Eficacia y seguridad de atezolizumab en pacientes adultos con cáncer pulmonar de células no pequeñas, metastásico, sin mutaciones de los genes EGFR o ALK, que progresaron a la primera línea de tratamiento con quimioterapia basada en platino / Efficacy and safety of atezolizumab in adult patients with metastatic non-small cell lung cancer without egfr or alk gene mutations who progressed to first-line platinum-based chemotherapy treatment

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen preliminar, el cual expone la evaluación de la eficacia y seguridad de atezolizumab en pacientes adultos con cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP), metastásico, sin mutaciones de los genes EGFR o ALK, que progresaron a la primera línea de tratamiento con quimioterapia basada en platino. Así, el Dr. Rodrigo Auqui Flores, médico especialista en oncología del Hospital Nacional Almanzor Aguinaga Asenjo y la Dra. Rebeca Serra Jaramillo, médica especialista en oncología del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD2016, envían al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI las solicitudes de autorización de uso del producto farmacéutico atezolizumab no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. ASPECTOS GENERALES: En el 2020, el cáncer de pulmón fue la primera causa de muerte por cáncer a nivel mundial. En el Perú, en ese mismo año, el cáncer de pulmón se registró como la quinta causa de muerte por cáncer, con 2595 muertes registradas. (GLOBOCAN 2022). Sobre la incidencia del cáncer de pulmón, se reportó 1 206 771 casos nuevos a nivel mundial y 2888 casos nuevos en el Perú (GLOBOCAN 2022). Aproximadamente, el 85 % de los casos de cáncer de pulmón son CPCNP (American Society Cancer 2021). De estos pacientes, entre el 5 % y el 15 % expresan la mutación EGFR y entre el 4 % y el 6 % expresan la mutación ALK (Pikor et al. 2013). Los pacientes con CPCNP sin mutaciones en los genes conductores (ie. EGFR y ALK, entre otros), que se encuentran en etapa metastásica, y han recibido quimioterapia tienen una mediana de sobrevida de alrededor de 11.3 meses (Lim et al. 2018). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de atezolizumab en pacientes adultos con CPCNP, metastásico, sin mutaciones de los genes EGFR o ALK, que progresaron a la primera línea de tratamiento con quimioterapia basada en platino. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), la International Database of GRADE Guideline, el Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), la Guidelines International Network (GIN), National Health and Medical Research Council (NHMRC), la Cancer Guidelines Database, el New Zealand Guidelines Group (NZGG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS), el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda manual de GPC de las principales sociedades o instituciones especializadas en oncología, tales como: National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la Cancer Council Australia (CCA), la European Society for Medical Oncology (ESMO), la American Society of Clinical Oncology (ASCO) y American College of Chest Physicians (CHEST). Finalmente, se realizó una búsqueda en la página web de registro de ensayos clínicos (EC) www.clinicaltrials.gov, para identificar EC en curso o cuyos resultados aún no hayan sido publicados en alguna revista científica. La búsqueda de literatura se limitó a GPC, ETS, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y ECA de fase III que abordaran la pregunta PICO del presente dictamen. Se incluyeron las publicaciones en inglés y español. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica hasta marzo de 2022, se identificaron cuatro GPC elaboradas por la NCCN (NCCN 2022), la ESMO (Planchard et al. 2020), la ASCO (Hanna et al. 2020), el CENETEC (CENETEC 2019); tres ETS elaboradas por el NICE (NICE 2018), la CADTH (CADTH 2018) y el SMC (SMC 2018) y tres publicaciones provenientes de un ECA denominado OAK (Rittmeyer et al. 2017; Bordoni et al. 2018; Mazieres et al. 2021). CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de atezolizumab para pacientes adultos con CPCNP, metastásico, sin mutaciones de los genes EGFR o ALK, que progresaron a la primera línea de tratamiento con quimioterapia basada en platino, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud.

Eficacia y seguridad de uso pediátrico de blinatumomab, para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B con cromosoma philadelphia negativo en recidiva o refractaria / Efficacy and safety of pediatric use of blinatumomab, for the treatment of relapsed or refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with Philadelphia chromosome negative

ANTECEDENTES: El presente dictamen ha sido elaborado en el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, la cual fue aprobada mediante la Resolución N° 111-IETSI-ESSALUD-2021 del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Bajo dicho contexto, el presente documento expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso pediátrico de blinatumomab, para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B con cromosoma Philadelphia negativo en recidiva o refractaria. ASPECTOS GENERALES: La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la neoplasia hematológica más frecuente de la etapa infantil, potencialmente curable hasta en un 90 % de los casos (Hunger y Mullighan 2015). En Perú, se ha estimado una incidencia esperada de 270 a 360 casos nuevos de LLA por año en niños menores de 14 años (Castro-Arechaga et al. 2018). La LLA se clasifica, según la Organización Mundial de la Salud, en LLA de células B, LLA de células T y leucemia de células de Burkitt, tomando en cuenta la morfología y perfil citogenético de los blastos leucémicos (Terwilliger y Abdul-Hay 2017). La LLA de células B es la forma más común de LLA (Inaba y Mullighan 2020). El cromosoma Philadelphia aparece por una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22 t (9;22) (q34; q11.2), llegando a estar presente en el 3 % al 5 % de los niños con leucemia linfoblástica aguda (Kaczmarska et al. 2021). Además, se ha observado que en los pacientes con LLA que no presentan el cromosoma Philadelphia (cromosoma Philadelphia negativo o Ph-) presentan una tasa de remisión completa de la enfermedad hasta en un 90 % de los casos con una sobrevida global a los 5 años de 43 % (Huguet et al. 2009). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso pediátrico de blinatumomab, para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B con cromosoma Philadelphia negativo en recidiva o refractaria. Esta búsqueda se realizó utilizando los buscadores: National Library of Medicine (PubMed-MEDLINE), Cochrane Library, LILACS y Web of Science. Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Esta búsqueda se completó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica y hematológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO), The European Society of Medical Oncology (ESMO), y The British Society for Haematology (BSH). Finalmente, se hizo una búsqueda adicional en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. Las estrategias de la búsqueda para identificar la evidencia de ECA se encuentran en las Tabla A, B, C y D del Material Suplementario. La búsqueda de literatura considero GPC, priorizando aquellas que elaboraran recomendaciones basadas en la evidencia; considerando además aquellas guías de referencia para los servicios de oncología y hematología de la institución; ETS; revisiones sistemáticas con metaanálisis de ECA basado en comparaciones directas; y ECA que abordaran la pregunta PICO del presente dictamen. Al no encontrar ECA que ayudara a responder de manera específica la PICO de interés, se pasó a revisar los ensayos pivotales de aprobación de uso del fármaco blinatumomab en la población de interés. Se incluyeron las publicaciones en inglés y español. Se excluyeron estúdios observacionales, series de casos, reportes de casos, cartas al editor, los comentarios, las editoriales, suplementos y los resúmenes de congresos. RESULTADOS: GPC: guía de práctica clínica; ETS: evaluación de tecnologías sanitarias; RS: revisión sistemática; ECA: ensayo clínico aleatorizado; LiLACS: Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud; BRISA: Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas. Flujograma adaptado de: Page MJ, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ 2021;372:n71. De los 7 artículos que se recuperaron para ser leídos a texto completo (Yu, Wang, y Huang 2019; von Stackelberg et al. 2016; Queudeville y Ebinger 2021; Ponvilawan et al. 2021; Halford et al. 2021; Brown et al. 2021; Locatelli et al. 2021), ninguno aportó información específica para la pregunta PICO. En la búsqueda manual, se encontraron dos guías de práctica clínica: una de NCCN (NCCN 2022) y otra del Comité Canadiense de Revisión de Medicamentos Oncológicos (Pan-Canadian Oncology Drug Review), comité asesor adscrito a CADTH (pCODR-CADTH 2017). Además, se decidió incluir un ensayo de fase 1/fase II (von Stackelberg et al. 2016), al no haber ECA de fase III que respondieran de manera directa la PICO de interés. Este ensayo es el estudio pivotal con el que FDA dio autorización a blinatumomab para el tratamiento de pacientes pediátricos con LLA de precursores de células B en recaída o refractarios (FDA 2018). Asimismo, se incluyó el estudio sin grupo de comparación RIALTO (Locatelli et al. 2022) por ser un ensayo clínico que proporciona información adicional sobre la seguridad de blinatumomab en la población pediátrica. CONCLUSIÓN: Por todo lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso pediátrico de blinatumomab, para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B con cromosoma Philadelphia negativo en recidiva o refractaria.

Eficacia y seguridad de bevacizumab más capecitabina para el tratamiento de pacientes adultos mayores con cáncer colorrectal metastásico, ECOG 0-2, sin tratamiento previo, no tributario a quimioterapia basada en platino (oxaliplatino) ni irinotecán / Efficacy and safety of bevacizumab plus capecitabine for the treatment of older adult patients with metastatic colorectal cancer, ECOG 0-2, treatment-naïve, not amenable to platinum-based chemotherapy (oxaliplatin) or irinotecan

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Institución de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen que expone la evaluación de la eficacia y seguridad de bevacizumab más capecitabina para el tratamiento de pacientes adultos mayores con cáncer colorrectal metastásico, ECOG 0-2, sin tratamiento previo, no tributario a quimioterapia basada en platino (oxaliplatino) ni irinotecán. Así, el médico Nelson Cuevas Muñoz, especialista en oncología médica del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, siguiendo la Directiva N° 003-IETSIESSALUD-2016, envió al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI la solicitud de uso por fuera del Petitorio Farmacológico de EsSalud el producto farmacéutico producto bevacizumab más capecitabina. ASPECTOS GENERALES: En el Dictamen Preliminar N° 002-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2017 se detallan los aspectos generales del cáncer colorrectal metastásico (CCRM). Brevemente, en Perú, en el 2020, el CCR fue la quinta causa de muerte por cáncer en pacientes mayores de 65 años, con una tasa de muerte estandarizada por edad de 52 muertes por cada 100000 habitantes, y una incidencia ajustada por edad de 95 casos por cada 100000 habitantes (GLOBOCAN, 2020). En Estados Unidos, se ha estimado que el 20 % de los pacientes con CCR presentan enfermedad metastásica (Siegel et al., 2022), y que la sobrevida de cinco años en pacientes con CCRM es del 15 %, siendo la más baja comparada con el CCR localizado o regional (NIH, 2022). METODOLOGÍA: La búsqueda bibliográfica exhaustiva se llevó a cabo con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de bevacizumab más capecitabina para el tratamiento de pacientes adultos mayores con cáncer colorrectal metastásico, ECOG 0-2, sin tratamiento previo, no tributario a quimioterapia basada en platino (oxaliplatino) ni irinotecán. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed, The Cochrane Library y LiLACS. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como: The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The European Society for Medical Oncology (ESMO), The American Society of Clinical Oncology (ASCO), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Autorité de Santé (HAS), lnstitute for Clinical and Economic Review (ICER), Agency for Healthcare Research and Quality's (AHRQ), National Health and Medical Research Council (NHMRC), New Zealand Guidelines Group (NZGG), Canadian Medical Association (CMA), American College of Physicians Clinical Practice Guidelines, Registered Nurses Association of Ontario (RNAO), y Comissáo nacional de incorporagáo de tecnologías no sus (CONITEC). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual en las bases The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y el repositorio institucional de la Dirección General de .... V Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID). Finalmente, se realizó una búsqueda ... A manual en el portal ClinicalTrials.govdel National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o que aún no hayan sido publicados. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica, se incluyeron seis GPC elaboradas por The Cancer Council Australia Colorectal Cancer Guidelines Working Party (CCACCGWP) (Nott et al., 2017), ASCO (Chiorean et al., 2020), The Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) (Hashiguchi et al., 2020), SIGN (SIGN, 2016), y la NCCN, que elaboró dos GPC, una para pacientes con cáncer de colon (NCCN, 2022a) y otra para pacientes con cáncer rectal (NCCN, 2022b). Además, se incluyó una ETS elaborada por CADTH (CADTH, 2015), y el ECA de fase III, denominado AVEX (Cunningham et al., 2013). CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de bevacizumab más capecitabina para el tratamiento de pacientes adultos mayores con cáncer colorrectal metastásico, ECOG 0-2, sin tratamiento previo, no tributario a quimioterapia basada en platino (oxaliplatino) ni irinotecán.

Inmunoglobulina endovenosa vs. plasmaféresis para el tratamiento del Sd. Guillain-Barré relacionado a infección por Zika en población clave / Intravenous immunoglobulin vs. plasmapheresis for the treatment of Sd. Guillain-Barré related to Zika infection in the key population

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud de la Estrategia sanitaria nacional de prevención y control de enfermedades metaxénicas y otras transmitidas por vectores. a. Cuadro clínico: El Síndrome de Guillain-Barré (SGB) es un trastorno autoinmune poco frecuente en el que el propio sistema inmunitario de una persona ataca a los nervios periféricos. Aproximadamente dos tercios de personas con SGB presentan una infección respiratoria o entérica previa entre 2 y 4 semanas antes del inicio de los síntomas. Mientras que en el año 2016, se estableció una relación causal entre virus del Zika (ZIKV) y el desarrollo del SGB. La inmunoterapia por administración de inmunoglobulina intravenosa (IgIV) y la plasmaféresis (PE) son dos tratamientos que han sido usados para el tratamiento del SGB relacionado a infección previa por ZIKV, habiéndose extrapolado esta práctica de la experiencia al tratar el SGB no relacionado a ZIKV. b. Tecnología sanitária: Existen varios medicamentos aprobados contra el SGB como la IgIV. IgIV fue aprobada para la indicación del SGB en Europa en el 2006 por la European Medicines Agency (EMA), en los Estados Unidos en el 2008 por la United States Food and Drug Administration (FDA), y en el Perú en 2016 por la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID), aunque en este último caso sólo para la inmunoglobulina humana normal 5% inyectable para la indicación del SGB agudo. El uso de la PE, por otro lado, para el tratamiento del SGB fue descrito por primera vez entre el 1978 y 1981. OBJETIVO El objetivo del presente documento es evaluar la eficacia y seguridad, así como documentos relacionados a la decisión del uso de la IgIV y PE en el tratamiento del SGB relacionado a infección por Zika en adultos, gestantes y niños. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: MEDLINE, LILACS, COCHRANE, así como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar y TRIPDATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones internacionales de infectología, y agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Se seleccionaron una RS, una ECA, 4 evaluaciones económicas, y un estudio observacional. Se identificaron 8 guías de práctica clínica y una ETS. Lin et al. publicaron una revisión sistemática para comparar la eficacia de varios tratamientos para el SGB en octubre de 2021. Se incluyeron ECAs y ensayos clínicos no aleatorizados con adultos y niños con SGB de todos los grados de severidad (28 estudios; n=2474). El análisis indicó que la IgIV y la PE eran ambas eficaces para el tratamiento del SGB y, aunque la IgIV fue el tratamiento más efectivo, no hubo una diferencia significativa comparado con la PE (diferencia de medias [DM] = 0,073; IC95% ­ 0,26 ­ 0,41. El uso de distintas dosis de PE o IgIV, y la combinación de PE y IgIV, no demostraron tener un beneficio significativo ante el tratamiento estándar de PE (4-5 sesiones) o de IgIV (0,4-0,5g/kg/día por 4-5 días). Se encontró además otro ECA no incluido en la RS anterior (n=41, edad promedia=37.4 ± 9.2 años), publicada en 2014 que encontró que el tiempo de hospitalización era significativamente menor en los pacientes tratados con IgIV (p=0,03), además de poder ser retirados de la ventilación mecánica antes (p=0.01) y tener un tiempo hasta el inicio de la recuperación motora menor (p=0.04) comparado con pacientes tratados con PE. Un estudio observacional publicado en los Estados Unidos en 2020 coincide con el ECA anterior y encontró que los pacientes tratados con PE tenían un tiempo de hospitalización mayor (PE = 17,78 días vs. IgIV = 10,24 días), unos costos totales mayores (PE: US$149 143 vs. IgIV: US$103 223), y una tasa de mortalidad mayor (PE = 3,8% vs. IgIV = 1,4%; OR = 2,78) comparado con los pacientes tratados con IgIV. Existen varias GPC para el diagnóstico y tratamiento del SGB. La más reciente se publicó en Argentina en octubre de 2021 y indica que la IgIV (0,4g/kg/día durante 5 días) y la PE (200-250ml/kg en 5 sesiones) son tratamientos igualmente eficaces para el SGB. La guía indica que ambos tratamientos conllevan riesgos comparables a eventos adversos, aunque la PE tiene más probabilidades de interrumpirse que la IgIV. Debido a esto, y dado que la IgIV también es más fácil de administrar y, en general, tiene una mayor disponibilidad que la plasmaféresis, suele ser el tratamiento de elección. La guía también indica que aunque la evidencia en embarazadas y niños es limitada, no existen contraindicaciones de estos tratamientos en estos grupos. Sin embargo, dado que la PE requiere consideraciones y seguimiento adicionales, y como la PE solo está disponible en centros con experiencia. en su uso y parece producir mayor malestar y mayores tasas de complicaciones que la IgIV en niños, se tiende a preferir el uso de IgIV en estos grupos. Estas recomendaciones coinciden con las descritas en la guía de práctica clínica para el SGB en niños y adolescentes desarrollada por expertos en Alemania, publicada en enero de 2020. Adicionalmente, esta guía indica que en caso de contraindicaciones a la IgIV en niños y adolescentes con SGB severo, o si el tratamiento con IgIV es ineficaz, se recomienda el uso de PE, aunque no se recomienda el inicio de la PE en las 2 semanas precedentes al tratamiento con IgIV. Se encontraron otras 4 GPC internacionales: guía publicada en 2021 en Brasil por la CONITEC (por sus siglas en portugués Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS), guía internacional publicada en 2016 por la Organización Mundial de la Salud (OMS), guía europea publicada en 2008 por la EFNS (por sus siglas en inglés European Federation of the Neurological Societies), y guía publicada en 2003 en los Estados Unidos por la AAN (por sus siglas en inglés American Academy of Neurology). Todas estas guías coinciden con las recomendaciones descritas anteriormente. Cabe recalcar que la guía publicada por la OMS es la única en la que se encontró recomendaciones para el diagnóstico y manejo del SGB relacionado específicamente a infección previa por ZIKV. En este contexto, y después de recomendar el uso de IgIV y la PE debido a su misma eficacia, la OMS recomendó lo siguiente: 1) la selección del tratamiento debe basarse en la disponibilidad, costo y viabilidad de la administración, 2) se requiere entrenamiento en la administración apropiada de ambos tratamientos, y 3) antes de la administración de IgIV debe realizarse un muestreo de sangre para el ZIKV y otros flavivirus. También se encontraron dos GPC recientes para SGB peruanas: la primera publicada en 2018 por la oficina de calidad y el servicio de Neurocirugía del Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas (INCN) del Ministerio de Salud (MINSA), y la segunda publicada en 2019 por el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Ambas guías coinciden con las recomendaciones en las guías anteriores. Se seleccionó un estudio de minimización de costos entre el uso de la IgIV vs. PE en pacientes con SGB realizado en Colombia y publicado en 2016. El estudio encontró una diferencia significativa (p=0,002) en el costo total de la atención de los pacientes tratados con IgIV (9,976 US$) comparado con PE (23,354 US$). El costo de la atención de los pacientes tratados con PE se vio afectado por el alto costo en cuanto a complicaciones y mayor estancia hospitalaria en este grupo, ya que no se encontraron diferencias significativas en el costo del procedimiento. Por otro lado, un estudio de minimización de costos en Brasil concluyó que los costos directos estimados para el tratamiento con IgIV eran significativamente mayores al tratamiento con PE. Sin embargo, este estudio solamente incluyó los costos directos del tratamiento con IgIV o PE, y excluyó costos indirectos como aquellos relacionados con complicaciones del tratamento. CONCLUSIONES: La evidencia con respeto al tratamiento del SGB con inmunoglobulina intravenosa (IgIV) o plasmaféresis (PE) en adultos es abundante y se basa en ensayos clínicos aleatorizados y noaleatorizados. No hay evidencia que el tratamiento del SGB relacionado a infección previa por Zika debe ser distinto al tratamiento estándar del SGB. Una RS analizando ECAs publicados indicó que ambos tratamientos son igual de eficaces para el tratamiento del SGB, y que el uso de distintas dosis o combinación de tratamientos no demostraron tener un beneficio significativo ante el tratamiento estándar de PE o de IgIV. Por otro lado, estudios observacionales indican que las complicaciones y el tiempo de hospitalización en pacientes tratados con PE son mayores, lo que también afecta a los costos totales del paciente, siendo mayores en pacientes tratados con PE comparado con aquellos tratados con IgIV, a pesar de que los costos directos del medicamento y sanitarios sean menores para el tratamiento con PE. Debido a esto, la mayoría de las GPC nacionales e internacionales recomiendan el tratamiento del SGB con IgIV o PE de acuerdo a la disponibilidad, costo, viabilidad de la administración y ausencia de contraindicaciones a los tratamentos. La evidencia con respeto al tratamiento del SGB con IgIV o PE en embarazadas y niños es limitada, aunque no hay evidencia actual de contraindicaciones de estos tratamientos en estos grupos. A pesar de ello, por su mayor facilidad de administración y tolerancia, tiende a haber una preferencia para el uso de IgIV en embarazadas y niños.

Eficacia y seguridad de sofosbuvir / velpatasvir en pacientes adultos postrasplante de medula ósea con infección crónica por el virus de la hepatitis C, con grado de fibrosis hepática F0 y sin tratamiento previo / Efficacy and safety of sofosbuvir/velpatasvir in adult post-bone marrow transplant patients with chronic hepatitis C virus infection, with liver fibrosis grade F0 and without prior treatment

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Institución de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen, el que expone la evaluación de la eficacia y seguridad de sofosbuvir/velpatasvir (SOF/VEL) en pacientes adultos postrasplante de medula ósea con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC), con grado de fibrosis hepática FO y sin tratamiento previo. Así, la Dra. Estefanía Liza Baca especialista en Gastroenterología del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envió al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI la solicitud de uso fuera del petitorio del producto SOFNEL. ASPECTOS GENERALES: La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) sigue siendo un problema de salud pública, a nivel mundial, con 71 millones de personas viviendo con el VHC. De ellos, aproximadamente, de 290 000 a 399 000 pacientes por año fallecen por complicaciones asociadas, incluyendo cirrosis hepática, carcinoma hepatocelular y falla hepática (OMS 2021; 2017). En el Perú, la prevalencia de infección crónica por el VHC no se conoce con exactitud; sin embargo, de acuerdo a algunos estudios seroepidemiológicos realizados en el país, se ha estimado entre 0.25 % a 1 % aproximadamente, con una tasa de mortalidad por el VHC de 0.04 por 100 000 habitantes (Colichon Yerosh et al. 2004; Dávalos Moscol 2009; Farfán y Cabezas 2003; Sanchez et al. 2000). Algunos pacientes con infección crónica por el VHC presentan comorbilidades u otras condiciones (i.e. trasplante de células madre) que pueden acelerar la progresión de la enfermedad a problemas hepáticos graves como: cirrosis, cáncer hepático y necesidad de trasplante hepático. El objetivo de la terapia antiviral en pacientes con infección crónica por el VHC es disminuir el ARN del VHC a niveles indetectables (AASLD 2021; EASL 2020), definido mediante el logro de una respuesta viral sostenida a las 12 semanas después del tratamiento (RVS12) (Chopra 2020). La ribavirina y el interferón pegilado han sido tradicionalmente los \ tratamientos para la infección crónica por el VHC; sin embargo, en los últimos años, el """" " " I desarrollo de los agentes antivirales de acción directa (AAD) y AAD pangenotípicos han ido 1 desplazando su uso, debido a mejores tasas de RVS (e.g. SOFNEL) con mejores perfiles de seguridade. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de SOFNEL en pacientes adultos postrasplante de medula ósea con infección crónica por el VHC, con grado de fibrosis hepática FO y sin tratamiento previo. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), la International Database of GRADE Guideline, el Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), la Guidelines International Network (GIN), National Health and Medical Research Council (NHMRC), la Cancer Guidelines Database, el New Zealand Guidelines Group (NZGG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS), el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la OMS, el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de GPC de las principales sociedades o instituciones especializadas en estudios del hígado, infectología y trasplante de medula ósea, tales como: la American Association for the Study of Liver Disease (AASLD), la European Association for the Study of the Liver (EASL), la Infectious Diseases Society of America (IDSA), American Society for Blood and Marrow Transplantation, Finalmente, se realizó una búsqueda en la página web de registro de ensayos clínicos (EC) www.clinicaltrials.gov, para identificar EC en curso o que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica hasta diciembre de 2021, se identificó una GPC elaborada por la European Association for the Study of the Liver en el 2020 (EASL 2020). No se identificaron ETS, ECA o RS de ECA o estudios observacionales comparativos que respondieran a la pregunta PICO de interés del presente dictamen. En tal sentido se optó por incluir el ECA que sirvió de base para la aprobación de SOFNEL ante la Food and Drug Administration y la European Medicine Agency. Así, se incluyó al ECA ASTRAL-1 publicado por Feld et al. en el 2015. CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación aprueba el uso de SOFNEL para pacientes adultos postrasplante de medula ósea con infección crónica por el VHC, con grado de fibrosis hepática FO y sin tratamiento previo, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de venetoclax más quimioterapia en adultos mayores de 65 años con leucemia mieloide aguda recién diagnosticada y con comorbilidades que impiden el uso de terapia intensiva / Efficacy and safety of venetoclax plus chemotherapy in adults older than 65 years with newly diagnosed acute myeloid leukemia and with comorbidities that preclude the use of intensive therapy

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen, el cual expone la evaluación de tecnología acerca de la eficacia y seguridad de venetoclax, combinado con azacitidina o citarabina a dosis bajas, en adultos mayores de 65 años con leucemia mieloide aguda recién diagnosticada y con comorbilidades que impiden el uso de terapia intensiva. Así, el Dr. Juan Navarro Cabrera, médico hematólogo del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins perteneciente a la Red Prestacional Rebagliati, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envía al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI la solicitud de uso, por fuera del petitorio, del producto farmacéutico venetoclax. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de venetoclax combinado con azacitidina o dosis bajas de citarabina en adultos mayores de 65 años con leucemia mieloide aguda recién diagnosticada y con comorbilidades que impiden el uso de terapia intensiva. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo la National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), American Society of Hematology (ASH), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), Instituto de Calidad y Eficiencia en la Atención de la Salud (IQWiG, por sus siglas en alemán), Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), Guidelines International Network (GIN), National Health and Medical Research Council (NHMRC), Haute Autorité de Santé (HAS), International HTA Database, la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la OMS, el Ministerio de Salud de Chile, el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica, realizada hasta el 8 de octubre de 2021, se encontraron tres GPC publicadas por la NCCN (National Comprehensive Cancer Network 2021), la ESMO (Heuser et al. 2020) y la ASH (Sekeres et al. 2020); que hacen recomendaciones de tratamiento para pacientes con leucemia mieloide aguda que no son elegibles al tratamiento de quimioterapia. Asimismo, se encontraron tres ETS publicadas por la CONETEC (Comisión Nacional de Evaluación de Tecnologías de Salud 2021), la CONITEC (Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias 2020) y la CADTH (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 2021); que tuvieron como objetivo evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia y seguridad del uso con venetoclax, en combinación con agentes hipometilantes (incluida la azacitidina) o CDB, en pacientes adultos mayores con comorbilidades que no son elegibles para quimioterapia. Además, se encontraron dos ECA: el VIALE A (DiNardo et al. 2020) muestra evidencia de RC, SG, eventos adversos (EA) y calidad de vida del uso de venetoclax combinado con azacitidina (V+A), comparado con el tratamiento de monoterapia con azacitidina, y el VIALE C (Wei et al. 2020), muestra evidencia de RC, SG, EA y calidad de vida del uso de venetoclax combinado con CDB (V+CDB), comparado con la monoterapia de CDB; sobre este último ECA, se publicó un seguimiento de 6 meses adicionales, no planificado, en 2021 (Wei et al. 2021). CONCLUSIÓN; Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de venetoclax, en combinación con azacitidina o CDB, para el tratamiento de pacientes adultos mayores de 65 años con leucemia mieloide aguda recién diagnosticada y con comorbilidades que impiden el uso de terapia intensiva, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud.

Eficacia y seguridad de apalutamida y enzalutamida en pacientes adultos con diagnóstico de cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico (Actualización) / Efficacy and safety of apalutamide and enzalutamide in adult patients diagnosed with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (Update)

ANTECEDENTES: El presente documento se ha elaborado en el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Institución de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021. La eficacia y seguridad de apalutamida y enzalutamida fue evaluada previamente en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 047-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2019, en pacientes adultos con diagnóstico de cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico (CPRCnm), con tiempo de duplicación del antígeno prostático específico (PSA, por sus siglas en inglés) menor o igual de 10 meses. En aquel dictamen, se evaluó la evidencia proveniente de los ensayos clínicos (EC) de fase III PROSPER que evaluó el uso de enzalutamida más la terapia de privación de andrógenos (ADT, por sus siglas en inglés) vs. placebo más ADT y SPARTAN que evaluó apalutamida más ADT vs. placebo más ADT. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva con el objetivo de identificar nueva evidencia científica sobre la eficacia y seguridad de apalutamida más ADT y enzalutamida más ADT, en comparación con ADT sola, en pacientes adultos con diagnóstico de CPRCnm con tiempo de duplicación del PSA ≤ 10 meses. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed. The Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan guías de práctica clínica (GPC) y evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) incluyendo la National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), El Instituto de Calidad y Eficiencia en la Atención de la Salud (IQWiG, por sus siglas en alemán), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la OMS, el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de GPC de las principales sociedades o instituciones especializadas en Oncología, tales como: European Society for Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Finalmente, se realizó una búsqueda en la página web de registro de EC, www.clinicaltrials.gov, para identificar EC en curso o que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica, desde octubre de 2019 hasta agosto 2021, se identificaron 5 GPC desarrolladas por la National Comprehensive Cancer Network (NCCN)(NCCN 2021), la European Association of Urology (EAU), la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), la Canadian Urological Association (CUA) en colaboración Canadian Uro Oncology Group (CUOG), así como 2 ETS realizadas por The Institute for Quality and Efficiency in Health (IQWIG) y SEOM, y las publicaciones de los resultados finales de dos ECA de fase III (PROSPER para enzalutamida y SPARTAN para apalutamida) que responden a la pregunta PICO. Cabe mencionar que ambos ECA han sido descritos detalladamente en el dictamen previo. CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación mantiene la decisión del Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 047-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2019, al no contarse con argumentos técnicos que justifiquen la reconsideración del mismo.

Eficacia y seguridad de multivitamínico pediátrico endovenoso que contiene 13 vitaminas para pacientes de 1 año a menores de 12 años que reciben nutricion parenteral / Efficacy and safety of intravenous pediatric multivitamin containing 13 vitamins for patients aged 1 to less than 12 years receiving parenteral nutrition

INTRODUCCIÓN: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen, el cual expone la evaluación de la eficacia y seguridad de multivitamínico pediátrico endovenoso que contiene 13 vitaminas para pacientes de 1 año a menores de 12 años que reciben nutrición parenteral. La nutrición parenteral (NP) es una técnica de soporte vital y nutricional en la que los nutrientes se administran por vía endovenosa para aquellos pacientes donde la vía enteral es insuficiente, inadecuada o está contraindicada (Baker et al. 2020). La NP en el paciente pediátrico tiene como objetivo suministrar las demandas específicas de energía y nutrientes manteniendo un balance de energía positivo que permita un crecimiento y desarrollo adecuados procurando evitar tanto la infranutrición como la sobrenutrición (Martínez Costa y Pedrón Giner 2017). Aproximadamente, el 12 % de las prescripciones de NP en las clínicas y hospitales de Lima-Perú, entre enero y junio del 2017, fueron para pacientes pediátricos. La mayoría de prescripciones fueron para neonatos o adultos (Conislla Huaman 2018). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de multivitamínico pediátrico endovenoso que contiene 13 vitaminas para pacientes de 1 año a menores de 12 años que reciben NP. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y GPC incluyendo el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), el Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la OMS, el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de GPC de las principales sociedades o instituciones especializadas en nutrición, tales como: la European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN), la Sociedad Europea de Nutrición Clínica y Metabolismo (ESPEN), la Sociedad Española de Nutrición Clínica y Metabolismo (SENPE), la Sociedad Española de Gastroenterologia, Hepatologia y Nutricion Pediatrica (SEGHNP), la German Society for Nutritional Medicine (GSNM) y la American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN). Finalmente, se realizó una búsqueda en la página web de registro de ensayos clínicos (EC) www.clinicaltrials.gov, para identificar EC en curso o que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica hasta noviembre de 2021, se identificaron 5 GPC elaboradas por la European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition / Sociedad Europea de Nutrición Clínica y Metabolismo / la European Society for Paediatric Research / la Chinese Society of Parenteral and Enteral Nutrition (ESPGHAN/ESPEN/ESPR/CSPEN) en el 2018 (Bronsky 2018); la Sociedad Española de Nutrición Clínica y Metabolismo / Sociedad Española de Gastroenterologia, Hepatologia y Nutricion Pediatrica / Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SENPE/SEGHNP/SEFH) en el 2017 (Pedrón Giner, Cuervas-Mons Vendrell, Galera Martínez, Gómez López, Gomis Muñoz, Irastorza Terradillos, Martínez Costa, Moreno Villares, Pérez-Portabella Maristany, Pozas Del Río, et al. 2017); la German Society for Nutritional Medicine en el 2009 (Fusch et al. 2009); CENETEC en el 2008 (CENETEC 2008) y ASPEN en el 2002 (ASPEN Board of Directors and the Clinical Guidelines Task Force 2002). No se identificaron ETS, ECA o RS de ECA que respondieran la pregunta PICO de interés del presente dictamen y cumplieran con los criterios de elegibilidad planteados reviamente. CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación aprueba el uso de multivitamínico pediátrico endovenoso que contiene 13 vitaminas para pacientes de 1 año a menores de 12 años que reciben NP, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. La vigencia del presente dictamen es de un año, según lo establecido en el Anexo N° 1 y la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de daratumumab en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona en pacientes adultos con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico no candidatos a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas / Efficacy and safety of daratumumab in combination with bortezomib, melphalan and prednisone in adult patients with newly diagnosed multiple myeloma who are not candidates for hematopoietic stem cell transplantation

INTRODUCCIÓN: se ha elaborado el presente dictamen, el que expone la evaluación de la eficacia y seguridad de daratumumab junto a bortezomib, melfalán y prednisona en comparación con bortezomib, melfalán y prednisona en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico no candidato a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia hematológica rara, maligna e incurable que se caracteriza por la proliferación de un clon de células plasmáticas derivadas de células B (Kyle et al., 2003). Esta neoplasia suele afectar a mayores de 60 años con edad promedio de aparición entre los 70 y 75 años (Turesson et al., 2010). Su incidencia es mayor en hombres que en mujeres en hasta 1.5 veces (Blimark et al., 2018). La clasificación del riesgo en MM se basa en los resultados de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) para translocaciones específicas y otros exámenes para determinar niveles de lactato deshidrogenasa y células plasmáticas en sangre (Palumbo et al., 2015). Así se clasifican en: 1) MM de alto riesgo; y 2) MM de riesgo estándar. Los pacientes con MM de nuevo diagnóstico (MMND) requieren un trasplante de células madre autólogas (TCMA) o trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) como parte de su tratamiento (Chari et al., 2018; Mahajan et al., 2018). Sin embargo, no todo paciente con MMND es elegible para un TCPH porque se debe tener en consideración el riesgo de progresión, el estado general, la edad y la presencia de comorbilidades para su indicación (Mahajan et al., 2018). EsSalud cuenta con medicamentos que podrían ofrecerse para el tratamiento de MMND no elegibles a TCPH como bortezomib, lenalidomida y dexametasona; los cuales están recomendados por las GPC. Sin embargo, los especialistas de la institución sugieren que el uso de daratumumab en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona podría ser una alternativa que brinden mejoras en desenlaces clínicos relevantes con un adecuado perfil de seguridad. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de daratumumab más bortezomib, melfalán y prednisona en pacientes con MMND no candidatos a TCPH. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), incluyendo la National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), Instituto de Calidad y Eficiencia en la Atención de la Salud (IQWiG, por sus siglas en alemán), Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), Guidelines International Network (GIN), National Health and Medical Research Council (NHMRC), Haute Autorité de Santé (HAS), International HTA Database, la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la OMS, el Ministerio de Salud de Chile, el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de GPC de las principales sociedades o instituciones especializadas en oncología, tales como: European Society for Medical Oncology (ESMO), el Grupo Español de Mieloma, National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO), Cancer Care Ontario (CCO), la British Society for Hematology (BSH). Finalmente, se realizó una búsqueda en la página web de registro de ensayos clínicos (EC) www.clinicaltrials.gov, para identificar EC en curso o que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica (hasta julio de 2021), se incluyeron cuatro GPC desarrolladas por la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) en colaboración con la Asociación Europea de Hematología (EHA), la American Society of Clinical Oncology (ASCO) en colaboración con Cancer Care Ontario (CCO), la British Society for Hematology (BSH) y la National Comprehensive Cancer Network (NCCN); así como 2 ETS realizadas por Ludwing Boltzmann Institute (LBI) y Haute Autorité de Santé (HAS), y un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III de etiqueta abierta denominado ALCYONE (NCT02195479). CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación no aprueba el uso de daratumumab en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona en pacientes con nuevo diagnóstico de mieloma múltiple no candidatos a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.

Eficacia y seguridad de ixabepilona para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico resistente a antraciclina, taxanos y capecitabina con estado funcional ECOG 0-1 / Efficacy and safety of ixabepilone for the treatment of patients with metastatic breast cancer resistant to anthracyclines, taxanes and capecitabine with ECOG performance status 0-1

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ixabepilona, comparado con la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) resistente a antraciclinas, taxanos y capecitabina con estado funcional ECOG 0-1. El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en mujeres en todo el mundo. En Perú, el cáncer de mama es la tercera causa de muerte por cáncer, con una tasa de mortalidad estandarizada por edad de 9.1 muertes por cada 100,000 habitantes. El cáncer mama metastásico (CMM) es una condición incurable que ocurre cuando la enfermedad se ha diseminado más allá de la mama y los ganglios linfáticos ipsilaterales hacia otros órganos. Se estima que la tasa de sobrevida global (SG) en pacientes con CMM, hasta los 5 años, es de aproximadamente 27 % con una mediana de SG de dos a tres años. Sin embargo, la esperanza de vida es menor a 1 año en pacientes con CMM que ya han recibido tres líneas de quimioterápicos. Asimismo, el 62 % de las pacientes con CMM tienen afectación visceral (hígado, pulmón o pleura), lo que compromete el funcionamiento normal de los órganos y las pacientes pueden presentar crisis visceral. La quimioterapia, dentro de las terapias sistémicas, es la principal opción terapéutica para la mayoría de las pacientes con CMM. No obstante, en casos muy avanzados de la enfermedad (como el CMM) y/o en casos de resistencia a varias líneas de tratamiento, las opciones terapéuticas que se pueden ofrecer a estas pacientes son escasas. Actualmente, EsSalud dispone de agentes quimioterápicos como: antraciclinas (inhibidor de topoisomerasa II), taxanos (agente anti microtúbulo) y capecitabina (inhibidor de nucleósido metabólico) para el tratamiento de pacientes con CMM. No obstante, ciertos pacientes no responden favorablemente a estos tratamientos. Los especialistas sugieren que ixabepilona puede ser una alternativa de tratamiento para los pacientes con CMM resistente a otros agentes como: antraciclinas, taxanos y capecitabina. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura científica con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de ixabepilona en pacientes con CMM resistente a antraciclinas, taxanos y capecitabina con estado funcional ECOG 0-1. La búsqueda sistemática se realizó en las principales bases de datos PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda manual dentro de las bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC); incluyendo el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswese (IQWiG), la Base Regional de Informes de evaluación de tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de GPC de las principales sociedades o instituciones especializadas en oncología como National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). Finalmente, se realizó una búsqueda manual en la página web de registro de EC de ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (https://clinicaltrials.gov/) para identificar EC en curso o de resultados que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica con respecto al uso de ixabepilona como tratamiento de pacientes con CMM resistente a antraciclinas, taxanos y capecitabina con estado funcional ECOG 0-1. CONCLUSIONES:  El presente dictamen tuvo como objetivo evaluar la mejor evidencia disponible hasta julio de 2021 sobre la eficacia y seguridad de ixabepilona como terapia para pacientes con CMM resistente a antraciclinas, taxanos y capecitabina con ECOG 0-1.  Luego de la búsqueda sistemática, se identificaron dos GPC elaboradas por la NCCN y por la ESO-ESMO y un ensayo clínico de fase II (NCT00080262). Sobre las GPC, la NCCN señala que la mayoría de pacientes serán candidatos a múltiples líneas de terapia sistémica en función de su estado funcional; sin embargo, no especifica el número de líneas tratamiento a brindar. Dentro estos tratamientos señalan algunos como preferentes (antraciclinas, taxanos, capecitabina, gemcitabina y vinorelbina) y a otros como no preferentes (otros quimioterápicos e ixabepilona). La NCCN y la ESO-ESMO recomiendan la terapia paliativa. La NCCN recomienda que se considere no continuar con la terapia sistémica citotóxica y ofrecer la terapia paliativa en paciente con CMM que ha recibido varias líneas de quimioterápicos. La ESO-ESMO recomienda la terapia paliativa en pacientes con CMM cuyo tratamiento activo (e.g. quimioterapia) ya no sea capaz de controlar la enfermedad metastásica y la toxicidad supere los beneficios. El ensayo clínico de fase II, sin grupo control, evaluó el efecto de ixabepilona en la SG y la seguridad en pacientes con CMM resistente a antraciclina, taxanos y capecitabina. Debido al sesgo de reporte de resultados y, principalmente, la falta de grupo control, no se puede establecer una relación causal entre los resultados observados y el tratamiento con ixabepilona. Por lo tanto, no se puede determinar la eficacia comparativa entre ixabepilona y la mejor terapia de soporte que consiste en continuar con el uso de quimioterápicos y brindar cuidado paliativo. La incidencia de EA de grado 4 (34 %), el 11 % de pacientes que descontinuaron el tratamiento y la una muerte asociada al uso de ixabepilona, reportados en el EC fase II, y que fueron el motivo por que cual la EMA no aprobó su uso, sugieren que el perfil de seguridad de ixabepilona no sería favorable. Las evaluaciones de ixabepilona por parte de la EMA y la DIGEMID, basados en el EC fase II, concluyeron que los riesgos de ixabepilona superan sus potenciales beneficios en el tratamiento de pacientes con CMM. Por lo tanto, para estas instituciones tampoco sería seguro el uso de ixabepilona en el subgrupo de pacientes con CMM resistente a antraciclinas, taxanos y capecitabina.  Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de ixabepilona para el tratamiento de paciente con cáncer de mama metastásico resistente a antraciclinas, taxanos y capecitabina con estado funcional ECOG 0-1.

Eficacia y seguridad de bosutinib en pacientes con leucemia mieloide crónica con el gen de fusion bcr-abl, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib / Efficacy and safety of bosutinib in patients with chronic myeloid leukemia with the bcr-abl fusion gene, negative T315I mutation and with failure and/or intolerance to imatinib, dasatinib and nilotinib

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de bosutinib, comparado con la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica con el gen de fusión BCR-ABL, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib. La leucemia mieloide crónica (LMC) es una neoplasia mieloproliferativa y de baja frecuencia; no obstante, es la sexta causa de muerte por cáncer en Perú. El gen de fusión BCR-ABL, presente en más del 90 % de los casos, produce una proteína con alta actividad catalítica de tirosina quinasa, implicada en la patogénesis de la LMC. Esta enfermedad consta de tres fases: crónica, acelerada y de crisis blástica. Si bien el trasplante alogénico de células hematopoyéticas (TACMH) es potencialmente curativo, algunos pacientes no son candidatos a recibir un TACMH o no es posible encontrar un donante compatible. En estos casos, los pacientes pueden recibir inhibidores de la tirosina quinasa (ITQ), los cuales actúan de manera específica sobre la proliferación celular inducida por el gen de fusión BCR-ABL. En EsSalud se cuenta con tres ITQ (imatinib, dasatinib y nilotinib) que pueden ser utilizados hasta una tercera línea de tratamiento. Sin embargo, existen pacientes, con la mutación T315I negativo, no respondedores a los tres ITQ por falla o intolerancia, para quienes los médicos especialistas de la institución sugieren el uso de bosutinib, un ITQ de segunda generación, como cuarta línea de tratamiento. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de bosutinib, en comparación con la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib. La búsqueda se realizó en las bases de datos: PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo: el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la OMS, el Ministerio de Salud del Perú (MINSA), el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la British Society for Haematology (BSH) y la European Society for Medical Oncology (ESMO). Finalmente, se realizó una búsqueda manual en la página web de registro de ensayos clínicos (EC) de ClinicalTrials.gov para identificar EC en curso o con resultados que no hayan sido publicados. RESULTADOS: La presente sinopsis describe la evidencia científica sobre el uso de bosutinib como tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib, según el tipo de publicación. CONCLUSIONES: El objetivo del presente dictamen fue evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de bosutinib comparado con la mejor terapia de soporte (hidroxiurea) para el tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL (cromosoma Ph positivo), con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib. La población de interés (pacientes con LMC con cromosoma Ph positivo, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia imatinib, dasatinib y nilotinib) no cuenta con una alternativa de tratamiento contra la LMC (vacío terapéutico), ante el vacío terapéutico estos pacientes progresarían a etapas más avanzadas con mayor riesgo de muerte. Luego de la búsqueda de la literatura se identificó una GPC desarrollada por BSH; cuatro ETS desarrolladas por el SMC, la CADTH, el NICE y el IQWiG; un EC de fase I/II (estudio pivotal) publicado por Khoury et al.; un EC de fase IV (fase de post comercialización) publicado por Hochhaus et al. y un estudio observacional retrospectivo publicado por García-Gutiérrez et al. Debido a las limitaciones del los ECA de fase II y IV y el estudio observacional (todos sin grupo de comparación), la eficacia y seguridad de bosutinib y su beneficio neto en la calidad de vida son inciertos puesto que no se puede establecer una relación causal entre los resultados reportados y el tratamiento con bosutinib. No obstante, cabe precisar que datos descriptivos muestran que la mortalidad a los dos años con el uso bosutinib es menor al 5 %, mientras que con el uso de hidroxiurea sería entre 20 % y 47.5 %. La guía recomienda usar ITQ en el contexto de cuarta línea en pacientes con intolerancia a ITQ recibidos previamente. No obstante, no se especifica la evidencia de soporte. Las ETS de NICE, SMC y CADTH optaron por recomendar el uso de bosutinib en pacientes adultos con LMC con cromosoma Ph positivo, que previamente han recibido ITQ y para quienes imatinib, dasatinib y nilotinib no son apropiados, dicha recomendación fue condicionada a un descuento confidencial sobre el precio de lista de bosutinib. Las tres ETS emplearon como evidencia de soporte el estudio clínico fase I/II, el cual incluyó solo tres pacientes que recibieron bosutinib en cuarta línea. La ETS de IQWiG concluye que no es posible determinar el beneficio del tratamiento con bosutinib frente a otro ITQ. La principal limitación para ello fue que el EC de fase I/II no evalúa bosutinib frente a los comparadores de interés para IQWiG, los cuales fueron diferentes a los establecidos en la PICO del presente dictamen. El uso prolongado de la terapia de soporte con hidroxiurea podría generar similares incidencias de EA que con bosutinib (toxicidad gastrointestinal, neutropenia, anemia, trombocitopenia); pero, adicionalmente podría generar otros problemas como ulceras graves, neoplasias malignas, toxicidad pulmonar, mielosupresión grave, entre otros. Existe plausibilidad biológica; ya que no todas las mutaciones que confieren resistencia a imatinib, dasatinib o nilotinib, confieren resistencia a bosutinib; y aún existe la posibilidad de que bosutinib sí sea eficaz. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación aprueba el uso de bosutinib para el tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL (cromosoma Ph positivo), con mutación T315I negativo, con falla y/o intolerancia a tres inhibidores de la tirosina quinasa (imatinib, dasatinib y nilotinib), según lo establecido en el Anexo N°1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de crohn activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-Alfa / Efficacy and safety of ustekinumab for the treatment of adult patients with moderately to severely active Crohn's disease and failure of conventional systemic treatment and TNF-alpha inhibitors

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa. La enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad intestinal, inflamatoria, crónica e infrecuente; asociada a una alta morbilidad y mortalidad. Se estima que la tasa de incidencia es de 3.1 a 20.2 casos por 100,000 personas-año en los Estados Unidos. El tratamiento está dirigido a controlar los síntomas de la EC. La elección de la terapia varía según la ubicación anatómica y la gravedad de la enfermedad. Los fármacos de la terapia sistémica convencional (5-aminosalicilatos, glucocorticoides o inmunomoduladores) se utilizan en los casos leves. En la enfermedad moderada a severa se recomienda el uso de agentes biológicos como inhibidores del TNF-alfa; los cuales se utilizan en monoterapia o en combinación con un agente inmunomodulador. En EsSalud, los pacientes con EC moderada a severa disponen de la terapia sistémica convencional e inhibidores del TNF-alfa (infliximab y adalimumab). Sin embargo, algunos pacientes no responden a estos tratamientos, por lo que reciben solo la mejor terapia de soporte. Esta incluye medicamentos de la terapia convencional, especialmente glucocorticoides. De este modo, los especialistas de la institución señalan que ustekinumab, un anticuerpo anti IL-12 e IL-23, podría ser una alternativa de tratamiento para estos pacientes. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa. La búsqueda se realizó en las bases de datos: PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo: el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la OMS, el Ministerio de Salud del Perú (MINSA), el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), la American Journal of Gastroenterology (ACG), la Canadian Association of Gastroenterology (CAG), y la British Society of Gastroenterology (BSG). Finalmente, se realizó una búsqueda adicional en la página web de registro de ensayos clínicos de ClinicalTrials.gov para identificar ensayos clínicos en curso o con resultados que no hayan sido publicados. RESULTADOS: La presente sinopsis describe la evidencia científica sobre el uso de ustekinumab como tratamiento de pacientes adultos con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa, según el tipo de publicación. CONCLUSIONES: La EC es una enfermedad poco frecuente, por lo tanto, el número de pacientes con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa (población de interés para el presente dictamen) sería aún menor. - En el presente dictamen se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa. Se identificaron tres GPC desarrolladas por la ACG, la CAG y la BSG; tres ETS desarrolladas por el NICE, el SMC y la CADTH; y un ECA (UNITI-1) presentado en la publicación de Feagan et al. y los resultados de la calidad de vida presentados en la publicación de Sands et al. Las tres GPC recomendaron el uso de ustekinumab como tratamiento de inducción y mantenimiento para los pacientes adultos con EC activa de moderada a severa que fallaron a la terapia convencional o inhibidores del TNF-alfa. Sus recomendaciones se sustentaron en tres ECA: UNITI-1, UNITI-2 e IM-UNITI. No obstante, solo UNITI-1 (fase de inducción) proporciona evidencia específica para la población de interés del presente dictamen. Las tres ETS optaron por recomendar ustekinumab para los pacientes con EC que presentaron falla, recaída o intolerancia a la terapia convencional o a inhibidores del TNF-alfa. Basados en los tres ECA: UNITI-1, UNITI-2 e IM-UNITI, concluyeron que ustekinumab ofrecía un beneficio en la remisión clínica y tenía un perfil de seguridad adecuado; pero, las decisiones finales se dieron en función de los acuerdos de reducción de costos. El ECA UNITI-1, que incluyó a la población de interés del presente dictamen, solo evaluó la fase de inducción con ustekinumab. Se encontró una mayor tasa de remisión clínica (CDAI < 150 puntos) y un perfil de seguridad similar al placebo. Una publicación posterior de UNITI-1 mostró los resultados a favor de ustekinumab en el UNITI-1 sobre la calidad de vida para los puntajes del IBDQ y SF-36 para el componente mental (ambos puntajes definidos como mejoría clínica) representan un posible beneficio adicional; dado que no se han establecido que estos puntos de corte permitan determinar con certeza el beneficio clínico para estos pacientes. En EsSalud, la población de interés no cuenta con alguna alternativa de tratamiento para el control de la enfermedad (vacío terapéutico), por lo tanto, solo recibirían la mejor terapia de soporte (p. ej. con glucocorticoides), que pone en riesgo la seguridad de los pacientes por la elevada incidencia de EA. Asimismo, en caso de optar por la resección quirúrgica como tratamiento paliativo o de emergencia se incrementaría la morbilidad y pondría en riesgo la seguridad de los pacientes. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de ustekinumab como tratamiento de inducción para los pacientes con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa. La vigencia del presente dictamen es de un año, según lo establecido en el Anexo N° 1. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo. Asimismo, debido a la escasez de evidencia sobre la eficacia y seguridad del uso de ustekinumab en la fase de mantenimiento, el IETSI no aprueba el uso de ustekinumab como tratamiento de mantenimiento para los pacientes adultos con EC activa de moderada a severa y falla al tratamiento sistémico convencional e inhibidores del TNF-alfa.

Uso de Mascarillas Venturi vs Máscaras con reservorio en pacientes hospitalizados con COVID-19 en proceso de destete / Use of Venturi Masks vs Masks with a reservoir in hospitalized patients with COVID-19 in the weaning process

ANTECEDENTES: El presente informe se efectúa en atención a la solicitud de la Dirección General de Intervenciones Estratégicas en Salud Pública del Ministerio de Salud. El objetivo del presente informe es: Describir el proceso para la elaboración de recomendaciones por el grupo de trabajo designado por el Ministerio de Salud. Trasladar las Recomendaciones efectuadas por dicho grupo de trabajo en atención a la toma decisión del uso de mascarillas venturi en pacientes hospitalizados con COVID-19 en proceso de destete, según el formato de pregunta PICO (P: Población, I:Intervención, C:Comparador, O: Outcome o desenlaces). La metodología considerada para elaborar la recomendación fue el Marco de Evidencia a la Decisión/Recomendación desarrollado por el Grupo de Trabajo GRADE(1,2). METODOS: Pregunta PICO validada: El grupo de trabajó formuló y validó la pregunta PICO sobre el uso de las mascarillas venturi. PICO: En pacientes diagnosticados con COVID-19 hospitalizados en proceso de destete de CAF o VM ¿Es preferible el uso de mascarilla venturi vs máscara de reservorio para evitar el retorno a VM o CF (fracaso al destete) / Evitar la transmisión intrahospitalaria de aerosoles? Revisión de Guías de Práctica Clínica (GPC) que hayan abordado la pregunta PICO: Primeramente, se revisaron las guías elaboradas recientemente en Perú. La GPC del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) de ESSALUD, Perú. Asimismo, se empleó la herramienta eCovid RecMap1 disponible en https://covid19.recmap.org/, Platafoma L-OVE, con el fin de identificar alguna GPC que haya abordado la pregunta PICO. Diálogo Deliberativo para la valoración de los criterios del Marco EtD y elaboración de las recomendaciones: La sesión de diálogo deliberativo se llevó a cabo el día 22 de julio de 2021 reunión virtual a través de la Plataforma Zoom, con la participación de: Profesionales del Grupo de trabajo designado por el Ministerio de Salud, en su calidad de panel de expertos, habilitados para emitir los juicios para cada criterio, votar en caso de ser necesario y elaborar la recomendación. Representantes del Ministerio de Salud quienes convocan a la reunión o son moderadores de la misma, en calidad de observadores del proceso. Representantes de la Unidad de Análisis y Generación de Evidencias en Salud Pública (UNAGESP) del INS, quienes elaboraron la revisión de la evidencia presentada ante los expertos, en calidad de facilitadores y conductores de los aspectos metodológicos de la reunión. RECOMENDACIONES: Se sugiere el uso de mascarillas venturi, como punto de buena práctica clínica en función de la necesidad del paciente, considerando adicionar una mascarilla quirúrgica para la disminución de la formación de aerosoles; tomando en cuenta que han pasado un mínimo de 15 días con la enfermedad, disminuyendo así la probabilidad de contagio. En tal sentido, en el escenario del paciente en proceso de destete se ha observado que el virus es prácticamente inexistente, a pesar del resultado positivo en las pruebas PCR. Por otro lado, el personal de salud posee los equipos de protección apropiados, lo cual reduce significativamente el riesgo de contagio.

Eficacia y seguridad de la embolización de malformaciones arteriovenosas cerebrales con microcatéter compatible con sustancia embolizante de punta desprendible / Efficacy and safety of embolization of cerebral arteriovenous malformations with microcatheter compatible with detachable tip embolizing substance

INTRODUCCIÓN: El presente documento de evaluación de tecnología sanitaria (ETS) expone la evaluación de la eficacia y seguridad del procedimiento de embolización de malformaciones arteriovenosas cerebrales (MAC) con el uso del microcatéter compatible con sustancia embolizante de punta desprendible (MPD), en comparación con el microcatéter compatible con sustancia embolizante convencional (MC). Una malformación arteriovenosa cerebral (MAC) es un entramado patológico de vasos sanguíneos1 de la vasculatura cerebral, que causa la desviación de la sangre de las arterias a las venas; pasando por alto el tejido cerebral. Esta alteración ocasiona que los tejidos circundantes a la MAC no reciban oxígeno suficiente. Las arterias y venas de la MAC pueden debilitarse y romperse; causando hemorragia intracerebral o daño cerebral transitorio o permanente.  En el Perú, la información epidemiológica sobre las MAC es escasa. En la ciudad de Ayacucho se ha reportado que el 4.3 % de los casos diagnosticados con vasculopatías encefálicas, en adultos de 20 a 60 años de edad, corresponden a MAC. Además, según la información proporcionada por los especialistas en Neurorradiología del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen (HNGAI) de EsSalud, estos suelen recibir hasta 60 casos anuales de MAC.  Uno de los enfoques de tratamiento para el manejo de las MAC, es la embolización; empleando sustancias con dimetilsulfóxido (DMSO). Estas sustancias son inyectadas en la MAC a través de un microcatéter compatible con la sustancia embolizante. La finalidad es crear un coágulo artificial dentro de la malformación; aislándola de la circulación y reduciendo o eliminando la sintomatología asociada. En la actualidad, en EsSalud, este procedimiento se realiza mediante la tecnología "microcatéter compatible con sustancia embolizante convencional" (MC). Sin embargo, los especialistas del HNGAI mencionan que, en ocasiones, la punta de este catéter puede quedar atrapada en la sustancia embolizante. Luego, al intentar retirar el catéter, existe el riesgo de hemorragia y/o ruptura del dispositivo. Por este motivo, los especialistas del HNGAI solicitan al Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias en Salud e Investigación (IETSI) la evaluación de la eficacia y seguridad del uso del "microcatéter compatible con sustancia embolizante de punta desprendible" (MPD); la cual podría reducir el riesgo de hemorragia y/o ruptura del microcatéter asociados al atrapamiento de su punta durante los procedimientos de embolización. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda sistemática de información con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible a la fecha (marzo 2021) sobre la eficacia y seguridad de la embolización de MAC con el MPD, en comparación con MC. Se realizó una búsqueda bibliográfica avanzada en las bases de datos de PubMed, Cochrane Library y LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud). La búsqueda sistemática fue suplementada con una búsqueda manual en la lista de referencias bibliográficas de los estudios incluidos en la ETS. Además, se realizó una búsqueda de literatura gris en el motor de búsqueda Google, a fin de poder identificar otras publicaciones de relevancia que pudiesen haber sido omitidas por la estrategia de búsqueda o que no hayan sido publicadas en las bases de datos consideradas. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan ETS y GPC; incluyendo, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualitát und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo de la embolización de MAC, como la American Heart Association, la American Stroke Association, y la European Stroke Organization. RESULTADOS: Se identificaron 418 estudios a partir de la búsqueda bibliográfica; de los cuales 412 fueron elegibles para tamizaje por título y resumen, luego de eliminar duplicados. La selección de estudios por título y resumen se realizó mediante una evaluación por pares empleando el aplicativo web Rayyan. Como resultado, se obtuvieron 12 estudios elegibles para evaluación a texto completo por un evaluador (ocho como resultado de la búsqueda sistemática y cuatro de la búsqueda manual); de los cuales cuatro estudios fueron incluidos en la presente evaluación. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar expone una síntesis de la mejor evidencia disponible a la fecha (21 de marzo del 2021) sobre la eficacia y seguridad de la tecnología MPD en comparación con MC para el tratamiento de embolización de MAC empleando una sustancia embolizante con DMSO. Actualmente los pacientes que acuden a EsSalud con diagnóstico de MAC son sometidos al procedimiento de embolización con sustancias embolizantes (incluidas las sustancias con DMSO) utilizando el MC, que es la tecnología actualmente disponible en la institución para llevar a cabo estos procedimientos. Se ha incluido para evaluación una GPC basada en consenso de expertos (Kato et al. 2019), un ensayo clínico de fase IV (Meyers et al. 2021), y dos estudios observacionales sin grupo de comparación (Akmangit et al. 2014, Ozpar et al. 2019). La GPC no menciona en sus recomendaciones (u otras secciones del documento) a la tecnología MPD para el tratamiento de embolización de las MAC (Kato et al. 2019). Sin embargo, si mencionó dentro de sus recomendaciones que la sustancia con DMSO es la de elección para llevar a cabo este procedimiento. La evidencia de sustento de esta mención empleó en su mayoría MC o no precisó qué microcatéter se utilizó para llevar a cabo los procedimientos de embolización. Se han identificado similitudes en cuanto al reporte de tasas de EA, EAS, y muertes posiblemente relacionadas al uso de las tecnologías MPD y MC. No obstante, las tasas del desenlace de retención de la punta del catéter en la sustancia embolizante son notablemente mayores con el uso de la tecnología MPD, en comparación con las tasas de entrampamiento con retención de una fracción del MC. Existe riesgo de migración de la punta desprendible del MPD, cuando esta queda retenida en la sustancia embolizante; lo cual podría tener consecuencias serias para los pacientes poniendo en riesgo sus vidas. Por ello, se tendría que realizar un monitoreo periódico exhaustivo de estos pacientes para reducir el riesgo probable de complicaciones. Además, se debe tener en cuenta los reportes frecuentes de desprendimiento prematuro y embolización de la punta del MPD, que podrían ocasionar EAS y complicaciones en los pacientes con MAC durante los procedimientos de embolización. Dado que actualmente en la institución se cuenta con la experiencia de uso de la tecnología MC, y que, con la evidencia disponible, no es posible demostrar un beneficio clínico adicional en términos de eficacia y seguridad de la tecnología MPD con respecto al MC. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de microcatéter compatible con sustancia embolizante de punta desprendible.

Eficacia y seguridad de tofacitinib como tratamiento de pacientes con colitis ulcerativa moderada a severa y con falla o intolerancia a infliximab / Efficacy and safety of tofacitinib as a treatment for patients with moderate to severe ulcerative colitis and failure or intolerance to infliximab

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de tofacitinib, comparado con la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de colitis ulcerativa (CU) moderada a severa con falla o intolerancia a infliximab. La colitis ulcerativa (CU) es una enfermedad inflamatoria crónica, de causa desconocida y poco frecuente. La CU se caracteriza por episodios recurrentes y remitentes de inflamación que afectan a la capa mucosa del colon; produciendo episodios de diarrea que pueden estar acompañadas de sangrado. Aunque la CU puede presentarse a cualquier edad, la mayor incidencia ocurre entre los 15 y 30 años. Aunque se desconoce la incidencia de CU en Perú, el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins reportó 2.1 casos por año entre los años 2001 y 2003 y el Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen reportó 81 casos entre los años 2004 y 2014.  La severidad clínica de la CU es medida por índices de actividad y severidad de la enfermedad. Estos índices clasifican la inflamación a través de criterios clínicos y endoscópicos. El índice Mayo es el más utilizado en los ensayos clínicos y puede ser utilizado en el seguimiento de los pacientes durante el tratamiento. El puntaje del índice Mayo varía entre los 0 y 12 puntos (los puntajes más altos indican mayor gravedad). El tratamiento de la CU puede ser quirúrgico (colectomía) o farmacológico. Aunque el tratamiento quirúrgico puede ser curativo, este presenta un impacto negativo en la mortalidad, morbilidad y calidad de vida del paciente. El manejo farmacológico con inmunomoduladores tiene por objetivo lograr la mejora sintomática de la CU y la curación de la mucosa. En los casos de CU moderada a severa, se recomienda - además de los inmunomoduladores- la terapia biológica con inhibidores de TNFα (e.g., infliximab). En EsSalud, los pacientes con CU moderada a severa son tratados con infliximab; sin embargo, algunos de ellos presentan falla o intolerancia al tratamiento. Dado que estos pacientes con falla o intolerancia a infliximab no tienen otra alternativa de tratamiento, los especialistas de EsSalud sugieren el uso de tofacitinib para el tratamiento de estos pacientes. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de tofacitinib, comparado con la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de CU moderada a severa con falla o intolerancia a infliximab. Se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos: The Cochrane Library, PubMed y LILACS. Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual dentro de las bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo: el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), la Base regional de informes de evaluación de tecnologías en salud de las Américas (BRISA), el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) y las páginas web de organizaciones especializadas en el manejo de CU. Finalmente, se realizó una búsqueda adicional en la página web de ClinicalTrials.gov para identificar EC en curso y cuyos resultados no hayan sido publicados. RESULTADOS: La presente sinopsis describe la evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de tofacitinib como tratamiento de pacientes adultos con CU moderada a severa y con falla o intolerancia a infliximab, según el tipo de publicación. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo por objetivo evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de tofacitinib comparado con la mejor terapia de soporte para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de CU moderada a severa con falla o intolerancia a infliximab. Luego de la búsqueda sistemática de la literatura se identificaron dos GPC (AGA, BSG), 4 ETS desarrolladas por IQWiG, NICE, SMC y CADTH y una publicación de Sandborn que presenta los resultados de los ECA OCTAVE 1 y OCTAVE 2. Las GPC de la AGA y la BSG recomiendan el uso de tofacitinib para el tratamiento de pacientes con CU moderada a severa y con falla a infliximab. Debido a las limitaciones de los análisis realizados por estas GPC (la AGA realizó un metaanálisis en red y la BSG realizó análisis de subgrupos), sus recomendaciones deben tomarse con precaución. Con respecto a las ETS de NICE, SMC, CADTH e IQWiG, las tres primeras recomendaron el uso de tofacitinib condicional a un descuento en el precio de lista; mientras que IQWiG concluyó que no es posible determinar si tofacitinib ofrece algún beneficio adicional. Pero, la recomendación de uso de tofacitinib fue condicionada a un descuento del precio de lista. Esto sugiere que el beneficio observado con tofacitinib no justifica el precio propuesto por el fabricante. Los resultados de los ECA OCTAVE 1 y OCTAVE 2 sugieren que, en el corto plazo (ocho semanas), tofacitinib sería más eficaz que placebo en el subgrupo de pacientes con falla o intolerancia a inhibidores de TNFα y el perfil de seguridad de tofacitinib sería similar al del placebo. Para el presente dictamen se tomaron en cuenta los siguientes aspectos: i) Dado que la CU es una enfermedad infrecuente, la población de interés del dictamen (pacientes con CU moderada a severa y falla o intolerancia a infliximab) sería muy pequeña; ii) en EsSalud, estos pacientes no cuentan con una alternativa de tratamiento para el control de la CU (vacío terapéutico); iii) las dos GPC evaluadas recomiendan el uso de tofacitinib en los pacientes con CU moderado a severo con falla o intolerancia a inhibidores de TNFα; iv) las ETS de NICE, SMC y CADTH, mediante metaanálisis en red y análisis de subgrupos, concluyen que tofacitinib es más eficaz e igual de seguro que placebo; aunque condicionaron su uso a la reducción del precio de lista de tofacitinib; v) la ETS de IQWiG concluyó que la evidencia disponible con seguimiento de al menos 12 meses es insuficiente para determinar si tofacitinib ofrecía mayor beneficio que otras terapias biológicas; vi) los resultados a corto plazo (ocho semanas) de los ECA OCTAVE 1 y OCTAVE 2 sugieren que tofacitinib tendría mayor eficacia (remisión y curación de la mucosa) y similar perfil de seguridad que placebo en el tratamiento de pacientes con CU moderada a severa con falla o intolerancia inhibidores de TNFα; y vii) aunque los EA relevantes presentados con tofacitinib (infecciones severas, cáncer de piel no melanoma y eventos cardiovasculares) son similares a los esperados con la mejor terapia de soporte, su aparición en un corto periodo de seguimiento (ocho semanas) nos obliga a mantener un adecuado seguimiento de los pacientes que reciben tofacitinib. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de tofacitinib en pacientes con diagnóstico de CU moderada a severa con falla o intolerancia a infliximab como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. La vigencia del presente dictamen es de un año, según lo establecido en el Anexo N° 1. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Adicionado a sildenafilo más bosentán, comparado con sildenafilo más bosentán, en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar, clase funcional OMS II, III Y IV, con fracaso a sildenafilo más bosentán / Added to sildenafil plus bosentan, compared with sildenafil plus bosentan, in adult patients with pulmonary arterial hypertension, WHO functional class II, III, and IV, with failure to sildenafil plus bosentan

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de selexipag o iloprost en adición a sildenafilo más bosentán, comparado con el esquema sildenafilo más bosentán, en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar clase funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) II, III y IV, con fracaso a la administración conjunta de sildenafilo más bosentán. La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad rara caracterizada por la presencia de hipertensión pulmonar precapilar en ausencia de otras causas. En el Perú, no se conoce la prevalencia de HAP. En EsSalud se dispone de sildenafilo para el tratamiento de pacientes con HAP y bosentán para el tratamiento de pacientes sin un adecuado control de la enfermedad con sildenafilo. Asimismo, se dispone de iloprost inhalatorio para el tratamiento de pacientes con HAP durante el perioperatorio de operación cardíaca y en gestantes. No obstante, existen pacientes que no logran un control adecuado de la HAP, a pesar de recibir de forma concomitante sildenafilo más bosentán. Por ello, los médicos especialistas señalan que el control de la HAP, podría lograrse con la adición de un tercer fármaco a la combinación de sildenafilo más bosentán. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda bibliográfica de literatura científica con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de selexipag o iloprost adicionado a sildenafilo más bosentán, comparado con sildenafilo más bosentán, en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar clase funcional OMS II, III y IV, con fracaso a sildenafilo más bosentán. Para identificar documentos de interés para la presente evaluación, se buscó evidencia disponible en las siguientes bases de datos bibliográficas: PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Además, se realizó una búsqueda en sitios web pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), el portal BRISA (Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas), y sitios web de organizaciones internacionales en cardiología como European Respiratory Society (ERS) y European Society of Cardiology (ESC). Se llevó a cabo una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (https://clinicaltrials.gov/) e International Clinical Trials Registry Platform de la Organización Mundial de la Salud (http://apps.who.int/trialsearch/) para la identificación de estudios que emplearan las tecnologías de interés. Finalmente, se revisaron protocolos para RS que pudieran contemplar el uso de la tecnología de interés en el portal PROSPERO del Centre for Reviews and Dissemination de la University of York (https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/) y en el Systematic Review Register del Joanna Briggs Institute Centre (https://joannabriggs.org/resources/systematic_review_register). RESULTADOS: Se presenta la evidencia incluida siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad de selexipag o iloprost adicionado a sildenafilo más bosentán, comparado con sildenafilo más bosentán, en pacientes adultos con HAP clase funcional OMS II, III y IV con fracaso a sildenafilo más bosentán. Se identificaron dos GPC elaboradas por la ERS/ESC y CHEST que emitieron recomendaciones para el tratamiento de pacientes con HAP y respuesta no favorable a dos clases de fármacos específicos para la HAP, cinco ETS elaboradas por SMC, CADTH, IQWiG, COPTES y CONITEC que evaluaron el uso de selexipag, un ECA que evaluó selexipag y dos ECA que evaluaron iloprost en pacientes con HAP. No se identificaron ETS que evalúen iloprost ni ECA que evalúen la eficacia y seguridad de selexipag o iloprost adicionado a sildenafilo más bosentán pacientes adultos con HAP clase funcional OMS II, III y IV con fracaso a sildenafilo más bosentán. Las dos GPC (ERS/ESC y CHEST) recomiendan agregar una tercera clase de fármaco al tratamiento de pacientes con HAP y respuesta no favorable a dos clases de fármacos específicos para la HAP. La ERS/ESC recomienda agregar selexipag al esquema de sildenafilo más bosentán; mientras que CHEST no establece una recomendación sobre el empleo de selexipag o iloprost. De las cinco ETS que evaluaron selexipag, SMC y CADTH recomendaron el empleo de selexipag en pacientes con HAP; siempre que estos accedan a programas que reduzcan el costo de selexipag para que su uso sea costo-efectivo. Las tres ETS restantes no recomiendan el empleo de selexipag en pacientes con HAP: IQWiG porque no se dispone de datos para evaluar el beneficio de selexipag a largo plazo, COPTES porque selexipag ofrece escaso beneficio clínico y un impacto negativo desde las perspectivas presupuestarias, de equidad y salud pública y CONITEC porque, comparado con placebo, selexipag no reduce la mortalidad, pero si presenta más eventos adversos. El ECA GRIPHON evaluó selexipag en pacientes con HAP con o sin tratamiento previo y sin estar definido el fracaso a la terapia con sildenafilo más bosentán. Esta población es más amplia que la población de interés del presente dictamen y además no reportó comparó los esquemas selexipag más sildenafilo más bosentán versus sildenafilo más bosentán. Por lo tanto, estos resultados no responden directamente a la pregunta PICO del presente dictamen. En el ECA GRIPHON, aunque selexipag (comparado con placebo) redujo el riesgo del desenlace compuesto: muerte por cualquier causa y complicaciones por HAP en la población total del estudio y en el subgrupo de pacientes que ingresaron al estudio con un esquema terapéutico de ARE más iFDE5, el grupo selexipag presentó mayor número de muertes al final del periodo de tratamiento (diferencia no estadísticamente significativa). Además, el grupo de selexipag mostró mayor descontinuación por eventos adversos. Los ECA de McLaughlin et al., y Hoeper et al. evaluaron la adición de iloprost a un esquema de base de bosentán. Por lo tanto, los resultados de estos ECA tampoco responden directamente a la pregunta PICO del presente dictamen. El ECA de McLaughlin et al. encontró que, para la semana 12, el incremento promedio de la 6MWD fue de 30 m con iloprost y 4 m con placebo. Además, hubo mejora en una clase funcional NYHA en el 34 % de los pacientes con iloprost; frente al 6 % de los pacientes con placebo. Los resultados de este estudio fase II deben ser confirmados con un ECA fase III. El ECA de Hoeper et al. fue suspendido por futilidad porque los resultados del análisis interino hacían poco probable el alcanzar el desenlace primario propuesto. Dentro del Petitorio de EsSalud existe vacío terapéutico frente a un paciente con HAP clase funcional OMS II, III y IV en fracaso a la terapia con sildenafilo más bosentán. Agregar un fármaco (con distinto mecanismo de acción) al esquema de sildenafilo más bosentán es una alternativa terapéutica para esta población; tal como recomiendan las GPC para los pacientes con HAP y cuyo esquema doble no produce beneficio. Esta opinión es compartida por el médico especialista de la institución, quien señala que el uso de un fármaco adicionado al esquema de sildenafilo más bosentán puede ser considerado una alternativa terapéutica para esta población, siendo además que en EsSalud se tiene experiencia con el uso de iloprost. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI no aprueba el uso de selexipag más sildenafilo más bosentán en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar clase funcional OMS II, III y IV, con fracaso a sildenafilo más bosentán y aprueba el uso de iloprost en pacientes adultos con HAP clase funcional OMS II, III y IV, con fracaso a sildenafilo más bosentán.

Eficacia y seguridad de ceftazidima-avibactam para el tratamiento de pacientes adultos con neumonía intrahospitalaria asociada a ventilación mecánica causada por bacterias gram negativas productoras de carbapenemasas y resistentes a colistina / Efficacy and safety of ceftazidime-avibactam for the treatment of adult patients with hospital-acquired pneumonia associated with mechanical ventilation caused by colistin-resistant gram-negative carbapenemase-producing bacteria

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ceftazidima-avibactam (C-A) para el tratamiento de pacientes adultos con neumonía intrahospitalaria asociada a ventilación mecánica (NAVM) causada por bacterias gram negativas productoras de carbapenemasas y resistentes a colistina. La neumonía intrahospitalaria es la principal causa de muerte por infecciones adquiridas en el hospital. Aproximadamente, el 80 % de las neumonías intrahospitalarias corresponden a neumonías intrahospitalarias asociadas a ventilador mecánico (NAVM) con una mortalidad que puede llegar al 76 %, cuando la infección es causada por patógenos de alto riesgo. Actualmente, existen patógenos gram negativos extremadamente resistentes que producen betalactamasas capaces de hidrolizar antibióticos carbapenémicos llamados bacterias gram negativas productoras de carbapenemasas. Hasta la fecha, existen pocas alternativas para el tratamiento de NAVM causada por bacterias productoras de carbapenemasas. Como opciones de última línea, se tienen esquemas basados en colistina más carbapenémicos. En EsSalud, estos pacientes tienen a su disposición esta combinación como última línea de tratamiento; sin embargo, algunos pacientes presentan infecciones resistentes a estos antibióticos, por lo cual no disponen de una alternativa terapéutica para controlar la infección. Así, los especialistas de EsSalud sugieren el uso de ceftazidima-avibactam (C-A) para el tratamiento de la NAVM por bacterias gram negativas productoras de carbapenemasas y resistentes a colistina. La ceftazidima es una cefalosporina que inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana, y el avibactam es un inhibidor de beta-lactamasa. Ambos son antibióticos cuya presentación en forma combinada ha sido aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) para el tratamiento de pacientes NAVM ocasionado por bacterias gram negativas. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de C-A para el tratamiento de pacientes adultos con NAVM causada por bacterias gram negativas productoras de carbapenemasas y resistentes a colistina. La búsqueda se inició con la revisión de la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, DIGEMID y la Organización Mundial de la Salud (OMS). La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo la National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), El Instituto de Calidad y Eficiencia en la Atención de la Salud (IQWiG, por sus siglas en alemán), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la OMS, el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de GPC de las principales sociedades o instituciones especializadas en infectología, tales como: Infectious Diseases Society of America (IDSA), European Respiratory Society (ERS), European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) y la Asociación Latinoamericana del Tórax (ALAT). Finalmente, se realizó una búsqueda en la página web de registro de ensayos clínicos (EC) www.clinicaltrials.gov, para identificar EC en curso o que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de C-A como tratamiento de pacientes adultos con NAVM causada por bacterias gram negativas productoras de carbapenemasas y resistentes a colistina. La presente sinopsis describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS con o sin meta análisis o metaanálisis en red y estudios primarios) que se obtuvieron de la búsqueda sistemática y la búsqueda adicional realizada en PubMed. CONCLUSIONES:  El presente dictamen preliminar tuvo por objetivo evaluar la mejor evidencia disponible en torno a la eficacia y seguridad de C-A en comparación la mejor terapia de soporte (continuar con carbapenémicos, colistina u otros), como tratamiento de pacientes adultos con NAVM causada por bacterias gram negativas productoras de carbapenemasas y resistentes a colistina. No se identificaron GPC, ETS, RS o ECA que respondan a la pregunta PICO del presente dictamen. Tras ampliar los criterios de búsqueda y selección considerando los términos relacionados a la intervención y agentes gram negativos resistentes a carbapenémicos, se identificaron 4 estudios observacionales comparativos que incluían a la población de la pregunta PICO del presente dictamen. De los cuatro estudios incluidos, dos mostraron diferencia a favor de C-A en términos de mortalidad, tres reportaron respuesta clínica a favor de C-A y uno mostró mayor erradicación microbiológica a favor de C-A. Además, dos estudios que evaluaron seguridad estimaron que C-A tendría un mejor perfil de seguridad (menor daño renal) que otros antibióticos (entre ellos carbapenémicos y colistina). Debido al diseño y las limitaciones de estos estudios observacionales, no es posible establecer una relación causa-efecto entre el uso de C-A y los desenlaces evaluados. Sin embargo, sí nos ofrecen una descripción de la actividad antibacteriana y el perfil de seguridad de C-A. La NAVM es una enfermedad con alta mortalidad y los pacientes con NAVM por bacterias gram negativas productoras de carbapenemasas y resistentes a colistina, no cuentan con una alternativa de tratamiento (vacío terapéutico) en EsSalud. La mejor terapia de soporte (continuar con carbapenémicos, colistina u otros disponibles en EsSalud), aumentaría el riesgo de desarrollar eventos adversos y resistencia bacteriana. Dicha resistencia bacteriana pone en riesgo a otros pacientes hospitalizados de adquirir infecciones resistentes, además incrementaría la estancia hospitalaria, los costos de atención y la mortalidad. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de C-A en pacientes pacientes adultos con NAVM causada por bacterias gram negativas productoras de carbapenemasas y resistentes a colistina, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. La vigencia del presente dictamen es de un año, según lo establecido en el Anexo N° 1 y la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Guía de práctica clínica para el tamizaje, diagnóstico y tratamiento inicial de cáncer de próstata localizado y localmente avanzado / Clinical practice guideline for the screening, diagnosis and initial treatment of localized and locally advanced prostate cancer

El cáncer de próstata es producto de una proliferación descontrolada de células glandulares, ductales u otras de la glándula prostática. El tipo histológico más frecuente es el adenocarcinoma y se ubican principalmente en la zona periférica de la próstata (1). Así mismo, esta neoplasia se puede clasificar según el estadio clínico en cáncer de próstata localizado, localmente avanzado, y metastásico. Además, el cáncer de próstata localizado puede clasificarse según el riesgo en riesgo bajo, intermedio, o alto (1-4). En el mundo, el cáncer de próstata es la segunda neoplasia maligna más frecuente y una de las principales causas de mortalidad por cáncer en varones. Se diagnostican más de 1,2 millones de casos y las muertes relacionadas a esta neoplasia suelen superar las 350 mil cada año (1). En Perú, se reportó que el cáncer de próstata fue la neoplasia maligna más frecuente y la segunda más letal, independientemente de la edad y género (44,3 casos nuevos por cada 1000 habitantes, y 11,4 fallecimientos por cada 1000 habitantes, respectivamente) en el 2020, tendencia que se mantiene si se toma en cuenta solo a varones (5). En adición, en el Seguro Social de Salud de Perú (EsSalud) se estimó que el cáncer de próstata representó el 3,8% de los años de vida perdidos por muerte prematura causados por tumores malignos en el 2018 (6). Para reducir las cifras de mortalidad causadas por cáncer de próstata y otras neoplasias, en 2012 se implementó el Plan Esperanza, el cual pretende cubrir los servicios de prevención, detección temprana, diagnóstico definitivo, estadiaje, tratamiento y cuidado paliativo (7). Pese a ello, la tendencia de mortalidad por cáncer de próstata en varones mayores de 50 años se ha incrementado entre los años 2009 y 2016 (10,9% vs 21,8%, respectivamente) (8). Además, el manejo del cáncer de próstata se ha vuelto más complejo con el advenimiento de nuevas formas de subclasificación de grupos de riesgo, y nueva evidencia sobre la eficacia y seguridad de las diferentes modalidades de tratamiento inicial para esta neoplasia (3, 4, 9). Por ello, el Seguro Social de Salud (EsSalud) priorizó la realización de la presente guía de práctica clínica (GPC) para establecer enunciados basados en evidencia con el fin de gestionar de la mejor manera los procesos y procedimientos asistenciales de la presente condición. Esta GPC fue realizada por la Dirección de Guías de Práctica Clínica, Farmacovigilancia y Tecnovigilancia del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) de EsSalud.

Eficacia y seguridad de pazopanib para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma renal de células claras recurrente/metastásico con intolerancia a sunitinib como tratamiento de primera línea / Efficacy and safety of pazopanib for the treatment of adult patients with recurrent/metastatic clear cell renal cell carcinoma intolerant to sunitinib as first-line treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de pazopanib comparado con interferón alfa 2a (IFNα 2a) para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma renal de células claras recurrente/metastásico con intolerancia a sunitinib como tratamiento de primera línea. El carcinoma de células renales (CCR) es el tipo más frecuente de cáncer renal y se origina en el revestimiento de los túbulos del riñón dentro de la corteza renal. Representa un 80-85 % de todos los tumores malignos renales. El CCR de células claras (CCRCC) es el subtipo histológico más frecuente (80 %), generalmente tiene una deleción del cromosoma 3p y surgen del túbulo proximal. Los pacientes con CCRCC metastásico, se encuentran en la etapa más avanzada de la enfermedad y la sobrevida a 5 años es menor al 10 %. Por otro lado, en los pacientes con CCRCC recurrente, la neoplasia puede reaparecer en el riñón o en otras partes del cuerpo incluso años después del tratamiento inicial. Aproximadamente, en el 20-30 % de los pacientes con tumores localizados se produce recurrencia/metástasis luego del tratamiento quirúrgico. El tratamiento de los pacientes con CCRCC recurrente/metastásico es principalmente la terapia sistémica; cuya finalidad es conseguir remisión o impedir la progresión de la enfermedad. La terapia sistémica incluye el tratamiento con medicamentos biológicos (inmunoterapia) y/o inhibidores de puntos de control (IPC) específicos. Los IPC específicos son el IPC del ligando 1 de muerte celular (PD-L1) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés). Actualmente, la terapia sistémica con interleucina 2 (IL-2) e interferón alfa 2a (IFNα2a) se usa con menos frecuencia. En el contexto de EsSalud, a la fecha, los pacientes con CCRCC recurrente/metastásico tienen a su disposición medicamentos para terapia sistémica tales como sunitinib e IFNα2a. Sunitinib es un inhibidor de los receptores de VEGF y del factor de crecimiento derivado de plaquetas en las células cancerígenas, células endoteliales vasculares y pericitos, inhibiendo la proliferación de células tumorales y el desarrollo de vasos sanguíneos tumorales. Sunitinib tiene autorización de uso en el Perú desde el 2008 y ha sido aprobado por Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) - EsSalud en el 2015 como tratamiento de primera línea en pacientes con CCR metastásico. Sin embargo, algunos pacientes con CCRCC recurrente/metastásico presentan intolerancia a la terapia con sunitinib, por lo que los especialistas de la institución sugieren el uso de pazopanib como opción de tratamiento a fin de lograr el control de la enfermedad. Los especialistas sugieren que pazopanib sería la opción de tratamiento más adecuada en términos de eficacia y seguridad, comparado con IFNα2a (la otra alternativa de tratamiento disponible en EsSalud). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre eficacia y seguridad de pazopanib comparado con IFNα 2a para el tratamiento de pacientes adultos con CCRCC recurrente/metastásico con intolerancia a sunitinib como tratamiento de primera línea. Se utilizaron las bases de datos The Cochrane Library, PubMed, LILACS y el metabuscador TRIP Database, priorizando evidencia proveniente de ensayos clínicos controlados aleatorizados. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (de tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (de tipo ensayos clínicos aleatorizados). Asimismo, se realizó una búsqueda manual dentro de las bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo la National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), The Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), Base regional de informes de evaluación de tecnologías en salud de las Américas (BRISA) y páginas web de organizaciones especializadas en el manejo de CCR. Se realizó una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrial.gov para poder identificar ensayos clínicos en curso, corroborar los resultados y eventos adversos (EA) reportados en las publicaciones. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de pazopanib como tratamiento de pacientes adultos con CCRCC recurrente/metastásico con intolerancia a sunitinib como tratamiento de primera línea. La presente sinopsis describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS con o sin metaanálisis o metaanálisis en red y estudios primarios). CONCLUSIONES: Previamente, IETSI aprobó el uso de sunitinib como tratamiento de primera línea para pacientes con CCRCC recurrente/metastásico, concluyendo que sunitinib presenta mayor eficacia y similar perfil seguridad que IFNα2a. Asimismo, evaluó pazopanib vs sunitinib, concluyendo que ambos medicamentos tendrían similar eficacia y seguridad, por lo que teniendo aprobado a sunitinib como medicamento fuera de petitorio, no se aprobó el uso de pazopanib. Actualmente, en el contexto de EsSalud, se tiene la necesidad de una alternativa de tratamiento para aquellos pacientes con intolerancia a sunitinib. Así, considerando que sunitinib es superior a IFNα2a y que pazopanib sería similar a sunitinib, los especialistas consideran a pazopanib como una alternativa de tratamiento para aquellos pacientes con intolerancia a sunitinib. El presente dictamen evaluó la mejor evidencia disponible en torno a la eficacia y seguridad de pazopanib, comparado con IFNα2a, para el tratamiento de pacientes adultos con CCRCC recurrente/metastásico con intolerancia a sunitinib como tratamiento de primera línea. Se identificaron tres GPC elaboradas por NCCN, EUA y ESMO que formularon recomendaciones sobre el tratamiento de pacientes con CCRCC recurrente/metastásico en el contexto de primera línea de tratamiento; una ETS, desarrollada por CADTH, que comparó pazopanib con sunitinib en pacientes CCRCC metastásico en el contexto de primera línea y una RSNWMA. Así, considerando: i) todas las GPC recomiendan el uso de pazopanib, especialmente para aquellos con mejor nivel pronóstico, pero no presentan a IFNα2a como parte de las alternativas de tratamiento, ii) la evidencia procedente de una RSNWMA sugiere que pazopanib tiene mayor eficacia y similar perfil de seguridad que IFNα2a, iii) todas las GPC recomendaron pazopanib y sunitinib (actual primera línea tratamiento disponible en EsSalud) en el mismo grado de recomendación, iv) el antecedente de evaluación de medicamentos para el tratamiento de CCRCC recurrente/metastásico realizados por el IETSI refiere que pazopanib es no inferior a sunitinib en términos de eficacia y seguridad; v) la necesidad de tratamiento para los pacientes con CCRCC recurrente/metastásico e intolerantes a sunitinib y vi) los costos del tratamiento a un año con pazopanib serían similares o incluso menores al costo de la terapia con sunitinib (actual primera línea tratamiento disponible en EsSalud), podemos concluir que pazopanib podría considerarse como una alternativa de tratamiento para el control de los pacientes con CCRCC recurrente/metastásico intolerante a sunitinib. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de pazopanib en pacientes con CCRCC recurrente/metastásico con intolerancia a sunitinib, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad del uso de amfotericina B liposomal en el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de histoplasmosis diseminada con evento adverso serio a amfotericina B deoxicolato / Efficacy and safety of the use of liposomal amphotericin B in the treatment of adult patients diagnosed with disseminated histoplasmosis with a serious adverse event A amphotericin B deoxycholate

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología sanitaria de eficacia y seguridad de amfotericina B liposomal (L-AMB) en comparación con amfotericina B deoxicolato (D-AMB) e itraconazol, para el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de histoplasmosis diseminada con evento adverso serio a D-AMB. La histoplasmosis es una enfermedad fúngica endémica en determinadas regiones de América del Norte y Sur. Uno de los países comprometidos con histoplasmosis endémica es Estados Unidos, donde existe una incidencia acumulada entre 3.4 a 6.1 casos por 100,000 habitantes. Aunque el Perú tiene zonas endémicas de histoplasmosis, no se tiene certeza de la prevalencia de la enfermedad (solo reportes nacionales tipos series de caso). Tampoco se tiene una aproximación de casos atendidos por EsSalud. El grado de respuesta inmune del paciente es muy importante para el desarrollo de la histoplasmosis. Los pacientes inmunosuprimidos son propensos a desarrollar la infección diseminada. Es necesario contextualizar la histoplasmosis diseminada (HD) dentro de las características de la propia enfermedad. La HD pertenece al grupo de las micosis profundas, es una enfermedad de baja prevalencia, catalogada como olvidada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), de difícil diagnóstico y manejo, donde la enfermedad puede comprometer en gran medida el estado general de los pacientes. Afecta a pacientes con inmunosupresión como infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tratamiento anti-neoplásico, trasplantados, entre otros. La HD puede clasificarse en: leve, moderada o severa; dependiendo del compromiso clínico del paciente. El manejo del paciente con HD posee dos etapas. Primero es el manejo de la fase de inducción donde se recomienda utilizar amfotericina B (deoxicolato o liposomal) durante 1 a 2 semanas. Segundo es el manejo de la fase de consolidación donde se recomienda utilizar itraconazol durante 12 meses (itraconazol se encuentra dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud). No se tienen evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) previas del IETSI que evalúen medicamentos para manejo de pacientes con HD. En el contexto de EsSalud, durante la fase de inducción del tratamiento de HD se utiliza la amfotericina B deoxicolato (D-AMB). Sin embargo, D-AMB posee eventos adversos (EA) como: nefrotoxicidad, anemia, alteraciones metabólicas como hipokalemia, entre otras. De presentarse algún EA, como: nefrotoxicidad, elevación de su nivel de creatinina sérica o trastornos hidroelectrolíticos como hipokalemia, se retira el fármaco y se estabiliza al paciente. Posteriormente, dependiendo de la evolución del mismo, se decide la re-inserción de la D-AMB; dado que es la única opción de tratamiento para los pacientes con HD. Ante esta situación, los especialistas sugieren la necesidad de una ETS que evalúe el uso de amfotericina B liposomal (L-AMB) en la fase de inducción del tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de HD y EA serios a D-AMB. Considerando la opinión de los especialistas y/o las recomendaciones de guías de práctica clínica (GPC) es que se consideraron como comparadores adecuados a D-AMB e itraconazol. METODOLOGÍA: Para la elaboración del presente dictamen, se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de L-AMB, comparado con D-AMB e itraconazol, en pacientes adultos con diagnóstico de HD y evento adverso serio a D-AMB. Se inició la búsqueda mediante la revisión de la información del producto farmacéutico en la FDA, EMA y DIGEMID en el Perú. Se llevó a cabo una búsqueda sistemática en las principales bases de datos bibliográficas, tales como PubMed, Cochrane Library, LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de los grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG), Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONECIT) y el Ministerio de Salud del Perú (MINSA). Así como en el repositorio de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en infectología; tales como: la Infectious Diseases Society of America (IDSA); las Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents with HIV que son recomendaciones del Centers for Disease Control and Prevention (CDC), the National Institutes of Health (NIH) y de la American Thoracic Society (ATS). Por último, se revisó la página web www.clinicaltrials.gov en busca de ensayos clínicos en desarrollo o cuyos resultados aún no hayan sido publicados y que ayuden a responder a la pregunta PICO del presente dictamen, con el objetivo de disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de L-AMB comparado con D-AMB o itraconazol, en el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de HD y evento adverso a D-AMB. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y EC). CONCLUSIONES: En la presente evaluación de tecnología sanitaria se evaluó la evidencia disponible con relación a la eficacia y seguridad de L-AMB, comparada con D-AMB e itraconazol, para el tratamiento (fase de inducción) de pacientes adultos con diagnóstico de HD, con EA serio a D-AMB. Se identificaron tres GPC realizadas por la IDSA en 2007, la ATS en 2011 y CDC/NIH/IDSA en 2019 que brindaron recomendaciones sobre el tratamiento de pacientes con HD; y un ECA de fase III de (Johnson et al. 2012) que compara el uso de L-AMB y D-AMB en pacientes con HD e infección por VIH. No se encontraron estudios que comparen L-AMB versus itraconazol, como manejo de los pacientes con HD. Respecto a las GPC, las tres recomendaron el uso de L-AMB (dosis entre 3 mg/kg/día y 5 mg/kg/día) para el manejo de pacientes con HD moderada a severa, en fase de inducción durante un periodo de 1 a 2 semanas. La GPC de la IDSA menciona que D-AMB debe reservarse para los pacientes con bajo riesgo de nefrotoxicidad y la GPC de la ATS contempla el uso de L-AMB en pacientes adultos con HD que desarrollaron nefrotoxicidad a D-AMB (tengan o no VIH). Las tres GPC también recomiendan el uso de itraconazol para pacientes con HD leve, a dosis de 200 mg 3 veces al día, durante 3 días; así como el monitoreo de las concentraciones séricas de itraconazol. Respecto al ECA de fase III de Johnson et al., los resultados reportados sugieren que L-AMB produciría mejor respuesta clínica, menos eventos adversos y menor mortalidad que D-AMB; sin embargo, las limitaciones del ECA afectan tanto la validez interna como la validez externa al momento de extrapolarse a la población de interés del presente dictamen. La evidencia disponible hasta la fecha es escasa y no permite afirmar con certeza que L-AMB es más eficaz y seguro que D-AMB o itraconazol en pacientes adultos con HD y EA serios a D-AMB. Sin embargo, la evidencia indirecta sobre la incidencia de nefrotoxicidad sugiere que L-AMB sería más segura que D-AMB en este desenlace. Si, además, se tiene en cuenta que la población de interés del presente dictamen ya ha presentado EA serios ante el uso de D-AMB, L-AMB podría considerarse como una alternativa de tratamiento para esta población. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, aprueba el uso de L-AMB como tratamiento para la fase de inducción en pacientes adultos con HD moderada-severa y con EA serio después de usar D-AMB, según lo establecido en el Anexo N° 1. Para el manejo de pacientes con HD leve, las GPC revisadas en el presente dictamen indican el uso de itraconazol, el cual es un medicamento que se encuentra dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la publicación. La continuación de dicha aprobación está sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.