Two different prenatal imaging cerebral patterns of tubulinopathy.

To illustrate the prenatal cerebral imaging features associated with tubulinopathy, we report on five affected fetuses from unrelated families, with a de-novo heterozygous variant in a tubulin gene (TUBA1A, TUBB2B or TUBB3). We identified two distinct prenatal imaging patterns related to tubulinopathy: a severe form, characterized by enlarged germinal matrices, microlissencephaly and a kinked brainstem; and a mild form which has not been reported previously in the prenatal literature. The latter form is associated with non-specific features, including an asymmetric brainstem, corpus callosal dysgenesis, a lack of Sylvian fissure operculization and distortion of the anterior part of the interhemispheric fissure with subsequent impacted medial borders of the frontal lobes, the combination of which, in the absence of additional extracerebral anomalies, is highly suggestive of tubulinopathy. Copyright © 2020 ISUOG. Published by John Wiley & Sons Ltd.

The association of microcephaly protein WDR62 with CPAP/IFT88 is required for cilia formation and neocortical development.

WDR62 mutations that result in protein loss, truncation or single amino-acid substitutions are causative for human microcephaly, indicating critical roles in cell expansion required for brain development. WDR62 missense mutations that retain protein expression represent partial loss-of-function mutants that may therefore provide specific insights into radial glial cell processes critical for brain growth. Here we utilized CRISPR/Cas9 approaches to generate three strains of WDR62 mutant mice; WDR62 V66M/V66M and WDR62R439H/R439H mice recapitulate conserved missense mutations found in humans with microcephaly, with the third strain being a null allele (WDR62stop/stop). Each of these mutations resulted in embryonic lethality to varying degrees and gross morphological defects consistent with ciliopathies (dwarfism, anophthalmia and microcephaly). We find that WDR62 mutant proteins (V66M and R439H) localize to the basal body but fail to recruit CPAP. As a consequence, we observe deficient recruitment of IFT88, a protein that is required for cilia formation. This underpins the maintenance of radial glia as WDR62 mutations caused premature differentiation of radial glia resulting in reduced generation of neurons and cortical thinning. These findings highlight the important role of the primary cilium in neocortical expansion and implicate ciliary dysfunction as underlying the pathology of MCPH2 patients.

Zika Virus Infection in Pregnant Women and Microcephaly / Infecção do vírus Zika em gestantes e microcefalia

Abstract From the discovery of the Zika virus (ZIKV) in 1947 in Uganda (Africa), until its arrival in South America, it was not known that it would affect human reproductive life so severely. Today, damagetothe central nervous system is known to be multiple, and microcephaly is considered the tip of the iceberg. Microcephaly actually represents the epilogue of this infection's devastating process on the central nervous system of embryos and fetuses. As a result of central nervous system aggression by the ZIKV, this infection brings the possibility of arthrogryposis, dysphagia, deafness and visual impairment. All of these changes of varying severity directly or indirectly compromise the future life of these children, and are already considered a congenital syndrome linked to the ZIKV. Diagnosis is one of the main difficulties in the approach of this infection. Considering the clinical part, it has manifestations common to infections by the dengue virus and the chikungunya fever, varying only in subjective intensities. The most frequent clinical variables are rash, febrile state, non-purulent conjunctivitis and arthralgia, among others. In terms of laboratory resources, there are also limitations to the subsidiary diagnosis. Molecular biology tests are based on polymerase chain reaction (PCR)with reverse transcriptase (RT) action, since the ZIKV is a ribonucleic acid (RNA) virus. The RT-PCR shows serum or plasma positivity for a short period of time, no more than five days after the onset of the signs and symptoms. The ZIKVurine test is positive for a longer period, up to 14 days. There are still no reliable techniques for the serological diagnosis of this infection. If there are no complications (meningoencephalitis or Guillain-Barré syndrome), further examination is unnecessary to assess systemic impairment. However, evidence is needed to rule out other infections that also cause rashes, such as dengue, chikungunya, syphilis, toxoplasmosis, cytomegalovirus, rubella, and herpes. There is no specific antiviral therapy against ZIKV, and the therapeutic approach to infected pregnant women is limited to the use of antipyretics and analgesics. Anti-inflammatory drugs should be avoided until the diagnosis of dengue is discarded. There is no need to modify the schedule of prenatal visits for pregnant women infected by ZIKV, but it is necessary to guarantee three ultrasound examinations during pregnancy for low-risk pregnancies, and monthly for pregnant women with confirmed ZIKV infection. Vaginal delivery and natural breastfeeding are advised.

Resumo Desde a descoberta do vírus Zika (VZIK) em 1947 em Uganda, na África, até sua chegada na América do Sul, não se tinha notícia de que ele seria capaz de comprometer a vida reprodutiva emhumanos de forma tão severa.Hoje, sabe-se que os danos sobre o sistema nervoso central são múltiplos, e a microcefalia é considerada a ponta do iceberg, visto que na realidade ela representa o epílogo de um processo devastador desta infecção sobre o sistema nervoso central do embrião e do feto. Em decorrência da agressão do sistema nervoso central pelo VZIK, esta infecção pode provocar artrogripose, disfagia, surdez e comprometimento visual. Todas estas alterações, de gravidade variável, direta ou indiretamente comprometem a vida futura dessas crianças, já sendo considerada uma síndrome congênita ligada aoVZIK. Uma das principais dificuldades na abordagemdessa infecção é relativa ao diagnóstico. Considerando a parte clínica, observa-se que ela apresenta manifestações comuns às infecções pelos vírus da dengue e da febre chikungunya, variando apenasemsuas intensidades subjetivas. As variáveis clínicas mais frequentes são o exantema, febrícula, conjuntivite não purulenta e artralgia. No tocante aos recursos laboratoriais, também existem limitações ao diagnóstico subsidiário. As provas de biologia molecular se fundamentam na reação em cadeia da polimerase (RCP) com ação da transcriptase reversa (TT), visto que o VZIK é umvírus ácido ribonucleico (ARN). ATRRCP apresenta positividade sérica ou plasmática por um período curto de tempo, não ultrapassando cinco dias após início dos sinais e sintomas. Esta pesquisa do VZIK na urina fica positiva por período mais prolongado, chegando a 14 dias. Ainda não existem técnicas seguras para diagnóstico sorológico dessa infecção. Não havendo complicações (meningoencefalite ou síndrome de Guillain-Barré), dificilmente são necessários mais exames complementares para avaliar o comprometimento sistêmico.No entanto, são necessáriasprovaspara descartar as outras infecções que causam exantema, como dengue, chikungunya, sífilis, toxoplasmose, citomegalovírus, rubéola e herpes. Sabe-se que não existe terapia antiviral específica contra o VZIK, e a abordagem terapêutica de gestantes portadoras da infecção limita-se ao uso de antitérmicos e analgésicos. Orienta-se evitar anti-inflamatórios até que o diagnóstico de dengue seja descartado. Sobre a condução do pré-natal, não há necessidade de modificar o cronograma de consultas pré-natais para gestantes que foram infectadas pelo VZIK, mas é necessária a garantia de três exames ecográficos durante a gravidez para gestantes de baixo risco, emensais para a gestante cominfecção confirmada pelo VZIK. Avia de parto é vaginal, e está liberado o aleitamento natural.

Radiological findings of abnormalities associated with congenital Zika virus infection: conclusions from World Radiology Day 2016 / Resultados radiológicos de las anomalías asociadas con la infección congénita por el virus del Zika: conclusiones del Día Mundial de la Radiología del 2016 / Achados radiológicos de anomalias associadas à infecção congênita por vírus zika: conclusões do Dia Internacional da Radiologia 2016

ABSTRACT In July 2015, Brazil reported an association between Zika virus infection and Guillain-Barré syndrome, and then in October 2015, between Zika and microcephaly. Most countries and territories in the Region of the Americas were later affected by the virus, creating a public health emergency. Each year, the Pan American Health Organization (PAHO), Regional Office of the World Health Organization commemorates World Radiology Day (WRD), which highlights the role of radiology in public health. In 2016, PAHO devoted its WRD efforts to the Zika infection. Experts and partners presented and discussed the various radiological findings of Zika infection, the crucial role of obstetric ultrasound in the screening and monitoring of abnormalities associated with confirmed Zika virus infection, and the appropriateness of utilizing other neuroimaging technologies to study brain abnormalities in neonates and infants with prenatal Zika virus infection. The conclusions of WRD 2016 recommend that upon confirmation, prenatal ultrasound be used as the main tool to investigate and monitor suspected cases, with subsequent multidisciplinary postnatal assessments that include neuropediatric clinical studies and relevant neuroimaging. Additionally, radiology technicians should be adequately trained and a quality assurance program should be implemented to ensure timely, safe, and accurate diagnosis.

RESUMEN En julio del 2015, Brasil informó una asociación entre la infección por el virus del Zika y el síndrome de Guillain-Barré y luego, en octubre 2015, entre la infección por el virus del Zika y la microcefalia. Posteriormente, la mayoría de los países y territorios de la Región de las Américas se vio afectada por el virus, lo que dio lugar a una emergencia de salud pública. Todos los años, la Organización Panamericana de la Salud (OPS), la Oficina Regional de la Organización Mundial de la Salud, conmemora el Día Mundial de la Radiología, en el que se reconoce la importancia de la radiología en la salud pública. En el 2016, la OPS dedicó las actividades en el marco del Día Mundial de la Radiología a la infección por el virus del Zika. Diversos expertos y asociados presentaron los distintos signos radiográficos de la infección por el virus del Zika, y debatieron sobre esto, así como sobre el papel fundamental que desempeñan las ecografías obstétricas en el tamizaje y el seguimiento de las anomalías asociadas con la infección por el virus del Zika confirmada, y sobre la pertinencia de utilizar técnicas de neurodiagnóstico por imágenes para estudiar las anomalías cerebrales en recién nacidos y lactantes con infección por el virus del Zika prenatal. Las conclusiones del Día Mundial de la Radiología del 2016 recomiendan que, tras la confirmación de la infección, se utilicen las ecografías prenatales como herramienta principal para investigar y hacer un seguimiento de los casos presuntos, seguida por una evaluación posnatal multidisciplinaria en la que se incluyan estudios clínicos neuropediátricos y las técnicas de neurodiagnóstico por imágenes pertinentes. Además, se debe capacitar adecuadamente a los técnicos de radiología y se debe ejecutar un programa de garantía de la calidad para asegurar el diagnóstico oportuno, seguro y certero.

RESUMO Em julho de 2015, o Brasil informou existir associação entre a infecção por vírus zika e síndrome de Guillain-Barré e, em outubro do mesmo ano, entre o vírus zika e microcefalia. A maioria de países e territórios na Região das Américas foi subsequentemente afetada pelo vírus, constituindo emergência de saúde pública. Todos os anos, a Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS), Escritório Regional da Organização Mundial da Saúde (OMS) comemora o Dia Internacional da Radiologia destacando o papel da radiologia em saúde pública. Em 2016, a OPAS dedicou este dia à infecção por vírus zika. Especialistas e parceiros apresentaram e debateram os diversos achados radiológicos na infecção por vírus zika, o papel fundamental do exame de ultrassom obstétrico na detecção precoce e monitoramento de anomalias associadas à infecção confirmada e quando convém usar outras técnicas de neuroimagem para estudar as anomalias cerebrais nos recém-nascidos e lactentes com infecção pré-natal. O painel do Dia Internacional da Radiologia 2016 recomenda que, com a confirmação da infecção, o ultrassom pré-natal seja o principal método usado para investigar e monitorar os casos suspeitos, com subsequente avaliação pós-natal multidisciplinar incluindo estudos clínicos neuropediátricos e exames de neuroimagem. Além disso, o pessoal técnico em radiologia deve ser adequadamente capacitado e implantado um programa de garantia da qualidade para assegurar o diagnóstico preciso, seguro e oportuno.

Zika virus cell tropism in the developing human brain and inhibition by azithromycin.

The rapid spread of Zika virus (ZIKV) and its association with abnormal brain development constitute a global health emergency. Congenital ZIKV infection produces a range of mild to severe pathologies, including microcephaly. To understand the pathophysiology of ZIKV infection, we used models of the developing brain that faithfully recapitulate the tissue architecture in early to midgestation. We identify the brain cell populations that are most susceptible to ZIKV infection in primary human tissue, provide evidence for a mechanism of viral entry, and show that a commonly used antibiotic protects cultured brain cells by reducing viral proliferation. In the brain, ZIKV preferentially infected neural stem cells, astrocytes, oligodendrocyte precursor cells, and microglia, whereas neurons were less susceptible to infection. These findings suggest mechanisms for microcephaly and other pathologic features of infants with congenital ZIKV infection that are not explained by neural stem cell infection alone, such as calcifications in the cortical plate. Furthermore, we find that blocking the glia-enriched putative viral entry receptor AXL reduced ZIKV infection of astrocytes in vitro, and genetic knockdown of AXL in a glial cell line nearly abolished infection. Finally, we evaluate 2,177 compounds, focusing on drugs safe in pregnancy. We show that the macrolide antibiotic azithromycin reduced viral proliferation and virus-induced cytopathic effects in glial cell lines and human astrocytes. Our characterization of infection in the developing human brain clarifies the pathogenesis of congenital ZIKV infection and provides the basis for investigating possible therapeutic strategies to safely alleviate or prevent the most severe consequences of the epidemic.

Microcefalia no Brasil: prevalência e caracterização dos casos a partir do Sistema de Informações sobre Nascidos Vivos (Sinasc), 2000-2015 / Microcephaly in Brazil: prevalence and characterization of cases from the Information System on Live Births (Sinasc), 2000-2015 / Microcefalia en Brasil: prevalencia y caracterización de casos a partir del Sistema de Informaciones sobre Nacidos Vivos (Sinasc), 2000-2015

OBJETIVO: descrever os coeficientes de prevalência e caracterizar os casos de microcefalia ao nascer no Brasil, no período 2000-2015. MÉTODOS: estudo descritivo com dados do Sistema de Informações sobre Nascidos Vivos (Sinasc). Foram calculados coeficientes segundo regiões e características das mães e nascidos vivos (NV). RESULTADOS: a média anual de casos de microcefalia foi 164 no período 2000-2014, enquanto em 2015 foram registrados 1.608 casos (54,6 casos por 100 mil NV). Coeficientes mais elevados foram observados entre prematuros (81,7; IC95%72,3; 92,2), nascidos de mães pretas (70,9; IC95%58,5; 85,9) ou pardas (71,5; IC95%67,4; 75,8), com idades ≤19 (70,3; IC95%63,5; 77,8) ou ≥40 anos (62,1; IC95%46,6; 82,6), ≤3 anos de estudo (73,4; IC95%58,2; 92,4) e residentes na região Nordeste (138,7; IC95%130,9; 147,0). CONCLUSÃO: o elevado número de casos de microcefalia registrado em 2015 reforça a importância do Sinasc e do aprimoramento do sistema de vigilância das anomalias congênitas.

OBJECTIVE: to describe the prevalence coefficients and characterize cases of microcephaly at birth in Brazil from 2000-2015. METHODS: this is a descriptive study with data from the Information System on Live Births (Sinasc). The coefficients were calculated by region and characteristics of mothers and live births (LB). RESULTS: the annual average number of microcephaly cases was 164 for the period 2000-2014, whilst in 2015, 1,608 cases were registered (54.6 cases per 100 thousand LB). Higher coefficients were observed among preterm babies (81.7; 95%CI 72.3;92.2), born from black-skinned (70.9; 95%CI 58.5;85.9) or to brown-skinned (71.5; 95%CI67.4;75.8) women, to women aged ≤19 (70.3; 95%CI 63.5;77.8) or ≥40 (62.1; 95%CI 46.6;82.6), with ≤3 years of study (73.4; 95%CI 58.2;92.4) and residents in the Northeast region (138.7; 95%CI 130.9;147.0). CONCLUSION: the high number of microcephaly cases in 2015 reinforces the importance of Sinasc and the need to improve the surveillance of congenital anomalies.

OBJETIVO: describir coeficientes de prevalencia y caracterizar casos de microcefalia al nacer en Brasil, en el periodo 2000-2015. MÉTODOS: estudio descriptivo con datos del Sistema de Informaciones sobre Nacidos Vivos (Sinasc). Los coeficientes fueron calculados según regiones, características maternas y del nacido vivo (NV). RESULTADOS: el promedio anual de casos de microcefalia fue 164 en el periodo 2000-2014, mientras en 2015 fue 1.608 (54,6 casos por 100.000 NV). Coeficientes más elevados fueron observados entre prematuros (81,7; IC95% 72,3-92,2), nacidos de madres negras (70,9; IC95% 58,5-85,9) o pardas (71,5; IC95% 67,4-75,8), con edades ≤19 (70,3; IC95% 63,5-77,8) o ≥40 años (62,1; IC95% 46,6-82,6), ≤3 años de estudio (73,4; IC95% 58,2-92,4), y residentes del Noreste (138,7; IC95% 130,9-147,0). CONCLUSIÓN: el elevado número de casos de microcefalia, en 2015, refuerza la importancia del Sinasc y necesidad de mejorías del sistema de vigilancia de anomalías congénitas.

Protocolo de vigilância e resposta à ocorrência de microcefalia e/ou alterações do sistema nervoso central (SNC) / Protocol for surveillance and response to the occurrence of microcephaly and / or central nervous system (CNS) alterations / Protocolo de vigilancia y respuesta a la ocurrencia de casos de microcefalia y/o alteraciones del sistema nervioso central (SNC)

Este protocolo tem como objetivo prover os profissionais de saúde e áreas técnicas de vigilância em saúde com informações gerais, orientações técnicas e diretrizes relacionadas às ações de vigilância de microcefalias e/ou alterações do sistema nervoso central (SNC) sugestivas de infecção congênita em todo território nacional. Deve ser ressaltado que as informações e recomendações aqui presentes e agora divulgadas foram fundamentadas e estabelecidas a partir das discussões conduzidas entre áreas técnicas do Ministério da Saúde do Brasil e especialistas de diversas áreas da medicina, epidemiologia, estatística, geografia e laboratório, além de representantes das Secretarias de Saúde de Estados e Municípios afetados. O Sistema Único de Saúde (SUS) avança para elucidação desse evento e a cada dia acumula novas evidências a partir das investigações realizadas desde outubro de 2015,quando o Ministério da Saúde recebeu as primeiras notificações da Secretaria de Saúde do Estado de Pernambuco. Essa evidências passam pelo reconhecimento da relação entre a presença do vírus e a ocorrência de microcefalias e óbitos, a comprovação de que o vírus atravessa a barreira placentária, a identificação do vírus Zika em natimortos e recém-nascidos com microcefalia e/ou outras malformações do SNC, dentre outras. Esse reconhecimento é inédito na literatura nacional e internacional e só foi possível pelo empenho...

Informe epidemiológico nº 15 – semana epidemiológica (se) 08 /2016 (21 a 27 /02 /201 6) monitoramento dos casos de microcefalia no Brasil / Epidemiological report 15 - epidemiological week (if) 08/2016 (21-27 / 02/201 6) monitoring of cases of microcephaly in Brazil

Este documento constam as informações epidemiológicas referentes à microcefalia e/ou alterações do SNC, previstas nas definições vigentes no “Protocolo de Vigilância e Resposta à Ocorrência de MicrocefaliaVersão 1.3/2016”, disponível no site www.saude.gov.br/svs.

Virus Zika: informações ao publico / Zika virus: information to the public

Como se prevenir contra o Virus Zika

Microcephaly disease gene Wdr62 regulates mitotic progression of embryonic neural stem cells and brain size.

Human genetic studies have established a link between a class of centrosome proteins and microcephaly. Current studies of microcephaly focus on defective centrosome/spindle orientation. Mutations in WDR62 are associated with microcephaly and other cortical abnormalities in humans. Here we create a mouse model of Wdr62 deficiency and find that the mice exhibit reduced brain size due to decreased neural progenitor cells (NPCs). Wdr62 depleted cells show spindle instability, spindle assembly checkpoint (SAC) activation, mitotic arrest and cell death. Mechanistically, Wdr62 associates and genetically interacts with Aurora A to regulate spindle formation, mitotic progression and brain size. Our results suggest that Wdr62 interacts with Aurora A to control mitotic progression, and loss of these interactions leads to mitotic delay and cell death of NPCs, which could be a potential cause of human microcephaly.

Fetal head circumference growth in children with specific language impairment.

OBJECTIVE: To characterise fetal brain growth in children with specific language impairment (SLI). DESIGN: A nested case-control study. SETTING: Perth, Western Australia. PARTICIPANTS: Thirty children meeting criteria for SLI at age 10 years were individually matched with a typically developing comparison child on sex, non-verbal ability, fetal gestational age, maternal age at conception, smoking and alcohol intake during pregnancy. MAIN OUTCOME MEASURES: Occipitofrontal head circumference (HC) was measured using ultrasonography at approximately 18 weeks gestation. Femur length provided a measure of fetal length. Occipitofrontal HC was measured at birth and at the 1-year postnatal follow-up using a precise paper tape measure, while crown-heel length acted as an index of body length at both time points. Raw data were transformed to z-scores using reference norms. RESULTS: The SLI group had a significantly smaller mean HC than the typically developing comparison children at birth, but there was no group difference at 18 weeks gestation or at the 1-year postnatal follow-up. Individual analyses found that 12 SLI children had an HC z-score less than -1 at birth, with three of these cases meeting criteria for microcephaly. There was no group difference in the indices of overall body size at any time point. CONCLUSIONS: Children with SLI are more likely to have a small HC at birth but not at 18 weeks gestation or infancy, suggesting growth asynchrony in brain development during the second half of pregnancy.