RESUMO
Hepatic veno-occlusive disease (VOD)/sinusoidal obstructive syndrome (SOS) is a severe complication that can occur following haematopoietic stem cell transplant (HSCT) with high-intensity conditioning chemotherapy regimens. Severe VOD/SOS, often characterised by multiorgan failure, is associated with a high mortality rate. This case report details the complex clinical course of a male patient in his mid-20s, recently diagnosed with B cell acute lymphoblastic leukaemia, who underwent allogeneic HSCT. Based on the 2023 European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) criteria, the patient developed very severe VOD/SOS, prompting immediate treatment with defibrotide. Unexpectedly, he developed profound hyperammonaemia exceeding 900 µmol/L, leading to encephalopathy and cerebral oedema. Despite aggressive interventions including defibrotide, lactulose, rifampin and haemodialysis, the patient passed away due to cerebral oedema and pulseless electrical activity arrest. We theorise the hyperammonaemia is disproportionate to his hepatic dysfunction and is possibly secondary to an acquired defect of the urea synthesis consistent with idiopathic hyperammonaemia, a rare complication in patients receiving intense conditioning chemotherapy.
Assuntos
Edema Encefálico , Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas , Hepatopatia Veno-Oclusiva , Hiperamonemia , Polidesoxirribonucleotídeos , Humanos , Masculino , Lactulose/uso terapêutico , Rifampina/uso terapêutico , Hepatopatia Veno-Oclusiva/tratamento farmacológico , Hepatopatia Veno-Oclusiva/etiologia , Hepatopatia Veno-Oclusiva/diagnóstico , Edema Encefálico/etiologia , Hiperamonemia/tratamento farmacológico , Hiperamonemia/etiologia , Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas/efeitos adversos , Diálise Renal/efeitos adversosRESUMO
The urea cycle (UC) is a critically important metabolic process for the disposal of nitrogen (ammonia) produced by amino acids catabolism. The impairment of this liver-specific pathway induced either by primary genetic defects or by secondary causes, namely those associated with hepatic disease or drug administration, may result in serious clinical consequences. Urea cycle disorders (UCD) and certain organic acidurias are the major groups of inherited rare diseases manifested with hyperammonemia (HA) with UC dysregulation. Importantly, several commonly prescribed drugs, including antiepileptics in monotherapy or polytherapy from carbamazepine to valproic acid or specific antineoplastic agents such as asparaginase or 5-fluorouracil may be associated with HA by mechanisms not fully elucidated. HA, disclosing an imbalance between ammoniagenesis and ammonia disposal via the UC, can evolve to encephalopathy which may lead to significant morbidity and central nervous system damage. This review will focus on biochemical mechanisms related with HA emphasizing some poorly understood perspectives behind the disruption of the UC and mitochondrial energy metabolism, namely: i) changes in acetyl-CoA or NAD+ levels in subcellular compartments; ii) post-translational modifications of key UC-related enzymes, namely acetylation, potentially affecting their catalytic activity; iii) the mitochondrial sirtuins-mediated role in ureagenesis. Moreover, the main UCD associated with HA will be summarized to highlight the relevance of investigating possible genetic mutations to account for unexpected HA during certain pharmacological therapies. The ammonia-induced effects should be avoided or overcome as part of safer therapeutic strategies to protect patients under treatment with drugs that may be potentially associated with HA.
Assuntos
Hiperamonemia , Hepatopatias , Humanos , Hiperamonemia/tratamento farmacológico , Hiperamonemia/etiologia , Hiperamonemia/metabolismo , Amônia/metabolismo , Ureia/uso terapêuticoRESUMO
A 64-year-old woman was admitted to our hospital because of severe constipation and was diagnosed with unresectable cStage â £b rectal cancer with multiple lung metastases and liver metastases. Because of obstructive symptoms, a laparoscopic sigmoid colostomy was performed. Because of RAS/BRAF wild type, we started the mFOLFOX6 plus panitumumab (Pmab). Ten days after 10 cycles of chemotherapy, she was admitted because of general fatigue, stoma edema, ascites, and leg edema. She became confused(JCSâ ¢-200). The laboratory results revealed that her serum ammonia level was 293µg/ dL. We diagnosed 5-FU-induced hyperammonemic encephalopathy. Treatment with branched-chain amino acid solutions resulted in improvement of his mental status and serum ammonia level decreased. After that, the chemotherapy was changed to 5-FU 80% FOLFIRI plus bevacizumab, but hyperammonemia recurred. After improvement of hyperammonemia, the patient has been treated for 4 cycles without becoming unconscious after switching to FTD/TPI plus bevacizumab therapy. In this case, muscle weakness due to sarcopenia was considered to be one of the causes. We believe that oral drugs containing FTD/TPI can be used relatively safely without causing hyperammonemia.
Assuntos
Neoplasias Colorretais , Fluoruracila , Hiperamonemia , Feminino , Humanos , Pessoa de Meia-Idade , Amônia/sangue , Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/efeitos adversos , Bevacizumab/uso terapêutico , Neoplasias Colorretais/tratamento farmacológico , Neoplasias Colorretais/cirurgia , Edema/tratamento farmacológico , Fluoruracila/efeitos adversos , Demência Frontotemporal/tratamento farmacológico , Hiperamonemia/induzido quimicamente , Hiperamonemia/tratamento farmacológico , LeucovorinaRESUMO
CONTEXTO: A hiperamonemia é caracterizada pelo elevado nível de amônia na corrente sanguínea, decorrente de falhas no catabolismo de aminoácidos ou amônia para uréia. As doenças hepáticas são as causas mais comuns de hiperamonemia em adultos. Podem ser agudas, como por exemplo, hepatites virais, isquemia, ou hepatotoxinas, ou crônicas, como cirrose hepática, hepatites, atresia biliar, deficiência de alfa1-antitripsina; doença de Wilson; fibrose cística; galactosemia e tirosinemia. A encefalopatia hepática (EH) é uma complicação neuropsiquiátrica frequente nos portadores de doenças hepáticas e caracteriza-se por distúrbios da atenção, alterações do sono e distúrbios motores que progridem desde simples letargia a estupor ou coma. É um distúrbio metabólico, portanto potencialmente reversível, sendo a hiperamonemia, o principal fator dessa condição. São alternativas terapêuticas, os dissacarídeos não absorvíveis (lactulose e lactitol), antibióticos orais não absorvíveis, BCAA (aminoácidos de cadeia ramificada) e probióticos. No SUS, a lactulose é a alternativa disponível para tratar essa condição. TECNOLOGIA: Aspartato de ornitina (Hepa-Merz®). INDICAÇÃO: Hiperamonemia produzida por doenças hepáticas agudas e crônicas. PERGUNTA: O uso do aspartato de ornitina é eficaz e seguro no tratamento da hiperamonemia produzida por doenças hepáticas agudas e crônicas? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram encontrados 6 estudos, sendo 2 revisões sistemáticas, 3 ensaios clínicos e 1 parecer técnico-científico. As evidências demonstraram um benefício provável no uso do aspartato de ornitina em comparação à não intervenção ou placebo no tratamento da hiperamonemia decorrente de doenças hepáticas, predominantemente crônicas e presença de cirrose. Entretanto, comparado à lactulose, alternativa disponível no SUS e demais intervenções, não foi observado benefício adicional. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada uma avaliação econômica com um modelo de custominimização. Para a realização dos cálculos, foram considerados somente os custos de aquisição dos medicamentos. Os resultados demonstram que a lactulose pode ser até 76% menos custosa que o aspartato de ornitina oral. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A Secretaria-Executiva da CONITEC calculou o impacto orçamentário em um cenário base que considera uma divisão de mercado (Market-share) gradual de até 70% em 2021, considerando uma perspectiva de horizonte temporal de 5 anos. A quantidade de pacientes elegíveis foi estimada utilizando dados prevalência encontrados na literatura. Os custos de tratamento considerados foram aqueles já utilizados nas compras do Ministério da Saúde ou encontrados em busca no Banco de Preços em Saúde. O impacto orçamentário resultante da incorporação do aspartato de ornitina seria de um incremento de aproximadamente 15,3 milhões de reais em 5 anos após a incorporação. EXPERIÊNCIA INTERNACIONAL: Não foram encontradas avaliações sobre o aspartato de ornitina para tratamento da encefalopatia hepática ou hiperamonemia nas agências NICE (Inglaterra), CADTH (Canadá), SMC (Escócia) e PBAC (Austrália). DISCUSSÃO: Os resultados não demonstraram superioridade do aspartato de ornitina em relação á lactulose, alternativa disponível no SUS. A despeito dos resultados favoráveis ao aspartato de ornitina quando comparado com placebo/não intervenção, evidências robustas apontam efeito benéfico também da lactulose/lactitol sobre resultados clinicamente relevantes quando comparados à placebo/nenhuma intervenção, com destaque para o desfecho de mortalidade. Por fim, em um cenário de incorporação do aspartato de ornitina, haverá incremento importante no impacto orçamentário. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Os membros da CONITEC, presentes na 54ª reunião ordinária, realizada nos dias 5 e 6 de abril de 2017, apreciaram a proposta e decidiram que a matéria seria disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do aspartato de ornitina para o tratamento hiperamonemia produzida por doenças hepáticas agudas e crônicas. CONSULTA PÚBLICA: Foi realizada a Consulta Pública nº 16/2017 sobre o relatório de recomendação da CONITEC "Aspartato de ornitina para o tratamento da hiperamonemia produzida por doenças hepáticas agudas e crônicas" entre os dias 13/04/2017 e 02/05/2017. Foram recebidas 10 contribuições, sendo 8 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião e 2 pelo formulário para contribuições técnico-científicas. A maioria das contribuições foram contrárias à recomendação inicial da CONITEC. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 56ª reunião do plenário do dia 07/06/2017 deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do aspartato de ornitina para o tratamento da hiperamonemia produzida por doenças hepáticas agudas e crônicas, com a ressalva de que o Ministério da Saúde reformulará a demanda, especificando a população. Foi assinado o registro de deliberação nº 261/2017.(AU)
Assuntos
Humanos , Hiperamonemia/tratamento farmacológico , Hepatopatias/complicações , Ornitina/uso terapêutico , Brasil , Avaliação em Saúde/economia , Avaliação da Tecnologia Biomédica , Sistema Único de SaúdeRESUMO
Objetivo : To evaluate the therapeutic agents used during metabolic crises and in long-term management of patients with propionic acidemia (PA).Materials and methods : The records of PA patients were retrospectively evaluated.Results : The study group consisted of 30 patients with 141 admissions. During metabolic crises, hyperammonemia was found in 130 (92%) admissions and almost all patients were managed with normal saline, ≥ 10% dextrose, and restriction of protein intake. In 56 (40%) admissions, management was done in intensive care unit, 31 (22%) with mechanical ventilation, 10 (7%) with haemodialysis, 16 (11%) with vasopressor agents, and 12 (9%) with insulin. In the rescue procedure, L-carnitine was used in 135 (96%) patients, sodium bicarbonate in 116 (82%), sodium benzoate in 76 (54%), and metronidazole in 10 (7%), biotin in about one-quarter, L-arginine in one third, and antibiotics in three-quarter of the admissions. Blood/packed RBCs were used in 28 (20%) patients, platelets in 26 (18%), fresh frozen plasma in 8 (6%), and granulocyte-colony stimulating factors in 10 (7%) admissions. All patients were managed completely/partially with medical nutrition formula plus amino acid mixture, vitamins and minerals. For long-term management 24 (80%) patients were on L-carnitine, 22 (73%) on sodium benzoate, 6 (20%) on biotin, one half on alkaline therapy and 4 (13%) on regular metronidazole use. Almost all patients were on medical formula and regular follow-up.Conclusion : Aggressive and adequate management of acute metabolic crises with restriction of protein intake, stabilization of patient, reversal of catabolism, and removal of toxic metabolites are essential steps. Concerted efforts to ensure adequate nutrition, to minimize the risk of acute decompensation and additional therapeutic advances are imperative to improve the outcome of PA patients. Arq Bras Endocrinol Metab. 2014;58(3):237-42.
Objetivo : Avaliar os agentes terapêuticos usados durante as crises metabólicas e para o manejo de longo prazo de pacientes com academia propiônica (AP).Materiais e métodos : Avaliação retrospectiva das fichas médicas de pacientes com AP.Resultados : O grupo estudado consistiu de 30 pacientes com 141 hospitalizações. Durante as crises metabólicas, a hiperamonemia foi observada em 130 (92%) pacientes hospitalizados e quase todos foram tratados com solução salina regular, ≥ 10% dextrose e restrição da ingestão de proteína. Em 56 (40%) das hospitalizações, o manejo foi feito na unidade de terapia intensiva, 31(22%) com ventilação mecânica, 10 (7%) com hemodiálise, 16 (11%) com vasopressores e 12 (9%) com insulina. Para o resgate, a L-carnitina foi usada em 135 (96%) pacientes, o bicarbonato de sódio em 116 (82%), o benzoato de sódio em 76 (54%), o metronidazole em 10 (7%), a biotina em cerca de um quarto, a L-arginina em um quarto e antibióticos em três quartos dos pacientes hospitalizados. Sangue/concentrado de hemácias foram usados em 28 (20%), plaquetas em 26 (18%), plasma fresco congelado em 8 (6%) e fatores estimulantes de colônias de granulócitos em 10 (7%) pacientes hospitalizados. Todos os pacientes foram manejados completamente/parcialmente com fórmula de nutrição hospitalar mais uma mistura de aminoácidos, vitaminas e minerais. Para o manejo de longo prazo, 24 (80%) dos pacientes foram tratados com L-carnitina, 22 (73%) com benzoato de sódio, 6 (20%) com biotina, a metade com tratamento alcalino e 4 (13%) com uso regular de metronidazole. Quase todos os pacientes foram tratados com fórmulas médicas e acompanhamento regular.Conclusão : O manejo adequado e agressivo de crises metabólicas com restrição da ingestão de proteína, ...
Assuntos
Adolescente , Criança , Pré-Escolar , Feminino , Humanos , Lactente , Recém-Nascido , Masculino , Acidemia Propiônica/terapia , Anti-Infecciosos/uso terapêutico , Biotina/uso terapêutico , Carnitina/uso terapêutico , Dieta com Restrição de Proteínas , Hiperamonemia/sangue , Hiperamonemia/tratamento farmacológico , Assistência de Longa Duração , Metronidazol/uso terapêutico , Terapia Nutricional , Acidemia Propiônica/diagnóstico , Estudos Retrospectivos , Benzoato de Sódio/uso terapêutico , Bicarbonato de Sódio/uso terapêutico , Complexo Vitamínico B/uso terapêuticoRESUMO
Objetivo En el contexto de reformas de los sistemas de salud es impostergable el desarrollo de proyectos de investigación evaluativa para identificar buenas prácticas. En este sentido el objetivo de este estudio fue identificar indicadores de gobernanza y protección social en salud. Métodos Investigación evaluativa con universo de estudio referido al sistema de salud para no asegurados en seis Estados de México. Para los datos primarios se realizaron entrevistas a profundidad con informantes clave de los Estados participantes; para los datos secundarios se utilizaron estadísticas oficiales y los resultados del proyecto macro sobre reformas, políticas de salud y gobernanza en México. El procesamiento y análisis de datos se realizó con dos paquetes de software: Atlas Ti y Policy Maker. Resultados Una lista de fortalezas y debilidades se presenta como evidencia de la gobernanza del sistema de salud. La rendición de cuentas en el nivel federal, aunque no está ausente, se mantiene con un carácter prescriptivo, en los Estados y municipios aún está ausente un sistema de rendición de cuentas y de transparencia en la asignación de recursos y en cuanto a las estrategias de democratización de la salud. Conclusiones En todos los Estados hay bajos niveles de gobernanza y dificultad en la conducción efectiva de programas y estrategias de reforma con falta de precisión en las reglas y los roles con que operan los diferentes actores del sistema de salud.
Objective Evaluative research projects for identifying good practice have been postponed regarding health system reform. This study was thus aimed at identifying health governance and social protection indicators. Methods This study involved evaluative research regarding the health system for the uninsured part of the population in six Mexican states. The primary data was obtained from in-depth interviews with key players from the participating states; official statistics and the results of a macro-project concerned with Mexican health and governance reform and policy was used for secondary. Atlas Ti and Policy Maker software were used for processing and analysing the data. Results A list of strengths and weaknesses was presented as evidence of health system governance. Accountability at federal level (even though not lacking) was of a prescriptive nature and a system of accountability and transparency regarding the assignment of resources and strategies for the democratisation of health in the states and municipalities was still lacking. Conclusions All six states had low levels of governance and experienced difficulty in conducting effective reform programmes and strategies involving a lack of precision regarding the rules and roles adopted by different health system actors.