML moiety and has shown excellent synergism with ATRA in clinical trials. Elucidating the oncogenic signaling of PML-RARα through various transcription factors and the study of APL mouse models have greatly helped to understand the molecular pathogenesis of APL. However, the precise molecular mechanism by which t(15;17) is formed and initiates leukemia remains unknown. While transforming oncogenic potential of PML-RARα has been described extensively, the mechanistic events important for the formation of t(15;17) have been taken from the model of Therapy-related APL (t-APL).
Assuntos
Transformação Celular Neoplásica/genética , Leucemia Promielocítica Aguda/etiologia , Proteínas de Neoplasias/genética , Proteínas de Fusão Oncogênica/genética , Translocação Genética , Animais , Antineoplásicos/uso terapêutico , Trióxido de Arsênio , Arsenicais/farmacologia , Arsenicais/uso terapêutico , Diferenciação Celular/efeitos dos fármacos , Cromossomos Humanos Par 15/genética , Cromossomos Humanos Par 15/ultraestrutura , Cromossomos Humanos Par 17/genética , Cromossomos Humanos Par 17/ultraestrutura , Ensaios Clínicos como Assunto , Reparo do DNA por Junção de Extremidades , Modelos Animais de Doenças , Sinergismo Farmacológico , Células Precursoras de Granulócitos/efeitos dos fármacos , Células Precursoras de Granulócitos/patologia , Humanos , Leucemia Promielocítica Aguda/tratamento farmacológico , Leucemia Promielocítica Aguda/genética , Camundongos , Terapia de Alvo Molecular , Proteínas de Neoplasias/antagonistas & inibidores , Proteínas de Neoplasias/fisiologia , Segunda Neoplasia Primária/induzido quimicamente , Segunda Neoplasia Primária/genética , Células-Tronco Neoplásicas/efeitos dos fármacos , Proteínas de Fusão Oncogênica/antagonistas & inibidores , Proteínas de Fusão Oncogênica/fisiologia , Óxidos/farmacologia , Óxidos/uso terapêutico , Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos , Inibidores da Topoisomerase II/efeitos adversos , Tretinoína/uso terapêuticoRESUMO
We report the cases of 3 patients with hematological malignancies and complex karyotypes involving der(5; 17) (p10;q10), which results in the loss of 5q and 17p. Although deletions of 5q and 17p are recurrent abnormalities in hematological disease, only about 20 cases harboring der(5; 17) (p10;q10) have been reported. We address the tumorigenesis and morphological characteristics of hematological malignancies involving der(5; 17)(p10;q10), along with a review of the literature.
Assuntos
Cromossomos Humanos Par 17/ultraestrutura , Cromossomos Humanos Par 5/ultraestrutura , Neoplasias Hematológicas/genética , Translocação Genética , Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Anemia Refratária com Excesso de Blastos/tratamento farmacológico , Anemia Refratária com Excesso de Blastos/genética , Anemia Refratária com Excesso de Blastos/patologia , Aneuploidia , Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/uso terapêutico , Células da Medula Óssea/ultraestrutura , Transformação Celular Neoplásica/genética , Aberrações Cromossômicas , Bandeamento Cromossômico , Contraindicações , Evolução Fatal , Feminino , Neoplasias Hematológicas/patologia , Humanos , Cariótipo , Lenalidomida , Leucemia Mielomonocítica Crônica/genética , Leucemia Mielomonocítica Crônica/patologia , Linfoma de Células T Periférico/tratamento farmacológico , Masculino , Megacariócitos/ultraestrutura , Síndromes Mielodisplásicas/genética , Síndromes Mielodisplásicas/patologia , Segunda Neoplasia Primária/genética , Segunda Neoplasia Primária/patologia , Recidiva , Indução de Remissão , Talidomida/análogos & derivadosAssuntos
Pontos de Quebra do Cromossomo , Cromossomos Humanos Par 15/genética , Cromossomos Humanos Par 17/genética , Leucemia Promielocítica Aguda/genética , Segunda Neoplasia Primária/genética , Proteínas de Fusão Oncogênica/genética , Translocação Genética/genética , Adulto , Idoso , Antineoplásicos/efeitos adversos , Antineoplásicos/uso terapêutico , Cromossomos Humanos Par 15/ultraestrutura , Cromossomos Humanos Par 17/ultraestrutura , Feminino , Humanos , Leucemia Promielocítica Aguda/etiologia , Masculino , Pessoa de Meia-Idade , Mitoxantrona/efeitos adversos , Mitoxantrona/uso terapêutico , Esclerose Múltipla/tratamento farmacológico , Neoplasias/tratamento farmacológico , Isoformas de Proteínas/genética , Inibidores da Topoisomerase II/efeitos adversos , Inibidores da Topoisomerase II/uso terapêuticoRESUMO
OBJECTIVES: To compare the INFORM HER2 bright-field dual in situ hybridization (DISH) DNA probe cocktail assay with the PathVysion fluorescence in situ hybridization (FISH) assay on 103 invasive breast carcinomas with a 2+ score on immunohistochemistry (IHC). METHODS: The cases were categorized as positive, equivocal, or negative for HER2 gene amplification using the 2007 American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) HER2:CEP17 ratio criteria and also based on mean HER2 gene copies/cell. The third criterion used a HER2:CEP17 ratio of 2 to categorize cases as positive or negative. RESULTS: The agreement between FISH and DISH was 85% using the 2007 ASCO/CAP ratio criterion, 79% using the mean HER2 gene copies/cell criterion, and 92% using the 2.0 cutoff HER2:CEP17 ratio criterion. In addition, 20 known IHC 3+ breast carcinomas analyzed by DISH showed clusters of the HER2 gene consistent with unequivocal amplification. CONCLUSIONS: Despite some technical and interpretational issues associated with DISH, it compares favorably with FISH in this group of challenging breast cancer cases.