Cost-effectiveness of systematic screening and treatment of transthyretin amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM) in patients with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) in United States.

BACKGROUND: Transthyretin amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM) is an underdiagnosed cause of heart failure in clinical practice. 99mTc-pyrophosphate scintigraphy (PYP-scan) improves the accuracy of ATTR-CM detection, enabling timely initiation of tafamidis, a drug that slows the progression of ATTR-CM and lowers the risk of adverse cardiac events. PYP-scans, serum free light-chain (FLC) test and immunofixation electrophoresis (IFE) are critical components of a systematic screening. We assessed the cost-effectiveness of universal systematic screening (USS) compared to standard-of-care (SoC) selected clinical referrals for the systematic screening in patients aged 60 years or older with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) and ventricular wall thickness of at least 12 mm. METHODS: Two screening strategies, USS versus SoC screening for ATTR-CM were compared in a model-based assessment. Treatment decisions were based upon the accuracy of each screening strategy, which was followed by Markov state transitions across New York Heart Association (NYHA) functional classes and death. Model inputs were identified from a literature review. We calculated lifetime cost in 2022 US dollars and quality adjusted life-years (QALYs) of each strategy. The primary outcome was the incremental cost-effectiveness ratio (ICER). RESULTS: The USS was associated with a significant increase in lifetime costs ($124,380 vs. $70,412) and modest improvement in QALYs (4.42 QALYs vs 4.36 QALYs). The ICER for the USS was $919,509 per QALY gained. ICER was sensitive to the age at the time of ATTR-CM diagnosis, true prevalence rate of ATTR-CM, and daily cost of tafamidis. CONCLUSIONS: Owing to the high cost of treatment with tafamidis, USS along with PYP scan for ATTR-CM in older HFpEF patients with ventricular wall thickening is unlikely to become a cost-effective strategy at a liberal WTP threshold.

Tafamidis meglumina no tratamento de pacientes com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária), classes NYHA II e III acima de 60 anos de idade / Tafamidis meglumina no tratamento de pacientes com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária), classes NYHA II e III acima de 60 anos de idade

INTRODUÇÃO: A cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (TTR), ou CM-TTR, integra o grupo de doenças amiloides raras e sistêmicas que são caracterizadas pela deposição extracelular de proteína amiloide, que resulta em falência progressiva de órgãos. A CM-TTR pode se manifestar como dois genótipos: hereditária ou selvagem (adquirida ou senil) e em ambas a proteína amiloide pode infiltrar qualquer uma ou todas as estruturas cardiovasculares, incluindo o sistema de condução, o miocárdio atrial e ventricular, tecido valvar, as artérias e coronárias. PERGUNTA DE PESQUISA: Qual a eficácia, efetividade, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário do tafamidis meglumina no tratamento da cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (CM-TTR), selvagem ou hereditária, classe NYHA II e III, em pessoas acima de 60 anos de idade, na perspectiva do SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídos dois estudos, um randomizado de fase III e um estudo aberto de fase II. O grupo de pacientes tratados com o medicamento mostrou superioridade na redução da mortalidade por todas as causas e hospitalizações por causas cardiovasculares ao longo de 30 meses de acompanhamento em relação ao grupo placebo. Também foi observada redução do número de hospitalizações em pacientes com classe funcional NYHA I ou II e redução do declínio da capacidade funcional e da qualidade de vida no mês 30, com diferenças observadas logo no mês seis, quando comparado com placebo. O perfil de segurança do tafamidis meglumina foi semelhante ao placebo, com menor taxa de descontinuação. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): A análise de custo-efetividade foi apresentada na perspectiva do SUS, empregando-se um modelo de estados transicionais do tipo cadeias de Markov para acompanhar os pacientes com CM-TTR nas classes funcionas II ou III, considerando-se a transição por diferentes estados de saúde. Tafamidis meglumina resultou em ganhos em anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ) e anos de vida ganhos (AVG) a partir de custo incremental de R$ 473.457,61 e R$ 369.124,83, respectivamente, por paciente, em um horizonte temporal lifetime de 25 anos. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A população elegível ao tratamento com tafamidis meglumina foi determinada pelo método epidemiológico, empregando-se dados da literatura a partir da estimativa populacional. Como resultados da análise foi calculado um impacto orçamentário no cenário de referência de R$ 19,8 milhões no primeiro ano após incorporação do medicamento no SUS e, em um horizonte de temporal de 5 anos, e um total acumulado de aproximadamente R$ 721,7 milhões em cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram realizadas buscas estruturadas nos campos de pesquisa das bases de dados ClinicalTrials.gov e Cortellis™, a fim de localizar medicamentos potenciais para o tratamento de pacientes acima de 60 anos de idade com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (hereditária ou selvagem), classe NYHA II e III. A busca foi realizada no dia 12 de setembro 2022. Foram considerados estudos clínicos de fases 2, 3 ou 4 inscritos no ClinicalTrials, que testaram ou estão testando os medicamentos resultantes da busca supracitada. Os medicamentos com registro para a indicação clínica há mais de dois anos na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), ou há mais de cinco anos na European Medicines Agency (EMA) ou na U.S. Food and Drug Administration (FDA) não foram considerados. Os dados da situação regulatória das tecnologias foram consultados nos sítios eletrônicos das referidas agências sanitárias. Assim, no horizonte considerado nesta análise, detectaram-se seis tecnologias para compor o esquema terapêutico da cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências analisadas foram identificadas de qualidade baixa a alta. Quanto aos desfechos, no ECR os pacientes tratados com o tafamidis meglumina mostraram superioridade na redução da mortalidade por todas as causas e hospitalizações por causas cardiovasculares ao longo de 30 meses de acompanhamento em relação ao grupo placebo, além de redução do declínio da capacidade funcional e da qualidade de vida, em comparação com o placebo. Na avaliação econômica, foi realizada uma análise de custo-efetividade (ACE). O tratamento com tafamidis resultou em ganhos em AVAQ e AVG a partir de custo incremental de, respectivamente, R$ 473.457,61 e R$ 369.124,83, por paciente por benefício ganho, em um horizonte temporal lifetime de 25 anos. Já a AIO foi estimada em um cenário base e dois alternativos, em um horizonte temporal de 5 anos. O cenário base representou um impacto orçamentário de R$ 19.828.700,39 no primeiro ano de incorporação do tafamidis e um acumulado de R$ 721,7 milhões em cinco anos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do plenário presentes na 113ª reunião ordinária, realizada no dia 06 de outubro de 2022, deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação de Tafamidis meglumina no tratamento de pacientes com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária), classes NYHA II e III acima de 60 anos de idade no SUS. Os membros do plenário concordaram que, embora a demanda envolva proposta de tratamento para uma condição clínica rara, com boa evidência, deve ser considerada a razão de custo-efetividade e o impacto orçamentário da tecnologia, visto as incertezas relacionadas a população elegível. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 643 contribuições, sendo 165 pelo formulário técnico-científico e 478 pelo formulário sobre experiência ou opinião. Todas as contribuições de cunho técnico-científico recebidas foram contra a recomendação inicial da Conitec. Das contribuições recebidas sobre experiência com a tecnologia ou opinião sobre o tema 476 foram contra a recomendação preliminar e duas concordaram. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 115ª Reunião Ordinária, no dia 01 de dezembro de 2022, deliberou por unanimidade, recomendar a não incorporação do tafamidis meglumina no tratamento de pacientes com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária), classes NYHA II e III acima de 60 anos de idade no SUS. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 792/2022. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o tafamidis meglumina no tratamento de pacientes com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária), classes NYHA II e III acima de 60 anos de idade, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 177, publicada no Diário Oficial da União nº 240, seção 1, página 1119, em 22 de dezembro de 2022.

Pharmacodynamic evaluation and safety assessment of treatment with antibodies to serum amyloid P component in patients with cardiac amyloidosis: an open-label Phase 2 study and an adjunctive immuno-PET imaging study.

BACKGROUND: In a Phase I study treatment with the serum amyloid P component (SAP) depleter miridesap followed by monoclonal antibody to SAP (dezamizumab) showed removal of amyloid from liver, spleen and kidney in patients with systemic amyloidosis. We report results from a Phase 2 study and concurrent immuno-positron emission tomography (PET) study assessing efficacy, pharmacodynamics, pharmacokinetics, safety and cardiac uptake (of dezamizumab) following the same intervention in patients with cardiac amyloidosis. METHODS: Both were uncontrolled open-label studies. After SAP depletion with miridesap, patients received ≤ 6 monthly doses of dezamizumab in the Phase 2 trial (n = 7), ≤ 2 doses of non-radiolabelled dezamizumab plus [89Zr]Zr-dezamizumab (total mass dose of 80 mg at session 1 and 500 mg at session 2) in the immuno-PET study (n = 2). Primary endpoints of the Phase 2 study were changed from baseline to follow-up (at 8 weeks) in left ventricular mass (LVM) by cardiac magnetic resonance imaging and safety. Primary endpoint of the immuno-PET study was [89Zr]Zr-dezamizumab cardiac uptake assessed via PET. RESULTS: Dezamizumab produced no appreciable or consistent reduction in LVM nor improvement in cardiac function in the Phase 2 study. In the immuno-PET study, measurable cardiac uptake of [89Zr]Zr-dezamizumab, although seen in both patients, was moderate to low. Uptake was notably lower in the patient with higher LVM. Treatment-associated rash with cutaneous small-vessel vasculitis was observed in both studies. Abdominal large-vessel vasculitis after initial dezamizumab dosing (300 mg) occurred in the first patient with immunoglobulin light chain amyloidosis enrolled in the Phase 2 study. Symptom resolution was nearly complete within 24 h of intravenous methylprednisolone and dezamizumab discontinuation; abdominal computed tomography imaging showed vasculitis resolution by 8 weeks. CONCLUSIONS: Unlike previous observations of visceral amyloid reduction, there was no appreciable evidence of amyloid removal in patients with cardiac amyloidosis in this Phase 2 trial, potentially related to limited cardiac uptake of dezamizumab as demonstrated in the immuno-PET study. The benefit-risk assessment for dezamizumab in cardiac amyloidosis was considered unfavourable after the incidence of large-vessel vasculitis and development for this indication was terminated. Trial registration NCT03044353 (2 February 2017) and NCT03417830 (25 January 2018).

The Novel Cardiac Myosin Activator Danicamtiv Improves Cardiac Systolic Function at the Expense of Diastolic Dysfunction In Vitro and In Vivo: Implications for Clinical Applications.

Recent cardiotropic drug developments have focused on cardiac myofilaments. Danicamtiv, the second direct myosin activator, has achieved encouraging results in preclinical and clinical studies, thus implicating its potential applicability in the treatment of heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF). Here, we analyzed the inotropic effects of danicamtiv in detail. To this end, changes in sarcomere length and intracellular Ca2+ levels were monitored in parallel, in enzymatically isolated canine cardiomyocytes, and detailed echocardiographic examinations were performed in anesthetized rats in the absence or presence of danicamtiv. The systolic and diastolic sarcomere lengths decreased; contraction and relaxation kinetics slowed down with increasing danicamtiv concentrations without changes in intracellular Ca2+ transients in vitro. Danicamtiv evoked remarkable increases in left ventricular ejection fraction and fractional shortening, also reflected by changes in systolic strain. Nevertheless, the systolic ejection time was significantly prolonged, the ratio of diastolic to systolic duration was reduced, and signs of diastolic dysfunction were also observed upon danicamtiv treatment in vivo. Taken together, danicamtiv improves cardiac systolic function, but it can also limit diastolic performance, especially at high drug concentrations.

Tafamidis en cardiomiopatía amiloide por transtirretina / Tafamidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy

CONTEXTO: transtirretina (ATTR), una enfermedad sistémica, poco frecuente, que se caracteriza por la presencia de depósitos de fibras de amiloide de transtirretina en varios tejidos y órganos. La transtirretina es una proteína sintetizada en el hígado cuya función es transportar tiroxina y retinol hacia los tejidos. Debido a una mutación génica o al envejecimiento, se ensambla de manera anómala, lo que permite que se agrupen entre sí y formen fibrillas amiloides que luego se depositaran en muchos órganos incluido el corazón. Existen dos tipos de ATTR-CM. El primero es hereditario, presenta una mutación en el gen de la transtirretina (autosómica dominante, con penetrancia incompleta), lo que resulta en el depósito de amiloide en corazón, nervios y con menor frecuencia riñones y otros órganos. Se presenta en pacientes con antecedentes familiares de ATTR o insuficiencia cardíaca y es más prevalente en hombres. Los síntomas se presentan con mayor frecuencia en mayores de 50, pero pueden iniciarse entre los 20 y los 80 años. TECNOLOGÍA: Tafamidis es una medicación oral, de administración diaria, cuya función es estabilizar la forma tetramérica nativa de la transtirretina. Se une al sitio de unión de tiroxina inhibiendo la disociación del tetrámero de TTR, el paso limitante en el proceso amiloidogénico.4 De esta forma, se impide la formación de fibrillas y fibras de amiloide que se depositarían en diferentes tejidos. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de tafamidis para cardiomiopatía amiloide por transtirretina en pacientes adultos. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron un ECAs, una RS, cuatro GPC, una evaluación económica, y 12 informes de políticas de cobertura de tafamidis para cardiomiopatía amiloide por transtirretina. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que el agregado de tafamidis al tratamiento estándar en pacientes con miocardiopatía amiloide por transtirretina produce un beneficio neto mayor dado que reduce la mortalidad por todas las causas en pacientes con clase funcional I/II de NYHA frente a placebo. Asimismo, reduce las hospitalizaciones por causa cardiovascular en este mismo grupo. Las guías de práctica clínica relevadas recomiendan el uso de tafamidis en pacientes con miocardiopatía amiloide por transtirretina. Remarcan su beneficio en estadios iniciales de la enfermedad y que la selección de pacientes debería ajustarse a los subgrupos en los que se evidencio beneficio. No se encontraron financiadores de salud latinoamericanos que presten cobertura para tafamidis en miocardiopatía amiloide por transtirretina. La mayoría de los financiadores estatales de países de altos ingresos no incluyen tafamidis entre sus coberturas de salud debido a su alto costo. Francia contempla su cobertura con un porcentaje de reembolso cercano a 60% y Canadá lo incluye entre sus coberturas, condicional a una reducción de precios. Si bien no se encontraron estudios de costo efectividad o impacto presupuestario en Argentina, su uso no resulto costo efectivo en una evaluación económica estadounidense y fue explicitamente excluido de la cobertura de otros sistemas de salud por su impacto presupuestario.

Prognosis and recurrence in cardiac sarcoidosis: Serial assessment of BMIPP SPECT and FDG-PET.

BACKGROUND: We analyzed 18F-Fludeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) and 123I-betamethyl-p-iodophenyl-pentadecanoic acid (BMIPP) single-photon emission computed tomography (SPECT) performed for cardiac sarcoidosis (CS) patients taking prednisolone, identified recurrence by FDG-PET, and investigated BMIPP as a recurrence and prognostic factor in CS. METHODS AND RESULTS: CS patients who underwent BMIPP and FDG-PET within 2 months were enrolled. The recurrence-free group included patients with standardized uptake value (SUVmax) < 4 in the myocardium consecutively for ≥ 2 years. The total BMIPP SPECT defect score (BDS) was used to estimate myocardial damage. The predictability of the initial BDS and SUVmax for major adverse cardiac events (MACE) was analyzed using Kaplan-Meier analysis. Overall, 73 patients and 250 BMIPP and FDG-PET sets were analyzed retrospectively (mean follow-up, 3.5 years). The BDS was significantly greater for the recurrence group (N = 21) vs recurrence-free group (20 ± 13 vs 14 ± 12, P = 0.041). Patients with BDS ≥16 had a significantly higher MACE rate than patients with BDS < 16 (log-rank test, P = 0.016). However, MACE occurrence was comparable between patients with SUVmax ≥ 4 and < 4. CONCLUSIONS: BDS is a predictive marker of recurrence and MACE. SUV is not related to MACE. Recurrence, defined by prednisolone treatment-induced SUV variability, was observed in approximately 30% of CS patients.

Tafamidis meglumina no tratamento de pacientes com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária) acima de 60 anos de idade / Tafamidis meglumine does not treat patients with amyloid cardiomyopathy associated with transthyretin (selvagem or hereditary) over 60 years of age

Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS CONTEXTO: A cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (TTR), ou CM-TTR, integra o grupo de doenças amiloides raras sistêmicas caracterizadas pela deposição extracelular de proteína amiloide, que resulta em falência progressiva de órgãos. A CM-TTR pode se manifestar como dois genótipos: hereditária ou selvagem (adquirida ou senil) e em ambas a proteína amiloide pode infiltrar qualquer uma ou todas as estruturas cardiovasculares, incluindo o sistema de condução, o miocárdio atrial e ventricular, tecido valvar, as artérias e coronárias. Os sintomas geralmente incluem insuficiência cardíaca, dispneia ao esforço, retenção de líquidos e hipotensão. Na prática clínica, atualmente o tratamento envolve avaliação do paciente para transplante de fígado com ou sem associação de transplante cardíaco, cujo objetivo é prevenir a formação de depósitos amiloides adicionais e reduzir o ritmo de progressão da doença. TECNOLOGIA: Tafamidis meglumina (Vindaqel®). PERGUNTA: Qual a eficácia, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário do tafamidis meglumina no tratamento da cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (CM-TTR), selvagem ou hereditária, classe NYHA II e III, em pessoas acima de 60 anos de idade, na perspectiva do SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídos dois estudos, um randomizado de fase III e um estudo aberto de fase II. O estudo clínico de fase III comparou a eficácia e segurança de tafamidis meglumina no tratamento da CM-TTR (selvagem ou hereditária) em pacientes adultos com o placebo. O grupo de pacientes tratados com o medicamento mostrou superioridade na redução da mortalidade por todas as causas e hospitalizações por causas cardiovasculares ao longo de 30 meses de acompanhamento em relação ao grupo placebo. Também foi observada redução do número de hospitalizações em pacientes com classe funcional NYHA I ou II e redução do declínio da capacidade funcional (medida por meio do teste de caminhada de 6 minutos) e da qualidade de vida no mês 30, com diferenças observadas logo no mês seis, quando comparado com placebo. O perfil de segurança do tafamidis meglumina foi semelhante ao placebo, com menor taxa de descontinuação. O estudo de fase II reportou na semana seis de tratamento, que tafamidis meglumina estabilizou efetivamente a TTR em 96,8% (30/31) dos pacientes com a forma selvagem de CM-TTR. Um único paciente que não obteve estabilização não sofreu problemas de segurança, permanecendo sem alcançar estabilização até o final do estudo. Todos os pacientes (n = 31) experimentaram um ou mais evento adverso (EA) durante o estudo, os mais frequentes foram sintomas ou episódios de insuficiência cardíaca, como dispneia, agravamento da insuficiência cardíaca e edema. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A análise de custo-efetividade foi apresentada na perspectiva do SUS, empregando-se um modelo de estados transicionais do tipo cadeias de Markov para acompanhar os pacientes com CM-TTR nas classes funcionas II ou III, considerando-se a transição por diferentes estados de saúde. De acordo com o resultado apresentado, tafamidis meglumina resultou em ganhos em anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ) e anos de vida ganhos (AVG) a partir de custo incremental de R$ 931.918,37 e R$ 760.018,87, respectivamente, por paciente, em um horizonte temporal lifetime de 25 anos. Avaliação de impacto orçamentário: A análise do impacto orçamentário (AIO) da ampliação de uso do tafamidis meglumina no SUS, foi realizada num horizonte de 5 anos. Devido à falta de dados precisos sobre prevalência da CM-TTR no mundo e no Brasil, a população elegível ao tratamento com tafamidis meglumina foi determinada pelo método epidemiológico, empregando-se dados da literatura a partir da estimativa populacional. Como resultados da análise, uma ampliação de uso do tafamidis meglumina no tratamento da CM-TTR resultou em um impacto orçamentário de R$ 31,4 milhões no primeiro ano e, em um horizonte de temporal de 5 anos, foi calculado um total acumulado de aproximadamente R$ 1,46 bilhão. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas quatro tecnologias potenciais para o tratamento da cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária), em pacientes acima de 60 anos. O acoramidis é um estabilizador de transtirretina para o potencial tratamento oral de cardiomiopatia amiloide e polineuropatia associadas à transtirretina. Já os medicamentos eplonterseno, patisirana e vutrisirana são silenciadores gênicos, que agem inibindo o gene TTR consequentemente inibindo a transtirretina e a deposição de proteína amiloide. CONSIDERAÇÕES: As evidências analisadas de acordo com a ferramenta GRADE foram identificadas de qualidade baixa a alta. Quanto aos desfechos, no ECR os pacientes tratados com o tafamidis mostraram superioridade na redução da mortalidade por todas as causas e hospitalizações por causas cardiovasculares ao longo de 30 meses de acompanhamento em relação ao grupo placebo, além de redução do declínio da capacidade funcional e da qualidade de vida, em comparação com o placebo. Houve ainda, no estudo aberto, estabilização efetiva da TTR em pacientes tratados com a forma selvagem de CM-TTR, no entanto, todos os pacientes experimentaram um ou mais EA como episódios de insuficiência cardíaca, como dispneia, agravamento da insuficiência cardíaca e edema. O perfil de segurança do tafamidis meglumina foi semelhante ao placebo. Na avaliação econômica, foi realizada uma análise de custo-efetividade (ACE). O tratamento com tafamidis resultou em ganhos em AVAQ e AVG a partir de custo incremental de, respectivamente, R$ 931.918,37 e R$ 760.018,87, por paciente por benefício ganho, em um horizonte temporal lifetime de 25 anos. Já a AIO foi estimada em um cenário base e dois alternativos, em um horizonte temporal de 5 anos. O cenário base representou um impacto orçamentário de R$ 31.449.136 no primeiro ano e um acumulado de R$ 1,46 bilhão em cinco anos. Como não existem dados epidemiológicos robustos sobre a prevalência e incidência da insuficiência cardíaca no Brasil, ou no mundo, portanto, as estimativas adotadas podem ter subestimado o impacto orçamentário. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, a Conitec, em sua 93ª reunião ordinária, realizada no dia 09 de dezembro de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS do tafamidis meglumina para tratamento para tratamento de cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina do tipo selvagem ou hereditária, classes NYHA II e III, em pacientes acima de 60 anos de idade. Os membros do plenário concordaram que, embora a demanda envolva proposta de tratamento para uma condição clínica rara, o preço proposto para incorporação da tecnologia apresentado pelo demandante é muito elevado e não é justificado pelas evidências científicas apresentadas, pouco robustas, pois, ainda que a evidência tenha sido avaliada de boa qualidade, baixo risco de viés e alta certeza de evidência para o desfecho primário clinicamente importante, esta possui limitação amostral e imprecisões significativas a ser consideradas para recomendar uma decisão. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 70/2021 foi realizada entre os dias 05/01/2021 a 25/01/2021. Foram recebidas 361 contribuições, sendo 58 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 303 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. As contribuições foram majoritariamente discordantes da recomendação preliminar da Conitec, não favorável à incorporação do tafamidis meglumina pra CM-TTR. As argumentações nestas contribuições destacaram os benefícios clínicos que o medicamento oferece com base em evidências já apresentadas na discussão inicial do tema e reitera que o medicamento se trata de única opção terapêutica disponível. O fabricante do medicamento, e demandante do processo de incorporação, enviou documento técnico com contribuição acerca do Monitoramento do Horizonte Tecnológico (MHT), sobre a seção de Recomendações de outras agências de ATS e objeções acerca das evidências clínicas, avaliação econômica e impacto orçamentário. Coube à SE da Conitec retificar a seção de MHT, no que diz respeito ao registro do medicamento patisirana. No entanto, não foram adicionadas na CP referências que alterassem a análise das evidências científicas e econômicas apresentadas no relatório preliminar de recomendação. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros do plenário presentes na 95ª reunião ordinária da Conitec, no dia 03 de março de 2021, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação, no SUS, tafamidis meglumina para tratamento de cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina do tipo selvagem ou hereditária, classes NYHA II e III, em pacientes acima de 60 anos de idade. Não foram adicionadas na CP referências que alterassem a análise da evidência apresentada no relatório preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 595/2021. DECISÃO: Não incorporar o tafamidis meglumina no tratamento de pacientes com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária) acima de 60 anos de idade, do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 09, publicada no Diário Oficial da União nº 53, seção 1, página 84, em 19 de março de 2021.

Tafamidis meglumina no tratamento de pacientes com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária) acima de 60 anos de idade / Tafamidis meglumine in the treatment of patients with amyloid cardiomyopathy associated with transthyretin (wild or hereditary) over 60 years of age

CONTEXTO: A cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (TTR), ou CM-TTR, integra o grupo de doenças amiloides raras sistêmicas caracterizadas pela deposição extracelular de proteína amiloide, que resulta em falência progressiva de órgãos. A CM-TTR pode se manifestar como dois genótipos: hereditária ou selvagem (adquirida ou senil) e em ambas a proteína amiloide pode infiltrar qualquer uma ou todas as estruturas cardiovasculares, incluindo o sistema de condução, o miocárdio atrial e ventricular, tecido valvar, as artérias e coronárias. Os sintomas geralmente incluem insuficiência cardíaca, dispneia ao esforço, retenção de líquidos e hipotensão. Na prática clínica, atualmente o tratamento envolve avaliação do paciente para transplante de fígado com ou sem associação de transplante cardíaco, cujo objetivo é prevenir a formação de depósitos amiloides adicionais e reduzir o ritmo de progressão da doença. TECNOLOGIA: Tafamidis meglumina (Vindaqel®). PERGUNTA: Qual a eficácia, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário do tafamidis meglumina no tratamento da cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (CM-TTR), selvagem ou hereditária, classe NYHA II e III, em pessoas acima de 60 anos de idade, na perspectiva do SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídos dois estudos, um randomizado de fase III e um estudo aberto de fase II. O estudo clínico de fase III comparou a eficácia e segurança de tafamidis meglumina no tratamento da CM-TTR (selvagem ou hereditária) em pacientes adultos com o placebo. O grupo de pacientes tratados com o medicamento mostrou superioridade na redução da mortalidade por todas as causas e hospitalizações por causas cardiovasculares ao longo de 30 meses de acompanhamento em relação ao grupo placebo. Também foi observada redução do número de hospitalizações em pacientes com classe funcional NYHA I ou II e redução do declínio da capacidade funcional (medida por meio do teste de caminhada de 6 minutos) e da qualidade de vida no mês 30, com diferenças observadas logo no mês seis, quando comparado com placebo. O perfil de segurança do tafamidis meglumina foi semelhante ao placebo, com menor taxa de descontinuação. O estudo de fase II reportou na semana seis de tratamento, que tafamidis meglumina estabilizou efetivamente a TTR em 96,8% (30/31) dos pacientes com a forma selvagem de CM-TTR. Um único paciente que não obteve estabilização não sofreu problemas de segurança, permanecendo sem alcançar estabilização até o final do estudo. Todos os pacientes (n = 31) experimentaram um ou mais evento adverso (EA) durante o estudo, os mais frequentes foram sintomas ou episódios de insuficiência cardíaca, como dispneia, agravamento da insuficiência cardíaca e edema. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A análise de custo-efetividade foi apresentada na perspectiva do SUS, empregando-se um modelo de estados transicionais do tipo cadeias de Markov para acompanhar os pacientes com CM-TTR nas classes funcionas II ou III, considerando-se a transição por diferentes estados de saúde. De acordo com o resultado apresentado, tafamidis meglumina resultou em ganhos em anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ) e anos de vida ganhos (AVG) a partir de custo incremental de R$ 931.918,37 e R$ 760.018,87, respectivamente, por paciente, em um horizonte temporal lifetime de 25 anos. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise do impacto orçamentário (AIO) da ampliação de uso do tafamidis meglumina no SUS, foi realizada num horizonte de 5 anos. Devido à falta de dados precisos sobre prevalência da CM-TTR no mundo e no Brasil, a população elegível ao tratamento com tafamidis meglumina foi determinada pelo método epidemiológico, empregando-se dados da literatura a partir da estimativa populacional. Como resultados da análise, uma ampliação de uso do tafamidis meglumina no tratamento da CM-TTR resultou em um impacto orçamentário de R$ 31,4 milhões no primeiro ano e, em um horizonte de temporal de 5 anos, foi calculado um total acumulado de aproximadamente R$ 1,46 bilhão. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas quatro tecnologias potenciais para o tratamento da cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária), em pacientes acima de 60 anos. O acoramidis é um estabilizador de transtirretina para o potencial tratamento oral de cardiomiopatia amiloide e polineuropatia associadas à transtirretina. Já os medicamentos eplonterseno, patisirana e vutrisirana são silenciadores gênicos, que agem inibindo o gene TTR consequentemente inibindo a transtirretina e a deposição de proteína amiloide. CONSIDERAÇÕES: As evidências analisadas de acordo com a ferramenta GRADE foram identificadas de qualidade baixa a alta. Quanto aos desfechos, no ECR os pacientes tratados com o tafamidis mostraram superioridade na redução da mortalidade por todas as causas e hospitalizações por causas cardiovasculares ao longo de 30 meses de acompanhamento em relação ao grupo placebo, além de redução do declínio da capacidade funcional e da qualidade de vida, em comparação com o placebo. Houve ainda, no estudo aberto, estabilização efetiva da TTR em pacientes tratados com a forma selvagem de CM-TTR, no entanto, todos os pacientes experimentaram um ou mais EA como episódios de insuficiência cardíaca, como dispneia, agravamento da insuficiência cardíaca e edema. O perfil de segurança do tafamidis meglumina foi semelhante ao placebo. Na avaliação econômica, foi realizada uma análise de custo-efetividade (ACE). O tratamento com tafamidis resultou em ganhos em AVAQ e AVG a partir de custo incremental de, respectivamente, R$ 931.918,37 e R$ 760.018,87, por paciente por benefício ganho, em um horizonte temporal lifetime de 25 anos. Já a AIO foi estimada em um cenário base e dois alternativos, em um horizonte temporal de 5 anos. O cenário base representou um impacto orçamentário de R$ 31.449.136 no primeiro ano e um acumulado de R$ 1,46 bilhão em cinco anos. Como não existem dados epidemiológicos robustos sobre a prevalência e incidência da insuficiência cardíaca no Brasil, ou no mundo, portanto, as estimativas adotadas podem ter subestimado o impacto orçamentário. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, a Conitec, em sua 93ª reunião ordinária, realizada no dia 09 de dezembro de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS do tafamidis meglumina para tratamento para tratamento de cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina do tipo selvagem ou hereditária, classes NYHA II e III, em pacientes acima de 60 anos de idade. Os membros do plenário concordaram que, embora a demanda envolva proposta de tratamento para uma condição clínica rara, o preço proposto para incorporação da tecnologia apresentado pelo demandante é muito elevado e não é justificado pelas evidências científicas apresentadas, pouco robustas, pois, ainda que a evidência tenha sido avaliada de boa qualidade, baixo risco de viés e alta certeza de evidência para o desfecho primário clinicamente importante, esta possui limitação amostral e imprecisões significativas a ser consideradas para recomendar uma decisão. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 70/2021 foi realizada entre os dias 05/01/2021 a 25/01/2021. Foram recebidas 361 contribuições, sendo 58 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 303 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. As contribuições foram majoritariamente discordantes da recomendação preliminar da Conitec, não favorável à incorporação do tafamidis meglumina pra CM-TTR. As argumentações nestas contribuições destacaram os benefícios clínicos que o medicamento oferece com base em evidências já apresentadas na discussão inicial do tema e reitera que o medicamento se trata de única opção terapêutica disponível. O fabricante do medicamento, e demandante do processo de incorporação, enviou documento técnico com contribuição acerca do Monitoramento do Horizonte Tecnológico (MHT), sobre a seção de Recomendações de outras agências de ATS e objeções acerca das evidências clínicas, avaliação econômica e impacto orçamentário. Coube à SE da Conitec retificar a seção de MHT, no que diz respeito ao registro do medicamento patisirana. No entanto, não foram adicionadas na CP referências que alterassem a análise das evidências científicas e econômicas apresentadas no relatório preliminar de recomendação. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros do plenário presentes na 95ª reunião ordinária da Conitec, no dia 03 de março de 2021, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação, no SUS, tafamidis meglumina para tratamento de cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina do tipo selvagem ou hereditária, classes NYHA II e III, em pacientes acima de 60 anos de idade. Não foram adicionadas na CP referências que alterassem a análise da evidência apresentada no relatório preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 595/2021. DECISÃO: Não incorporar o tafamidis meglumina no tratamento de pacientes com cardiomiopatia amiloide associada à transtirretina (selvagem ou hereditária) acima de 60 anos de idade, do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 09, publicada no Diário Oficial da União nº 53, seção 1, página 84, em 19 de março de 2021.

Impact of Tafamidis on Health-Related Quality of Life in Patients With Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy (from the Tafamidis in Transthyretin Cardiomyopathy Clinical Trial).

In the Tafamidis in Transthyretin Cardiomyopathy Clinical Trial, tafamidis significantly reduced all-cause mortality and cardiovascular-related hospitalizations in patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM). ATTR-CM is associated with a significant burden of disease; further analysis of patient-reported quality of life will provide additional data on the efficacy of tafamidis. In the Tafamidis in Transthyretin Cardiomyopathy Clinical Trial, 441 adult patients with ATTR-CM were randomized (2:1:2) to tafamidis 80 mg, tafamidis 20 mg, or placebo for 30 months, with pooled tafamidis (80 mg and 20 mg) compared with placebo. Change in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary (KCCQ-OS) domain scores, EQ-5D-3L scores, and patient global assessment, were prespecified exploratory end points. A greater proportion of patients improved KCCQ-OS score at month 30 with tafamidis (41.8%) versus placebo (21.4%). Tafamidis significantly reduced the decline in all 4 KCCQ-OS domains (p <0.0001 for all), and in EQ-5D-3L utility (0.09 [confidence interval 0.05 to 0.12]; p <0.0001) and EQ visual analog scale (9.11 [confidence interval 5.39 to 12.83]; p <0.0001) scores at month 30 versus placebo. A larger proportion of tafamidis-treated patients reported their patient global assessment improved at month 30 (42.3% vs 23.8% with placebo). In conclusion, tafamidis effectively reduced the decline in patient-reported outcomes, providing further insight into its efficacy in health-related quality of life in patients with ATTR-CM.

Tafamidis: A Novel Treatment for Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy.

Transthyretin (TTR) amyloid cardiomyopathy is a life-threatening condition in which amyloid fibrils accumulate in the heart, eventually leading to cardiac symptomatology and death. To date, treatment of this condition has been directed at symptom relief due to a lack of effective treatment options which target the cause of the disease. The discovery that amyloid deposition was a result of dissociation of the TTR protein structure allowed for the development of tafamidis, which acts by stabilizing the TTR tetramer. Due to the rare nature of the disease, there is limited clinical trial data with tafamidis, with the largest clinical trial enrolling only 441 patients. Nonetheless, that trial demonstrated tafamidis to reduce all-cause mortality as well as cardiovascular hospitalizations compared to placebo with a comparable adverse effect profile, although not all subgroups of patients received benefit. The United States Food and Drug Administration subsequently granted Fast Track review status to tafamidis, leading to its approval in May 2019. Important questions still remain, however, such as which patient groups will receive the most benefit with this drug, how the exceptionally high cost of the drug will be handled by third-party payers, and how the therapeutic role of tafamidis will evolve as competing or perhaps complementary medications complete their ongoing clinical trials and move into the marketplace.

Cost-Effectiveness of Tafamidis Therapy for Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy.

BACKGROUND: In patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy, tafamidis reduces all-cause mortality and cardiovascular hospitalizations and slows decline in quality of life compared with placebo. In May 2019, tafamidis received expedited approval from the US Food and Drug Administration as a breakthrough drug for a rare disease. However, at $225 000 per year, it is the most expensive cardiovascular drug ever launched in the United States, and its long-term cost-effectiveness and budget impact are uncertain. We therefore aimed to estimate the cost-effectiveness of tafamidis and its potential effect on US health care spending. METHODS: We developed a Markov model of patients with wild-type or variant transthyretin amyloid cardiomyopathy and heart failure (mean age, 74.5 years) using inputs from the ATTR-ACT trial (Transthyretin Amyloidosis Cardiomyopathy Clinical Trial), published literature, US Food and Drug Administration review documents, healthcare claims, and national survey data. We compared no disease-specific treatment ("usual care") with tafamidis therapy. The model reproduced 30-month survival, quality of life, and cardiovascular hospitalization rates observed in ATTR-ACT; future projections used a parametric survival model in the control arm, with constant hazards reduction in the tafamidis arm. We discounted future costs and quality-adjusted life-years by 3% annually and examined key parameter uncertainty using deterministic and probabilistic sensitivity analyses. The main outcomes were lifetime incremental cost-effectiveness ratio and annual budget impact, assessed from the US healthcare sector perspective. This study was independent of the ATTR-ACT trial sponsor. RESULTS: Compared with usual care, tafamidis was projected to add 1.29 (95% uncertainty interval, 0.47-1.75) quality-adjusted life-years at an incremental cost of $1 135 000 (872 000-1 377 000), resulting in an incremental cost-effectiveness ratio of $880 000 (697 000-1 564 000) per quality-adjusted life-year gained. Assuming a threshold of $100 000 per quality-adjusted life-year gained and current drug price, tafamidis was cost-effective in 0% of 10 000 probabilistic simulations. A 92.6% price reduction from $225 000 to $16 563 would be necessary to make tafamidis cost-effective at $100 000/quality-adjusted life-year. Results were sensitive to assumptions related to long-term effectiveness of tafamidis. Treating all eligible patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy in the United States with tafamidis (n=120 000) was estimated to increase annual healthcare spending by $32.3 billion. CONCLUSIONS: Treatment with tafamidis is projected to produce substantial clinical benefit but would greatly exceed conventional cost-effectiveness thresholds at the current US list price. On the basis of recent US experience with high-cost cardiovascular medications, access to and uptake of this effective therapy may be limited unless there is a large reduction in drug costs.

Assessment of patients with hereditary transthyretin amyloidosis - understanding the impact of management and disease progression.

Timely diagnosis of hereditary variant transthyretin (ATTRv) amyloidosis is critical for appropriate treatment and optimal outcomes. Significant differences are seen between patients receiving treatment and those who are not, though disease progression may continue despite treatment in some patients. Healthcare professionals caring for patients with ATTRv amyloidosis therefore need reliable ongoing assessments to understand the continuing course of disease and make appropriate treatment choices on an individual basis. Various signs and symptoms experienced by patients may be evaluated as indicators of disease progression, though there is currently no validated score that can be used for such ongoing assessment. Recognizing this situation, a group of clinicians highly experienced in ATTR amyloidosis developed an approach to understand and define disease progression in diagnosed and treated patients with ATTRv amyloidosis. The suggested approach is based on the recognition of distinct phenotypes which may usefully inform the particular tools, tests and investigations that are most likely to be appropriate for individual patients. It is aimed at implementing appropriate and ongoing assessment of patients being treated for ATTRv amyloidosis, such that the effectiveness of management can be usefully assessed throughout the course of disease and management can be tailored according to the patient's requirements.

Assessment of Indian Rosewood (Dalbergia sissoo) Standardized Leaf Extract on Isoproterenol-Induced Myocardial Injury in Rats.

The present study was undertaken to evaluate the effect of alcoholic extract of Dalbergia sissoo leaf extract (DSE) on isoproterenol (ISP)-induced myocardial injury in rats. Evaluation of three doses (30, 100 and 300 mg/kg of body weight) of DSE was done in ISP-treated rats. ISP was used at 85 mg/kg body weight by subcutaneous route for two subsequent days to induce myocardial injury in rats. Assessment of myocardial injury was done by estimation of different cardiac injury markers like LDH, CK-MB. Serum cholesterol, LDL, HDL, triglycerides in serum, myocardial infarcted area, oxidative stress and histopathology in heart tissue were also assessed in rats. Mean arterial pressure and heart rate were recorded in all the groups. Rats pretreated with DSE (30, 100 and 300 mg/kg of body weight) showed significant (p < 0.05-0.001) improvement in the heart weight/body weight ratio, myocardial infarcted areas, heart rate and mean arterial pressure in ISP-induced myocardial injury. DSE showed significant (p < 0.05-0.001) improvement in serum LDH, CK-MB, cholesterol, LDL and triglyceride levels at all the dose levels. However, DSE pretreatment had no significant effect on serum HDL level. Pretreatment with DSE (30, 100 and 300 mg/kg body weight) showed significant (p < 0.001) reduction in MDA level in comparison with myocardial injured rats. Further, antioxidant potential was also improved in terms of improved activities of reduced glutathione, superoxide dismutase and catalase with the DSE pretreatment. Histopathology also showed significant improvement in heart tissue. The study suggests that DSE showed beneficial effect in ISP-induced myocardial injury in rats.

(18)F-FDG PET/CT for the assessment of myocardial sarcoidosis.

Cardiac involvement portends a poor prognosis in patients with sarcoidosis. However, due to the nonspecific clinical manifestations of the disease, patchy myocardial involvement, and the limited diagnostic yield of diagnostic tests, early diagnosis of cardiac sarcoidosis has been exceedingly difficult. As a result, there is no standardized approach for the early diagnosis of cardiac sarcoidosis. Imaging modalities that can both identify disease and predict response to therapy are paramount to improve management of cardiac sarcoidosis. (18)F-FDG PET has many practical advantages in assessing disease activity and monitoring treatment response in patients with cardiac sarcoidosis. Accumulating data support the growing role of (18)F-fluorodeoxyglucose ((18)F-FDG) PET in the diagnosis and risk stratification of patients with cardiac sarcoidosis.