Influência da interação medicamentosa entre inibidores de bombas de prótons e capecitabina na resposta a quimio e radioterapia neoadjuvante em câncer de reto / Influence of drug-drug interaction between proton pump inhibitors and capecitabine in the response of neoadjuvant chemoradiation for rectal cancer

RESUMO

INTRODUÇÃO: A capecitabina é uma fluoropirimidina oral muitas vezes preferida ao 5-fluorouracil endovenoso no tratamento neoadjuvante do câncer de reto. Estudos prévios demonstraram possível interação medicamentosa entre capecitabina e inibidores de bombas de prótons (IBP), impactando negativamente em desfechos oncológicos. Os dados sobre o impacto desta interação na resposta ao tratamento neoadjuvante para o câncer de reto são escassos. OBJETIVOS: Avaliar o efeito da possível interação medicamentosa entre capecitabina e IBP na resposta patológica após neoadjuvância com capecitabina e radioterapia para o câncer de reto. Avaliar uma segunda coorte de pacientes tratados com 5-fluorouracil na neoadjuvância. MÉTODOS: Estudo retrospectivo, multicêntrico na América Latina, incluindo pacientes com câncer de reto estadio II ou III tratados na neoadjuvância com capecitabina e radioterapia. Na segunda coorte, incluímos pacientes tratados no A.C. Camargo Cancer Center com 5- fluorouracil e radioterapia. Dados foram obtidos de prontuários de instituições membros da Sociedad Latino Americana de Oncología Gastrointestinal. A resposta patológica foi considerada como completa (ypRC) ou completa + parcial (ypRC+RP) de acordo com os critérios do American Joint Committee on Cancer. O uso de IBP foi considerado em qualquer momento da neoadjuvância, desde que em concomitância à capecitabina ou ao 5-fluorouracil. Estatística descritiva determinou o desfecho primário. Comparou-se variáveis categóricas pelos testes de Fisher ou qui-quadrado. Regressões logísticas determinaram os fatores associados à resposta patológica. Variáveis tempo-para-o-evento foram descritas por curvas de KaplanMeier e comparadas pelo teste de Log-rank não-ajustado. Considerou-se os valores de p inferiores a 0,05 estatisticamente significantes. RESULTADOS: Entre fevereiro de 2010 e novembro de 2020, 251 pacientes tratados com capecitabina foram incluídos. A mediana de idade ao diagnóstico foi 58 anos e a maioria era do sexo masculino (59,0%), com comorbidades (59,4%) e ECOG ≥ 1 (65,3%). Os tumores eram predominantemente de estadio III (80,1%), moderadamente diferenciados (66,9%) e localizados distalmente (53,4%). O tratamento neoadjuvante total (TNT) foi empregado para 18,3%. 51 (20,6%) usaram IBP durante a neoadjuvância 62,7% por mais de 50% do tempo da neoadjuvância. As taxas de ypRC e ypRP II foram de 25,1% e 51,4%, respectivamente. O uso de IBP não teve associação estatisticamente significante com as taxas de ypRC e ypRC+ypRP (29,4% versus 19,5%, p=0,13; e 76,5% versus 72,0%; p=0,60). Diferenças em ypRC ou ypRC+RP também não foram visualizadas na população sem TNT 72,5% de ypRC+RP para o grupo IBP versus 70,9% para o sem IBP (p=1,00) e 20,0% versus 17,6% de ypRC. A resposta clínica se associou à maior resposta patológica nas análises multivariadas. Na coorte 2, com 196 pacientes tratados com 5-FU na neoadjuvância, as taxas de ypRC e ypRP observadas foram de 26,0% e 53,1%, respectivamente. O uso de IBP também não impactou na ypRC (25,0% versus 26,4%, p=1,00) e na ypRC+RP (86,5% versus 76,4%, p=0,16). CONCLUSÃO: O uso de IBP concomitante à capecitabina ou 5-fluorouracil não influenciou a resposta patológica nestas coortes de pacientes com câncer de reto. Estudos futuros são necessários, mas diante das evidências literárias atuais, acreditamos que aqueles que tenham indicação formal de IBP por patologias concomitantes, o uso parece seguro.

ABSTRACT

BACKGROUND: Capecitabine is an oral fluoropyrimidine usually preferable rather than the intravenous 5-Fluorouracil for the neoadjuvant treatment of rectal cancer. Previous trials evidenced a potential drug-drug interaction between capecitabine and proton-pump inhibitors (PPI), with a negative impact on oncology outcomes There is scarce data of such effect in the neoadjuvant setting of rectal tumors. OBJECTIVES: To evaluate the impact of a potential drug-drug interactions between capecitabine and PPI on the pathological response after chemoradiation with capecitabine for rectal cancer. To evaluate a second cohort of patients treated with neoadjuvant 5-fluorouracil and radiation. METHODS: Retrospective, LatinAmerican multicenter study, including rectal cancer patients, stage II or III, treated with neoadjuvant chemoradiotherapy with capecitabine. For the 5-fluorouracil control group, patients treated with 5-fluorouracil chemoradiotherapy at A.C. Camargo Cancer Center were included. Data were retrieved from medical records of the study sites, members of the Sociedad Latino Americana de Oncología Gastrointestinal (SLAGO). Pathological response was considered as complete (ypCR) or complete + partial (ypPR) according to American Joint Committee on Cancer. PPI use was considered at any time during neoadjuvant period if concomitant to capecitabine or 5-fluorouracil. Descriptive statistics were used to describe the primary endpoint. Categorical variables were compared with chi-squared or Fisher test. Binary logistic regression was used for determining factors associated with pathological response. Time-to-event variables were described with Kaplan-Meir curves and compared by Log-rank test. p values < 0.05 were considered statistically significant. RESULTS: From February 2010 to November 2020, 251 patients treated with capecitabine were included. The median age at diagnosis was 58 years; most were men (59.0%), with an ECOG performance status 1 or more (65.3%), and presented a comorbidity (59.4%). Rectal tumors were predominantly stage III (80.1%), moderately differentiated (66.9%), with a distal location (53.4%). 18.3% were treated with total neoadjuvant chemotherapy. Only 51 patients (20.6%) used PPI during neoadjuvant therapy 62.7% used PPI for > 50% of the treatment time. The rates of ypCR and ypPR were 25.1% and 51.4%, respectively. PPI use was not associated with improved or lower ypCR and IV ypCR/ypPR rates (29.4% vs 19.5%, p=0.13; and 76.5% vs 72.0%, p=0.60). Difference in ypCR/ypPR were also not seen in the non-TNT population 71.5% of ypCR+PR for the PPI group versus 70.9% for the non-PPI (p=1.00), and 20.0% versus 17.6% of ypCR. The clinical response was associated with ypCR and ypCR/ypPR in the multivariable analyses. In the cohort 2, with 196 patients treated with neoadjuvant 5-FU, the rates of ypCR and ypPR were 26.0% and 53.1%, respectively. The PPI intake did not influenced the ypCR (25.0% veruss 26.4%, p=1.00) or in the ypCR + PR (86.5% versus 76.4%, p=0.16) CONCLUSION: PPI utilization concomitant to capecitabine or 5-fluorouracil did not influence pathological response in these cohorts of rectal cancer patients. Further trials are needed, but considering the current literature, we believe that for those with concomitant pathologies that require PPI intake, the use of PPI appears to be safe.