Adherence and Persistence Among Risdiplam-Treated Individuals with Spinal Muscular Atrophy: A Retrospective Claims Analysis.

INTRODUCTION: Spinal muscular atrophy (SMA) is a neuromuscular disease caused by deletions and/or mutations in the survival of motor neuron 1 (SMN1) gene. Risdiplam, the first and only oral SMN2 pre-mRNA splicing modifier, is US Food and Drug Administration-approved for the treatment of pediatric and adult patients with SMA. For patients with SMA, long-term adherence to and persistence with an SMA treatment may be important for achieving maximum clinical benefits. However, real-world evidence on patient adherence to and persistence with risdiplam is limited. METHODS: This retrospective study examined real-world adherence and persistence with risdiplam from a specialty pharmacy in patients with SMA over a 12-month period. Adherence was estimated by using proportion of days covered (PDC) and was calculated over variable (time between first and last fill) and fixed (time from first fill to study period end) intervals. Persistence was defined as no gap in supply ≥ 90 days. Patients were included if the time between the index date and study observation period was ≥ 12 months, if they initiated risdiplam between August 2020 and September 2022, received ≥ 2 risdiplam fills, and had an SMA diagnosis associated with a risdiplam fill. Subgroup analyses of risdiplam adherence and persistence were performed by age and primary payer type. RESULTS: The proportion of patients (N = 1636) adherent at 12 months based on variable and fixed interval PDC was 93% and 79%, respectively. Adherence was high among patients on commercial insurance, Medicaid, or Medicare (range 86-96%). Mean persistence was 330.4 days. The highest proportion of patients who were persistent were on Medicaid (81%). CONCLUSION: These findings demonstrate that patient adherence to and persistence with risdiplam treatment were high, including across all subgroups tested.

Cost-Effectiveness of Technologies for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy: A Systematic Review of Economic Studies.

OBJECTIVES: This study aims to systematically collect data on cost-effectiveness analyses that assess technologies to treat type I and II spinal muscular atrophy and evaluate their recommendations. METHODS: A structured electronic search was conducted in 4 databases. Additionally, a complementary manual search was conducted. Complete economic studies that evaluated nusinersen, risdiplam, onasemnogene abeparvovec (OA), and the best support therapy (BST) from the health system's perspective were selected. The incremental cost-effectiveness ratios were compared with various thresholds for the analysis. The review was registered a priori in PROSPERO (CRD42022365391). RESULTS: Twenty studies were included in the analyses. They were all published between 2017 and 2022 and represent the recommendations in 8 countries. Most studies adopted 5, 6, or 10-state Markov models. Some authors took part in multiple studies. Four technologies were evaluated: BST (N = 14), nusinersen (N = 19), risdiplam (N = 5), and OA (N = 9). OA, risdiplam, and nusinersen were considered inefficient compared with the BST. Risdiplam and OA were generally regarded as cost-effective when compared with nusinersen. Because nusinersen is not a cost-effective drug, no recommendation can be derived from this result. Risdiplam and OA were compared in 2 studies that presented opposite results. CONCLUSIONS: Nusinersen, risdiplam, and OA are being adopted worldwide as a treatment for spinal muscular atrophy. Despite that, the pharmacoeconomic analyses show that the technologies are not cost-effective compared with the BST. The lack of controlled studies for risdiplam and OA hamper any conclusions about their face-to-face comparison.

Cost-Effectiveness of Onasemnogene Abeparvovec Compared With Nusinersen and Risdiplam in Patients With Spinal Muscular Atrophy Type 1 in Brazil: Custo-Efetividade do Onasemnogeno Abeparvoveque (AVXS-101) em Comparação ao Nusinersena e Risdiplam em Pacientes com Atrofia Muscular Espinhal Tipo 1 no Brasil.

OBJECTIVES: This study aimed to evaluate the cost-effectiveness of the onasemnogene abeparvovec in relation to nusinersen and risdiplam in the treatment of spinal muscular atrophy type 1 from the perspective of the Brazilian Unified Health System. METHODS: A Markov model was built on a lifetime horizon. Short-term data were obtained from clinical trials of the technologies and from published cohort survival curves (long term). Costs were measured in current 2022 local currency (R$) values and benefits in quality-adjusted life-years (QALYs). Utility values were derived from type 1 spinal muscular atrophy literature, whereas costs related to technologies and maintenance care in each health state were obtained from official sources of reimbursement in Brazil. Deterministic and probabilistic, as well as scenario, sensitivity analyses were performed. RESULTS: Compared with the less costly strategy (nusinersen), the use of onasemnogene abeparvovec resulted in an incremental cost of R$2.468.448,06 ($975 671.169 - purchasing power parity [PPP]) and a 3-QALY increment and incremental cost-effectiveness ratio of R$742.890,92 ($293 632.774 - PPP)/QALY. Risdiplam had an extended dominance from other strategies, resulting in an incremental cost-effectiveness ratio of R$926.586,22 ($366 239.612 - PPP)/QALY compared with nusinersen. Sensitivity analysis showed a significant impact of the follow-up time of the cohort and the cost of acquiring onasemnogene abeparvovec. CONCLUSIONS: Over a lifetime horizon, onasemnogene abeparvovec seems to be a potentially more effective option than nusinersen and risdiplam, albeit with an incremental cost. Such a trade-off should be weighed in efficiency criteria during decision making and outcome monitoring from the perspective of the Brazilian Unified Health System.

Health Care Resource Utilization and Costs for Patients with Spinal Muscular Atrophy: Findings from a Retrospective US Claims Database Analysis.

INTRODUCTION: Spinal muscular atrophy (SMA) is a neurogenic disorder associated with progressive loss of muscle function, respiratory failure, and premature mortality. This study aimed to describe and compare real-world health care resource utilization (HCRU) and costs for US patients with SMA treated with disease-modifying treatments, including onasemnogene abeparvovec, nusinersen, and/or risdiplam. METHODS: This study used claims and structured electronic medical record data from the HealthVerity claims database (January 1, 2017-March 31, 2021). Eligible patients were aged ≤ 2 years at index (treatment initiation or switch), diagnosed with SMA, had ≥ 1 pharmacy/medical claim for onasemnogene abeparvovec, nusinersen, and/or risdiplam, and continuous enrollment ≥ 1 month pre- and ≥ 2 months post-index. SMA-related HCRU and costs during the study period (> 12 months post-index) were compared between treatment groups before and after propensity score weighting. Costs were adjusted to 2021 USD. RESULTS: Of 74 included patients, 62 (83.8%) received nusinersen and 12 (16.2%) received onasemnogene abeparvovec (monotherapy, n = 9; onasemnogene abeparvovec after nusinersen [switching], n = 3). After weighting, nusinersen-treated patients had greater annual numbers of inpatient (mean 5.3 nusinersen vs. 1.8 onasemnogene abeparvovec) and emergency department (mean 3.0 nusinersen vs. 1.5 onasemnogene abeparvovec; p < 0.05) visits, and greater annual SMA-related medical costs (mean $78,446 nusinersen vs. $29,438 onasemnogene abeparvovec; mean difference $49,007, p < 0.05) than onasemnogene abeparvovec-treated patients. Onasemnogene abeparvovec-treated patients incurred greater SMA-treatment pharmacy costs than nusinersen-treated patients (mean $2,241,875 onasemnogene abeparvovec vs. $693,191 nusinersen; mean difference $1,548,684, p < 0.05). CONCLUSIONS: SMA is associated with substantial economic burden. Patients treated with onasemnogene abeparvovec had greater SMA treatment-related pharmacy costs but lower SMA-related HCRU and medical costs compared with patients receiving nusinersen monotherapy.

Spinal muscular atrophy (SMA) is a crippling neurodegenerative disease with symptoms of respiratory failure, muscle weakness and loss of function, and premature death. This study describes and compares real-world health care resource utilization (HCRU) and costs for US patients with SMA receiving current treatments (e.g., onasemnogene abeparvovec, nusinersen, risdiplam) using claims and electronic medical record data from a US claims database. Patients included (n = 74) in the study were ≤ 2 years old at treatment initiation/switching of treatments (index), had been diagnosed with SMA and had one or more pharmacy or medical claim for onasemnogene abeparvovec, nusinersen, or risdiplam, and were continuously enrolled for ≥ 1 month before and ≥ 2 months after index. SMA-related HCRU and costs during the study period (up to 12 months post-index) were compared between treatment groups before and after propensity score weighting, with costs adjusted to 2021 USD. Propensity score weighting allows better comparison between patients in treatment and comparison groups by assigning patients different "weights." This weighting allows investigators to be certain that differences in outcomes between patient groups are a result of a particular treatment. After weighting, nusinersen-treated patients had a greater number of inpatient and emergency department visits and greater SMA-related medical costs annually, whereas patients who received onasemnogene abeparvovec had greater pharmacy costs. Our study indicates the greater medical costs among patients receiving nusinersen were largely driven by invasive procedures, such as tracheostomy and gastrostomy, that required hospitalization, but the exact mechanism of greater HCRU/costs associated with nusinersen needs to be further assessed.

Monitoramento do horizonte tecnológico: Nusinersena para Atrofia Muscular Espinhal 5q tipo 1 / Technological horizon monitoring: Nusinersen for Spinal Muscular Atrophy 5q type 1

OBJETIVO: Monitorar a implementação, utilização, custo do tratamento e impacto orçamentário do nusinersena para atrofia muscular espinhal (AME) 5q tipo I no SUS. HISTÓRICO DA INCORPORAÇÃO E IMPLEMENTAÇÃO: -Demanda de incorporação de origem externa, solicitada pela Biogen. -Incorporação em abril de 2019, condicionada à reavaliação em três anos após a implementação da tecnologia no SUS (Relatório de recomendação da Conitec nº 449 e Portaria de incorporação SCTIE/MS nº 24, de 24 de abril de 2019). -Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas publicado pela Portaria Conjunta SCTIE/SAES/MS nº 15, de 22 de outubro de 2019. -Inclusão do procedimento no Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses/Próteses e Materiais Especiais do SUS pela Portaria SAES/MS nº 1.232, de 22 de outubro de 2019. -Primeiro registro de dispensação da tecnologia no SUS em dezembro de 2019. MÉTODO: Estudo de coorte aberta retrospectiva, realizado com dados de mundo real de dispensação nacionais, referentes ao período de dezembro de 2019 (início da dispensação do medicamento) a dezembro de 2022. Os dados de utilização foram extraídos da Sala Aberta de Inteligência em Saúde (Sabeis), que é originado do Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS (SIA/SUS). Os preços unitários dos medicamentos foram consultados na base do Sistema Integrado de Administração de Serviços Gerais (SIASG). UTILIZAÇÃO DO MEDICAMENTO NO SUS: Do primeiro registro, em dezembro de 2019, até dezembro de 2022 foram atendidos 306 usuários. Desses, 72% estavam ativos no tratamento no último ano observado. Na primeira dispensação, os indivíduos eram mais frequentemente do sexo masculino (55%), com menos de dois anos de idade (70%) e residiam na região nordeste (36%). PREÇO DE AQUISIÇÃO OBSERVADO: Foram identificados três registros de compras federais do nusinersena no período avaliado. A primeira aquisição com preço unitário de R$ 159 mil e a segunda e terceira por R$ 160 mil. CUSTO ANUAL DO TRATAMENTO: Considerando o preço de aquisição observado e a posologia do medicamento, o custo esperado para o primeiro ano de tratamento, por usuário, foi R$ 960 mil, incluindo as doses de ataque (0, 14, 28 dias + intervalo de 30 dias) e as doses de manutenção (quadrimestrais). Já no segundo ano de tratamento, só com as doses de manutenção (quadrimestrais), o custo anual esperado, por usuário, foi R$ 480 mil. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO OBSERVADO: Estimou-se que o impacto orçamentário observado para o medicamento nusinersena para AME 5q tipo 1 no SUS foi de R$ 80,7 milhões no primeiro ano (12/2019 a 11/2020) para atender 132 usuários com 505 frascos-ampola, R$ 94,9 milhões no segundo ano (12/2020 a 11/2021) para atender 183 usuários com 593 frascos-ampola e R$ 101,8 milhões no terceiro ano (12/2021 a 11/2022) para atender 216 usuários com 636 frascos-ampola. Os valores observados foram inferiores aos estimados no relatório de recomendação, incluindo quantidade de usuários, de frascos-ampola e do preço do medicamento.(AU)

Nusinersena para Atrofia Muscular Espinhal 5q tipo 1 / Nusinersen for Spinal Muscular Atrophy 5q type 1

OBJETIVO: Monitorar a implementação, utilização, custo do tratamento e impacto orçamentário do nusinersena para atrofia muscular espinhal (AME) 5q tipo I no SUS. HISTÓRICO DA INCORPORAÇÃO E IMPLEMENTAÇÃO: -Demanda de incorporação de origem externa, solicitada pela Biogen. -Incorporação em abril de 2019, condicionada à reavaliação em três anos após a implementação da tecnologia no SUS (Relatório de recomendação da Conitec nº 449 e Portaria de incorporação SCTIE/MS nº 24, de 24 de abril de 2019). -Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas publicado pela Portaria Conjunta SCTIE/SAES/MS nº 15, de 22 de outubro de 2019. -Inclusão do procedimento no Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses/Próteses e Materiais Especiais do SUS pela Portaria SAES/MS nº 1.232, de 22 de outubro de 2019. -Primeiro registro de dispensação da tecnologia no SUS em dezembro de 2019. MÉTODO: Estudo de coorte aberta retrospectiva, realizado com dados de mundo real de dispensação nacionais, referentes ao período de dezembro de 2019 (início da dispensação do medicamento) a dezembro de 2022. Os dados de utilização foram extraídos da Sala Aberta de Inteligência em Saúde (Sabeis), que é originado do Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS (SIA/SUS). Os preços unitários dos medicamentos foram consultados na base do Sistema Integrado de Administração de Serviços Gerais (SIASG). UTILIZAÇÃO DO MEDICAMENTO NO SUS: Do primeiro registro, em dezembro de 2019, até dezembro de 2022 foram atendidos 306 usuários. Desses, 72% estavam ativos no tratamento no último ano observado. Na primeira dispensação, os indivíduos eram mais frequentemente do sexo masculino (55%), com menos de dois anos de idade (70%) e residiam na região nordeste (36%). PREÇO DE AQUISIÇÃO OBSERVADO: Foram identificados três registros de compras federais do nusinersena no período avaliado. A primeira aquisição com preço unitário de R$ 159 mil e a segunda e terceira por R$ 160 mil. CUSTO ANUAL DO TRATAMENTO: Considerando o preço de aquisição observado e a posologia do medicamento, o custo esperado para o primeiro ano de tratamento, por usuário, foi R$ 960 mil, incluindo as doses de ataque (0, 14, 28 dias + intervalo de 30 dias) e as doses de manutenção (quadrimestrais). Já no segundo ano de tratamento, só com as doses de manutenção (quadrimestrais), o custo anual esperado, por usuário, foi R$ 480 mil. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO OBSERVADO: Estimou-se que o impacto orçamentário observado para o medicamento nusinersena para AME 5q tipo 1 no SUS foi de R$ 80,7 milhões no primeiro ano (12/2019 a 11/2020) para atender 132 usuários com 505 frascos-ampola, R$ 94,9 milhões no segundo ano (12/2020 a 11/2021) para atender 183 usuários com 593 frascos-ampola e R$ 101,8 milhões no terceiro ano (12/2021 a 11/2022) para atender 216 usuários com 636 frascos-ampola. Os valores observados foram inferiores aos estimados no relatório de recomendação, incluindo quantidade de usuários, de frascos-ampola e do preço do medicamento.

Longitudinal Assessment of Timed Function Tests in Ambulatory Individuals with SMA Treated with Nusinersen.

BACKGROUND: Ambulatory individuals with spinal muscular atrophy experience weakness and impairments of speed and endurance. This leads to decreased motor skill performance required for daily living including transitioning from floor to stand, climbing stairs, and traversing short and community distances. Motor function improvements have been reported in individuals receiving nusinersen, but changes in timed functional tests (TFTs) which assess shorter distance walking and transitions have not been well documented. OBJECTIVE: To evaluate changes in TFT performance over the course of nusinersen treatment in ambulatory individuals with SMA and identify potential factors [age, SMN2 copy number, BMI, Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE score), Peroneal Compound Motor Action Potential (CMAP) amplitude] associated with TFT performance. METHODS: Nineteen ambulatory participants receiving nusinersen were followed from 2017 through 2019 (range: 0-900 days, mean 624.7 days, median 780 days); thirteen of 19 (mean age = 11.5 years) completed TFTs. The 10-meter walk/run test, time-to-rise from supine, time-to-rise from sitting, 4-stair climb, 6-minute walk test (6MWT), Hammersmith Expanded and peroneal CMAP were assessed at each visit. Linear mixed-effects models were used to evaluate unadjusted and adjusted changes in these outcomes over time. RESULTS: Apart from time to rise from sitting and from supine, all TFTs were found to improve over the course of treatment after adjusting for baseline age and BMI. CONCLUSIONS: Improvement in TFTs over time in patients with SMA treated with nusinersen suggests that shorter TFTs may have value to assess individuals with SMA who have or later gain ambulatory function during treatment.

Review of economic modeling evidence from NICE appraisals of rare disease treatments for spinal muscular atrophy.

INTRODUCTION: The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) in England has appraised three treatments for spinal muscular atrophy (SMA), namely, nusinersen, onasemnogene abeparvovec, and risdiplam. As rare disease treatments (RDTs) commonly face challenges in health technology assessment (HTA) processes due to their clinical and economic uncertainties, an in-depth review of these appraisals is useful to enable a deeper understanding of economic modeling considerations for SMA. AREAS COVERED: This review is a detailed analysis of NICE appraisals for SMA and aims to compare the economic modeling evidence from the three RDTs. This is done by examining differences and similarities and by discussing critical outstanding issues across the economic evaluations of the appraisals. EXPERT OPINION: This article aims to contribute to the development of evidence that can be used as guidance to inform resource allocation decisions for RDTs for SMA, but also to be a resource about approaches for the generation, analysis and interpretation of economic modeling evidence for RDTs more broadly.

Examining Real-World Adherence to Nusinersen for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy Using Two Large US Data Sources.

INTRODUCTION: Spinal muscular atrophy (SMA) is a rare neuromuscular disease characterized by progressive muscular atrophy and weakness. Nusinersen was the first treatment approved for SMA. Per the US label, the nusinersen administration schedule consists of three loading doses at 14-day intervals, a fourth loading dose 30 days later, and maintenance doses every 4 months thereafter. Using two large US databases, we evaluated real-world adherence to nusinersen with its unique dosing schedule among generalizable populations of patients with SMA. METHODS: Patients with SMA treated with nusinersen, likely to have complete information on date of treatment initiation, were identified in the Optum® de-identified electronic health records (EHR) database (7/2017-9/2019), and in the Merative™ MarketScan® Research Databases from commercial (1/2017-6/2020) and Medicaid claims (1/2017-12/2019). Baseline demographics, number of nusinersen administrations on time, and distribution of inter-dose intervals were summarized. RESULTS: Totals of 67 and 291 patients were identified in the EHR and claims databases, respectively. Most nusinersen doses were received on time (93.9% EHR, 80.5% claims). Adherence was higher during the maintenance phase (90.6%) than the loading phase (71.1%) in the claims analysis, in contrast with the EHR analysis (95.5% and 92.6%, respectively), suggesting that not all loading doses of nusinersen may be accurately captured in claims. Inter-dose intervals captured in both databases aligned with the expected dosing schedule. CONCLUSION: Most nusinersen doses were received on time, consistent with the recommended schedule. Our findings also highlight the importance of careful methodological approaches when using real-world administrative databases for evaluation of nusinersen treatment patterns.

Adherence to medicines in the real world is important for patients with chronic disease to see long-term benefits of treatment. This study shows the importance and challenges of measuring adherence using real-world administrative data sources. This is especially important for drugs given through lumbar puncture with unique dosing schedules, such as nusinersen for the treatment of spinal muscular atrophy. In this study, most patients with spinal muscular atrophy received their nusinersen doses on time.

Onasemnogeno abeparvoveque para o tratamento de atrofia muscular espinhal (AME) / Onasemnogen abeparvoveque for the treatment of spinal muscular atrophy (SMA)

INTRODUÇÃO: A atrofia muscular espinhal (AME) é uma desordem genética caracterizada pela degeneração de neurônios motores na medula espinhal e tronco encefálico, o que resulta em fraqueza muscular progressiva e atrofia. Em sua forma mais comum, a AME é decorrente de mutações nas cópias do gene SMN1 localizado no cromossomo 5 (forma 5q). O gene SMN1 produz 100% da proteína de sobrevivência do neurônio motor (do inglês, survival motor neuron ­ SMN). Na ocasião de produções menores da proteína SMN regular, observa-se a degeneração e morte dos neurônios motores, o que resulta em atrofia muscular progressiva e afeta a expectativa e qualidade de vida dos indivíduos acometidos. O número de cópias de um gene semelhante ao SMN1, chamado SMN2, é o principal determinante da gravidade da doença. Isso, porque, apesar de não compensar completamente a ausência da expressão de SMN1, o gene SMN2 consegue produzir parte da proteína SMN funcional. Assim, indivíduos nascidos com 3 ou menos cópias de SMN2, com deleção ou mutação bialélica em SMN1, muito provavelmente desenvolvem o fenótipo grave da doença, com limitações significativas da função motora. De acordo com a idade de início, habilidades motoras alcançadas e tempo de vida, os pacientes com AME são classificados em tipo I (nunca sentam), II (nunca caminham sem ajuda) ou III (alcançam habilidades de marcha independente). Na AME tipo I, que corresponde a aproximadamente 60% dos casos de AME 5q, sua manifestação clínica é comum antes dos seis meses de idade e a maioria

The reimbursement for expensive medicines: stakeholder perspectives on the SMA medicine nusinersen and the Dutch Coverage Lock policy.

BACKGROUND: The reimbursement for expensive medicines poses a growing challenge to healthcare worldwide. In order to increase its control over the costs of medicines, the Dutch government introduced the Coverage Lock (CL) policy in 2015. The CL postpones decisions regarding reimbursement of expensive medicines until detailed advice on i.e., cost-effectiveness has been given. The CL has been in place for six years, has raised many questions and concerns, but currently, no evaluation is known to the authors. A better understanding of the effects of the CL on all stakeholders involved may contribute to reflections on the CL process and help find ways to improve it. An evaluation of Dutch policy will also be relevant for other countries that aim to optimize reimbursement procedures for expensive treatments. To perform this evaluation, we focused on the CL procedure for the medicine nusinersen. Nusinersen is the first treatment for spinal muscular atrophy (SMA). Following EMA approval in May 2017, it was placed in the CL. The analysis of cost-effectiveness and added therapeutic value resulted in an advice for reimbursement limited to children younger than 9.5 years at the start of treatment; this was implemented from August 2018 onwards. METHODS: Qualitative stakeholder perspective analysis of the CL procedure focusing on nusinersen with 15 stakeholders. RESULTS: Stakeholders raised key issues of the CL based on their experience with nusinersen: emotional impact of the CL, duration of the CL procedure, appropriateness of the CL procedure for different types of medicines, transparency of the CL, a wish for patient-centred decision-making and the lack of uniformity of access to expensive treatments. DISCUSSION: Stakeholders supported measures to control healthcare expenses and to ensure reasonable pricing. They considered the delay in access to therapies and lack of procedural transparency to be the main challenges to the CL. Stakeholders also agreed that the interests of patients deserve more attention in the practical implementation of the reimbursement decision. Stakeholders suggested a number of adjustments to improve the CL, such as a faster start with conditional reimbursement programs to ensure access and intensify European collaboration to speed up the assessment of the medicine.

Cost-effectiveness analysis of gene-based therapies for patients with spinal muscular atrophy type I in Australia.

INTRODUCTION: Spinal muscular atrophy (SMA) is an inherited neuromuscular disorder and regarded as one of the most frequent genetic causes of infant mortality. The aim of this study is to develop a cost-effectiveness analysis of AVXS-101 (Onasemnogene Abeparvovec/Zolgensma®) and nusinersen (Spinraza®) for SMA to inform decision-making on reimbursement policies in Australia. METHODS: A Markov model was developed with five health states to evaluate the costs and effects for patients with SMA Type I from a healthcare system perspective over a time-horizon of 100 years. The model parameters were based on clinical trials, parametric distributions, published literature, and Australian registries. One-way and probabilistic sensitivity analysis were performed to appraise the uncertainties of the parameters in the model. A threshold analysis was conducted to estimate the cost of AVXS-101 of being cost-effective. RESULTS: The incremental cost-effectiveness ratio (ICER) of AVXS-101 was $1,808,471 per quality-adjusted life year (QALY) and that of nusinersen was $2,772,798 per QALY, compared to standard of care, respectively. The ICER of AVXS-101 was $1,238,288 per QALY compared to nusinersen. The key drivers influencing on ICERs were costs of using treatments and utility values of sitting and walking independently. CONCLUSION: Both nusinersen and AVXS-101 resulted in health benefits, but they were not cost-effective with a commonly used willingness-to-pay (WTP) threshold of $50,000 per QALY. Developing high-quality clinical data and exploring appropriate WTP thresholds are critical for decision-making on reimbursement policies in the treatment of rare diseases.

Systematic Literature Review of Clinical and Economic Evidence for Spinal Muscular Atrophy.

INTRODUCTION: The recent advent of disease-modifying therapies (DMTs) has dramatically changed the treatment landscape of spinal muscular atrophy (SMA), and the multifaceted impact of this advancement has not been assessed thoroughly in the growing body of literature. We sought to summarize the literature on the natural history of SMA and the impact of SMA DMTs, including health-related quality of life (HRQOL) and utilities, clinical efficacy and safety, and economic impact. METHODS: Systematic literature reviews were conducted following PRISMA guidelines with no inclusive dates. Relevant studies were identified by searching full-text databases on November 12-13, 2020, including MEDLINE, EMBASE, the Cochrane Central Register of Controlled Trials, and EconLit, conference proceedings, health technology assessment databases, and clinical trial registries. All searches used a combination of MeSH and key terms. Studies were screened according to criteria based upon population, intervention, outcomes, and study design structure. RESULTS: Findings from 17, 23, 32, and 42 studies were included for the evaluation of natural history of SMA, HRQOL and utilities, clinical efficacy and safety, and economic impact of DMTs, respectively. Currently available data indicate that untreated SMA is associated with considerable humanistic and economic burden, with estimates of costs varying by treatment. While a variety of interventions have been evaluated in SMA clinical trials, quantitative synthesis of safety and efficacy findings was not feasible because of inconsistencies in reported outcomes. Data assessing impacts of DMTs on HRQOL were also lacking. CONCLUSIONS: Overall, this systematic literature review highlights a clear need for up-to-date and methodologically rigorous clinical, HRQOL, and economic data to support unbiased assessments of the relative clinical and economic effectiveness of SMA treatments. More research is required to extend our understanding of the burden of SMA on HRQOL utility assessments and the impact of new DMTs on HRQOL and utilities for patients with SMA.

Onasemnogene Abeparvovec (Zolgensma®) en Atrofia Muscular Espinal: (marzo 2022) / Onasemnogene Abeparvovec (Zolgensma®) in Spinal Muscular Atrophy: (March 2022)

CONTEXTO: La Atrofia Muscular Espinal (AME) engloba un grupo heterogéneo de enfermedades genéticas hereditarias caracterizadas por la degeneración y pérdida de las neuronas motoras de la medula espinal. Con una incidencia de 1 cada 25.000 nacidos vivos constituye la principal causa de mortalidade infantil por una enfermedad genética.1,2 En Argentina se estimaban 260 casos de AME para el 2019, con 31 casos nuevos por año, siendo considerada una enfermedad poco frecuente. Es una enfermedad autosómica recesiva provocada por la deleción/mutación homocigota del gen de sobrevida de la motoneurona 1 (SMN, del inglés Survival of Motor Neuron) localizado en el cromosoma 5q.2 Siendo el 94% de las veces una deleción homocigóticas del exón siete. Si bien se desconoce la función de la proteína transcripta por el gen, parecería estar involucrada en múltiples funciones esenciales de las neuronas motoras (metabolismo del ARN, su procesamiento y empalme, apoptosis y transporte axonal). TECNOLOGÍA: Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®) es una terapia génica recombinante que utiliza un vírus adenoasociado (VAA9) no replicativo para entregar una copia del gen SMN1 que codifica la proteína SMN humana. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de onasemnogene abeparvovec para AME. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron dos comparaciones indirectas, ocho estudios observacionales, un reporte de congreso, tres evaluaciones de tecnología, cinco GPC, una RS de EE, una EE, y 12 informes de políticas de cobertura de tecnología para indicación. CONCLUSIONES: Evidencia de baja calidad sugiere que onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®) puede producir un beneficio neto mayor al generar una sobrevida libre de asistencia ventilatoria permanente y mejoras en los hitos motores en niños con Atrofia Muscular Espinal (AME) tipo I con una mutación bialélica de seis meses o menos poco severos (que no requiera asistencia para la alimentación o assistência ventilatoria permanente) en comparación al tratamiento de sostén. Evidencia de baja calidad, proveniente de evidencia indirecta, sugiere que onasemnogene abeparvovec puede producir un beneficio neto considerable, al mejorar la sobrevida libre de asistencia ventilatoria permanente y los hitos motores en comparación a nursinersen en esta población aunque no genere un aumento en la sobrevida. Evidencia de muy baja calidad no permite concluir la efectividad del tratamiento en niños mayores de seis meses. Guías de practica clínica de España, Europa y Alemania no son concluyentes para dar uma recomendación a favor o en contra de la implementación de onasemnogene abeparvovec, sin embargo, mencionan recomendaciones para la administración y seguimiento. Una guía de práctica clínica del Hospital "Prof. Dr. Juan P. Garrahan" en Argentina, menciona la tecnología como emergente en el tratamiento de AME, pero no realiza recomendaciones. Cabe aclarar que su publicación fue muy próxima a la aprobación de onasemnogene abeparvovec por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Las políticas de cobertura de Latinoamérica, Australia y Estados Unidos (del sistema público) no la mencionan. Canadá y el Reino Unido establecen cobertura en base a un acuerdo de precios. Canadá solo en menores de seis meses y el Reino Unido en menores de siete meses, estableciendo la necesidad de la evaluación de un equipo multidisciplinario nacional en niños entre siete y 12 meses. Políticas de cobertura de financiadores privados de Estados Unidos cubren de onasemnogene abeparvovec en AME tipo I en niños menores de dos años que cumplan ciertos requisitos. No se encontraron estudios de costo­efectividad en Argentina, de acuerdo al impacto presupuestario estimado en el país se establece que es un tratamiento de alto costo. Datos de evaluaciones económicas en otras regiones del mundo sugieren que no seria costo­efectivo en comparación al tratamiento de sostén para Argentina. Debido a la falta de evidencia de buena calidad y análisis de costo­efectividad en la comparación entre onasemnogene abeparvovec y nursinersen no se puede recomendar un tratamiento sobre otro, por lo cual se deben contemplar otros factores, como costos y acceso, para llegado el caso, determinar la elección entre distintas alternativas terapéuticas.

Risdiplam para o tratamento de atrofia muscular espinhal (AME) tipo I / Risdiplam for or treatment of muscle atrophy spinal (SMA) type I

INTRODUÇÃO: A atrofia muscular espinhal (AME) é uma desordem genética caracterizada pela degeneração de neurônios motores na medula espinhal e tronco encefálico, o que resulta em fraqueza muscular progressiva e atrofia. Em sua forma mais comum, a AME é decorrente de mutações nas cópias do gene SMN1 localizado no cromossomo 5 (forma 5q). A AME tipo I, forma mais grave da doença, corresponde a aproximadamente 58% dos casos de AME 5q incidentes e sua manifestação clínica costuma aparecer antes dos seis meses de idade. Trata-se de uma condição extremamente grave, sendo que crianças diagnosticadas com AME tipo I raramente sobrevivem além dos primeiros anos após o nascimento se a ventilação invasiva não for implementada. O principal alvo das terapias direcionadas ao tratamento da AME é aumentar a presença da proteína SMN regular, seja por expressão exógena do SMN1 ou pela regulação positiva da produção por meio do gene SMN2 (cópia quase idêntica ao SMN1). Em sua versão vigente, o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Atrofia Muscular Espinhal 5q Tipo I recomenda o uso do medicamento nusinersena, um oligonucleotídeo que atua permitindo a produção correta da proteína SMN pelo gene SMN2. O risdiplam é um medicamento de administração oral que promove o aumento da síntese da proteína SMN funcional semelhante ao nusinersena. TECNOLOGIA: risdiplam (Evrysdi®). PERGUNTA: O uso de risdiplam é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com atrofia muscular espinhal tipo I quando comparado ao tratamento de suporte ou a tratamentos ativos atualmente disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: As evidências disponíveis de efetividade do risdiplam no tratamento de AME tipo I são provenientes do estudo clínico FIREFISH, incluindo crianças com idades de 1 a 7 meses diagnosticadas com AME Tipo I e presença de duas cópias do gene SMN2. O estudo foi organizado em duas Partes, a Parte 1 teve o objetivo de avaliar a segurança, farmacocinética e farmacodinâmica em diferentes regimes de dose de risdiplam. Neste primeiro momento, o estudo incluiu 4 crianças em um regime de dose de 0,08 mg/kg por pelo menos 12 meses e 17 crianças em um regime de dose mais alta de 0,2 mg/kg para crianças abaixo 2 anos de idade. A parte 2 do estudo (em andamento) teve como objetivo avaliar a eficácia do tratamento por um seguimento de até 24 meses. Essa parte incluiu 41 crianças e teve como desfecho primário a capacidade de se sentar sem apoio por pelo menos 5 segundos após 12 meses de tratamento. Na Parte 1, 90,5% (IC95%: 71,9 a 98,4; n = 19/21) dos pacientes estavam livres de evento (morte ou ventilação permanente), estimativa sustentada em 82,3% (IC95%: 59,1 a 95,3; n = 14/17) ao final de 24 meses. Na Parte 2, após 12 meses, 85% (IC95%: 70 a 93; n = 35/41) dos pacientes tratados permaneceram vivos ou sem necessidade de ventilação permanente. No desfecho de sobrevida livre de evento em aproximadamente 12 meses, observaram-se os valores: 61,3% (IC95%: 50,2 a 71,4; n = 49/80) em pacientes tratados com nusinersena; 31,7% (IC95%: 18,9 a 47,0; n = 13/41) em pacientes tratados com injeções sham (placebo) e 26% (IC95%: 8 a 44; n = 6/23) em uma coorte histórica sem tratamento farmacológico específico. Em relação aos desfechos motores, 56% (IC95%: 40 a 72; n = 23/41) atingiram uma pontuação ≥40 na escala CHOP-INTEND; 90% (IC95%: 77 a 97; n = 37/41) e 29% (IC95%: 16 a 46; n = 12/41) foram capazes de se sentar sem apoio por pelo menos 5 segundos. Ao final de 24 meses (Parte 1), 58,8% (IC95%: 35 a 80; n = 10/17 das crianças conseguiam se sentar sem apoio por pelo menos 5 segundos. O tratamento teve um perfil favorável de segurança, tendo como principais eventos graves: pneumonia, 32% (n = 13); bronquiolite, 5% (n = 2); hipotonia, 5% (n = 2) e insuficiência respiratória, 5% (n = 2). Nenhum evento adverso que levasse à descontinuação do tratamento. Os desfechos tiveram a certeza da evidência julgada como baixa no desfecho crítico de efetividade e moderada no desfecho crítico de segurança. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi apresentado um modelo para análise de decisão baseado em coorte simulada de Markov para um caso-base de pacientes com AME tipo I e idade de 3 meses para estimar a custo-utilidade incremental entre risdiplam, nusinersena e tratamento de suporte exclusivo. A perspectiva de análise foi a do SUS com ciclos mensais em um horizonte temporal de 10 anos com taxa de desconto de 5%. No preço proposto de risdiplam de R$25.370,00 por unidade de 60mg que pressupõem isenção de imposto, o resultado foi uma dominância estendida sobre o nusinersena (R$159.000,00 por unidade de 12mg). A razão de custo-efetividade incremental (RCEI) entre o risdiplam e o tratamento de suporte exclusivo após a exclusão do nusinersena foi de R$5.094.220,37/QALY. Algumas limitações importantes foram a incoerência entre os dados de utilidade e os estados de transição do modelo, e a mudança de resultado ao desconsiderar a desoneração de preço. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O estudo considerou a incidência, a prevalência prévia e a prevalência nova (produzida pela incidência do ano anterior) num horizonte de 5 anos com market share que variou para o nusinersena e o risdiplam de maneira complementar de 20% a 45% ao longo dos anos e considerou no último ano que 10% utilizariam cuidado de suporte. O resultado foi uma economia de R$262.395.692,94 nos primeiro 5 anos. Em todos os anos o cenário de economia se manteve, resultado que existiria até o sétimo ano da incorporação. A partir do oitavo ano com o aumento da prevalência de pacientes utilizando a dose máxima de risdiplam dado o aumento de peso, o cenário passa a um impacto de R$14 milhões. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foi detectada uma tecnologia, onasemnogene abeparvovec, que é um medicamento de terapia gênica que expressa a proteína do SMN. É constituído por um vetor viral recombinante não replicante modificado para conter o cDNA do gene SMN1 humano. Possui registro na Anvisa, FDA (Estados Unidos) e EMA (União Europeia) para o tratamento de AME em pacientes com idade inferior a dois anos. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Os desfechos tiveram a certeza da evidência julgada como baixa no desfecho crítico de efetividade e moderada no desfecho crítico de segurança, sendo os principais motivos de rebaixamento do nível de certeza o fato de que os dados foram provenientes de um único ensaio clínico não randomizado, sem grupo controle e de pequeno tamanho amostral. A RCEI resultante é elevada calculada em R$5.094.220,37/QALY e condizente com o cenário de doenças raras. O impacto orçamentário nos primeiros 5 anos mostrou um resultado de economia para o SUS, cenário que se subverte a partir do oitavo ano. PERSPECTIVA DO PACIENTE: A chamada pública de número 41/2021 foi aberta de 23/06/2021 a 07/07/2021 e uma pessoa se inscreveu. A indicação da representante titular para fazer o relato da experiência foi feita a partir da concordância da única pessoa inscrita em participar. No relato, a participante descreveu a experiência de dois anos de uso de nusinersena por parte do seu filho, que é paciente com AME tipo I. Ela ressaltou como ele teve ganhos significativos quando passou a usar o medicamento. Destacou ainda a questão do acesso ao tratamento para a obtenção de melhorias na qualidade de vida e a importância de se ter mais de uma alternativa terapêutica disponível para o tratamento da AME no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, os membros do Plenário da Conitec presentes em sua 102ª reunião ordinária, no dia 06 de outubro de 2021, deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação no SUS do risdiplam para o tratamento da AME tipo I. O Plenário pontuou o fato da evidência de baixa qualidade ser inerente às doenças raras, e que novos dados de qualidade superior provavelmente não surgirão. A magnitude da evidência apresentada foi bastante favorável ao risdiplam, mostrando uma modificação do curso da doença. A análise de impacto orçamentário que mostrou uma economia nos primeiros sete anos de incorporação, também foi um fator decisivo para a recomendação emitida. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: Foi realizada entre os dias 22/11/2021 e 13/12/2021. Foram recebidas 513 contribuições, sendo 79 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 434 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação o Plenário entendeu que não houve argumentação suficiente para mudança de entendimento acerca de sua recomendação preliminar. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, os membros da Conitec, em sua 105ª Reunião Ordinária, no dia 10 de fevereiro de 2022, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação ao SUS do risdiplam para tratamento de pacientes diagnosticados com Atrofia Muscular Espinhal do tipo I. Não foram apresentadas novas evidências ou argumentação que modificassem a recomendação preliminar da Comissão, que considerou como justificativa à recomendação a comodidade posológica da tecnologia, os ganhos em efetividade e a possibilidade de economia de recursos para o SUS num horizonte aceitável. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 705/2022. DECISÃO: Incorporar o risdiplam para o tratamento de Atrofia Muscular Espinhal (AME) tipo I, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 19, publicada no Diário Oficial da União nº 49, seção 1, página 95, em 14 de março de 2022.

Risdiplam para o tratamento de atrofia muscular espinhal (AME) tipo II e III / Risdiplam for or treatment of muscle atrophy spinhal (AME) type II and III

INTRODUÇÃO: A atrofia muscular espinhal (AME) é uma desordem genética caracterizada pela degeneração de neurônios motores na medula espinhal e tronco encefálico, o que resulta em fraqueza muscular progressiva e atrofia. Em sua forma mais comum, a AME é decorrente de mutações nas cópias do gene SMN1 localizado no cromossomo 5 (forma 5q). O gene SMN1 produz 100% da proteína de sobrevivência do neurônio motor (do inglês, survival motor neuron ­ SMN). Na ocasião de produções menores da proteína SMN regular, devido a mutações no gene SMN1, observa-se a degeneração e morte dos neurônios motores, o que resulta em atrofia muscular progressiva e afeta a expectativa e qualidade de vida dos indivíduos acometidos. A AME tipo I, forma mais grave da doença, corresponde a aproximadamente 58% dos casos de AME 5q incidentes e sua manifestação clínica costuma aparecer antes dos seis meses de idade. Em relação ao tipo II e III, seu início é tardio, na infância. Nesses subtipos, o alcance de marcos motores é bem distinto, sendo que o tipo II apresenta pior função motora com comprometimento importante e progressivo, onde os pacientes com melhor desenvolvimento conseguem ficar em pé quando apoiados, mas não adquirem a habilidade de an

Quality of life assessment in adult spinal muscular atrophy patients treated with nusinersen.

OBJECTIVE: To retrospectively evaluate quality of life (QoL) in a large multicenter cohort of adult patients affected by spinal muscular atrophy (SMA) during nusinersen treatment. METHODS: We included adult (≥ 18 years) patients clinically and genetically defined as SMA2, SMA3 and SMA4, who started nusinersen treatment in adulthood. QoL was rated by the Individualized Neuromuscular Quality of Life (INQoL) questionnaire. Concurrent motor function evaluation included the Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE), the Revised Upper Limb Module (RULM), the 6 min walking test (6MWT). RESULTS: 189 completed questionnaires were collected during a 14 months' treatment period. 78 patients were included (7 SMA2 and 69 SMA3 and 2 SMA4) with mean disease duration at first nusinersen administration of 33.2 years (± 12.5 years). All the scores for each INQoL domain (weakness, fatigue, activities, independence, social relationship, emotions, body images) and the derived QoL total score, significantly improved during the observation period, except the muscle locking and pain items. Exploratory analyses suggested that emotions and social relationships were more relevant issues for females compared to males. Social relationships were affected also by a longer disease duration (> 30 years). In SMA3 non-walker patients, activities ameliorate better compared to walkers. The HFMSE and RULM significantly improved from baseline; however, no associations with QoL total score and weakness, activities or independence were demonstrated. CONCLUSION: In our cohort, adult SMA patients showed a global improvement at the INQoL assessment over 14 months of nusinersen treatment. QoL assessment is relevant to SMA multidisciplinary evaluation.

Coverage of genetic therapies for spinal muscular atrophy across fee-for-service Medicaid programs.

BACKGROUND: Genetic therapies are a promising treatment for children born with spinal muscular atrophy (SMA); however, their high price tags can evoke coverage restrictions. OBJECTIVE: To assess variation in coverage guidelines across fee-for-service state Medicaid programs for 2 novel genetic therapies, nusinersen and onasemnogene abeparvovec, that treat SMA. We also assessed the association of these coverage guidelines with use of the 2 genetic therapies. METHODS: We evaluated fee-for-service Medicaid coverage policies for nusinersen and onasemnogene abeparvovec from publicly available websites for the period February 2020-March 2020. We then documented areas of agreement and disagreement across 4 key coverage domains. We used 2018 and 2019 state Medicaid drug utilization data to calculate the use of nusinersen across Medicaid programs and assessed that use against the restrictiveness of the coverage guidelines. RESULTS: We identified 19 state Medicaid coverage guidelines for nusinersen. Most states agreed on diagnostics requirements; however, there were disagreements based on ventilator status. We identified 17 state Medicaid coverage guidelines for onasemnogene abeparvovec. There was more discordance in these coverage guidelines compared with nusinersen, notably in domains of SMN2 gene count and ventilator status. When comparing utilization of nusinersen with coverage restrictions, we found that the more restrictive states had considerably lower utilization of nusinersen. CONCLUSIONS: There was significant variation across fee-for-service Medicaid coverage policies for nusinersen and onasemnogene abeparvovec. Although states can impose individual coverage guidelines for each drug, we presented policy options that could reduce variation and potentially decrease the cost burden of these drugs. DISCLOSURES: This study was funded by Arnold Ventures. The authors have no conflicts of interest to disclose.