Treatment of sporadic Burkitt lymphoma in adults, a retrospective comparison of four treatment regimens.

Burkitt lymphoma is an aggressive B cell malignancy accounting for 1-2% of all adult lymphomas. Treatment with dose-intensive, multi-agent chemotherapy is effective but associated with considerable toxicity. In this observational study, we compared real-world efficacy, toxicity, and costs of four frequently employed treatment strategies for Burkitt lymphoma: the Lymphome Malins B (LMB), the Berlin-Frankfurt-Münster (BFM), the HOVON, and the CODOX-M/IVAC regimens. We collected data from 147 adult patients treated in eight referral centers. Following central pathology assessment, 105 of these cases were accepted as Burkitt lymphoma, resulting in the following treatment groups: LMB 36 patients, BFM 19 patients, HOVON 29 patients, and CODOX-M/IVAC 21 patients (median age 39 years, range 14-74; mean duration of follow-up 47 months). There was no significant difference between age, sex ratio, disease stage, or percentage HIV-positive patients between the treatment groups. Five-year progression-free survival (69%, p = 0.966) and 5-year overall survival (69%, p = 0.981) were comparable for all treatment groups. Treatment-related toxicity was also comparable with only hepatotoxicity seen more frequently in the CODOX/M-IVAC group (p = 0.004). Costs were determined by the number of rituximab gifts and the number of inpatients days. Overall, CODOX-M/IVAC had the most beneficial profile with regards to costs, treatment duration, and percentage of patients completing planned treatment. We conclude that the four treatment protocols for Burkitt lymphoma yield nearly identical results with regards to efficacy and safety but differ in treatment duration and costs. These differences may help guide future choice of treatment.

Análisis de impacto presupuestal de 21 tecnologías para el manejo quimioterapéutico del cáncer en Colombia / Budget impact analysis of 21 technologies for the chemotherapeutic management of cancer in Colombia

INTRODUCCIÓN: El análisis de impacto presupuestal (AIP) de los medicamentos quimioterapéuticos para el tratamiento de cáncer en Colombia, se desarrolló en el marco del mecanismo técnicocientífico para la ampliación progresiva del Plan de Beneficios en Salud con cargo a la UPC (PBSUPC) y la definición de la lista de exclusiones, establecido en el artículo 15 de la Ley 1751 de 2015. La quimioterapia tiene un gran impacto en el tratamiento oncológico, la cual es indispensable por su valor terapéutico en varios tipos de cáncer. Esta tecnología puede ser usada sola o junto con otros tratamientos, tales como la cirugía o la radioterapia. La quimioterapia engloba a una gran variedad de fármacos y su objetivo es destruir las células tumorales con el fin de lograr la reducción de la enfermedad, los medicamentos empleados en este tipo de tratamiento se les denomina fármacos antineoplásicos. Cada tipo de tumor canceroso tiene una determinada sensibilidad a estos medicamentos, por lo tanto, es frecuente que el mismo fármaco se pueda emplear en el tratamiento de distintos tumores, variando las dosis o asociándolo a otros fármacos distintos. La quimioterapia puede ser administrada con fines curativos o para aliviar los síntomas y prolongar la supervivencia. La forma de administración de la quimioterapia es por ciclos y esto se logra alternando los periodos de tratamiento con periodos de descanso. Un ciclo es, por lo tanto, el periodo de administración del tratamiento y el de descanso hasta la siguiente administración. El objetivo de este análisis de impacto presupuestal (AIP) es estimar el esfuerzo financiero necesario para la adopción de la quimioterapia en el tratamiento de pacientes con cáncer en Colombia, en un horizonte temporal de tres años. Este documento está conformado por cuatro secciones: en la primera se identifican las tecnologías a evaluar, en la segunda sección se especifica la perspectiva, horizonte temporal y la población sobre la cual se realizó el AIP; en la sección tres se detallan los costos utilizados en el modelo, además de los escenarios planteados por los investigadores; por último, en la sección cuatro se exponen los resultados en los diferentes escenarios planteados. Este documento describe la metodología desarrollada para realizar el análisis de impacto presupuestal de 21 tecnologías para el manejo quimioterapéutico del cáncer en Colombia Este informe, sigue los lineamientos propuestos en el Manual para la Elaboración de Análisis de Impacto Presupuestal y en Manual de Participación y Deliberación publicados por IETS. A continuación, se muestran los detalles del ejercicio poblacional, de costeo y de la modelación de escenarios. Posteriormente, se presenta una interpretación de los resultados y los análisis de incertidumbre sobre los mismos. INSUMOS Y MÉTODOS: Esta sección presenta los supuestos, parámetros y métodos utilizados para el modelo de estimación del impacto presupuestal describiendo la siguiente información: Perspectiva: La perspectiva de este AIP es la del tercer pagador el cual en nuestro contexto es el Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de inclusión en el PBS en el año 1. Población total: Para el desarrollo de este AIP se parte de la población general afiliada al SGSSS colombiano sin distinción de sexo o edad. Las estimaciones de los años 1 a 3 se calcularon de acuerdo al comportamiento del crecimiento demográfico estimado por el DANE. RESULTADOS: Se muestra el resultado consolidado para las ventiun tecnologías objeto del Análisis de Impacto Presupuestal. La tecnología que genera un mayor impacto es Oxaliplatino, con un valor por persona de $2.363.250,76 usada en 3170 pacientes, para un total de $7.491.504.923,90. El Megestrol es la tecnología con menor impacto, con un costo por persona de $ 383.791,06 y siendo usada en 34 pacientes, tiene un valor total de $ 13.048.896,00. La tretinoina es la tecnología más económica por paciente, con un valor de $ 97.996,50, es usada en 242 personas para un total de $ 23.715.153,00. DISCUSIÓN: En la práctica actual existe un volumen amplio de recobros en el caso de estos medicamentos por usos UNIRS. En algunos casos, los cambios en el mercado farmacéutico, ya sea por el retiro de medicamentos o la llegada de ellos, hace que se modifique indicaciones ya existentes en los registros y que pueden llegar a impactar estos usos, por ejemplo aquellos casos en los que existe la indicación antineplásico y se cambian por indicaciones especificas, que pueden no considerar condiciones de salud de baja incidencia. Como se ha caracterizado con anterioridad, el mercado de tecnologías sanitarias que se encuentran incluidas al plan de beneficios en salud con cargo a la UPC difiere sustancialmente al mercado de tecnologías sanitarias aún no financiadas por dicho mecanismo. La existencia de las Empresas Administradoras de Planes de Beneficios (EAPB) presume la existencia de un actor que al maximizar su beneficio, es un buen negociador que en cumplimiento de los principios del SGSSS, llega a un precio de equilibrio que maximiza el beneficio social. En cambio, los medicamentos que son sujetos a recobros al ADRES presume un precio fuera de aquel nivel en donde se maximiza al beneficio social, en la medida que no hay una función clara de monopsonio que coteje y negocie un precio de adquisición. En algunos casos puede llegar asumir sobrecostos que las EAPB al ser intermediarias, no tienen incentivos para efectuar un adecuado control.

Análisis de impacto presupuestal de tecnologías para el manejo quimioterapéutico del cáncer (tumores sólidos) en Colombia / Budget impact analysis of technologies for the chemotherapeutic management of cancer (solid tumors) in Colombia

INTRODUCCIÓN: El análisis de impacto presupuestal (AIP) de los medicamentos quimioterapéuticos para el tratamiento de cáncer en Colombia, se desarrolló en el marco del mecanismo técnicocientífico para la ampliación progresiva del Plan de Beneficios en Salud con cargo a la UPC (PBSUPC) y la definición de la lista de exclusiones, establecido en el artículo 15 de la Ley 1751 de 2015. La quimioterapia tiene un gran impacto en el tratamiento oncológico, la cual es indispensable por su valor terapéutico en varios tipos de cáncer. Esta tecnología puede ser usada sola o junto con otros tratamientos, tales como la cirugía o la radioterapia. La quimioterapia engloba a una gran variedad de fármacos y su objetivo es destruir las células tumorales con el fin de lograr la reducción de la enfermedad, los medicamentos empleados en este tipo de tratamiento se les denomina fármacos antineoplásicos. Cada tipo de tumor canceroso tiene una determinada sensibilidad a estos medicamentos, por lo tanto, es frecuente que el mismo fármaco se pueda emplear en el tratamiento de distintos tumores, variando las dosis o asociándolo a otros fármacos distintos. La quimioterapia puede ser administrada con fines curativos o para aliviar los síntomas y prolongar la supervivencia. La forma de administración de la quimioterapia es por ciclos y esto se logra alternando los periodos de tratamiento con periodos de descanso. Un ciclo es, por lo tanto, el periodo de administración del tratamiento y el de descanso hasta la siguiente administración. El objetivo de este análisis de impacto presupuestal (AIP) es estimar el esfuerzo financiero necesario para la adopción de la quimioterapia en el tratamiento de pacientes con cáncer en Colombia, en un horizonte temporal de tres años. Este documento está conformado por cuatro secciones: en la primera se identifican las tecnologías a evaluar, en la segunda sección se especifica la perspectiva, horizonte temporal y la población sobre la cual se realizó el AIP; en la sección tres se detallan los costos utilizados en el modelo, además de los escenarios planteados por los investigadores; por último, en la sección cuatro se exponen los resultados en los diferentes escenarios planteados. Este documento describe la metodología desarrollada para realizar el análisis de impacto presupuestal de 21 tecnologías para el manejo quimioterapéutico del cáncer en Colombia Este informe, sigue los lineamientos propuestos en el Manual para la Elaboración de Análisis de Impacto Presupuestal y en Manual de Participación y Deliberación publicados por IETS (2),. A continuación, se muestran los detalles del ejercicio poblacional, de costeo y de la modelación de escenarios. Posteriormente, se presenta una interpretación de los resultados y los análisis de incertidumbre sobre los mismos. INSUMOS Y MÉTODOS: Esta sección presenta los supuestos, parámetros y métodos utilizados para el modelo de estimación del impacto presupuestal describiendo la siguiente información: Perspectiva: La perspectiva de este AIP es la del tercer pagador el cual en nuestro contexto es el Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de inclusión en el PBS en el año 1. Población total: Para el desarrollo de este AIP se parte de la población general afiliada al SGSSS colombiano sin distinción de sexo o edad. Escenarios: Se consideró para la formulación de los escenarios de adopción de las tecnologías evaluadas los siguientes aspectos: 1. Los medicamentos evaluados no son alternativas terapéuticas para las patologías observadas, estas tecnologías sanitarias hacen parte de los protocolos de tratamiento con evidencia científica suficiente que garantizan su efectividad y seguridad clínica y que actualmente se encuentran en las opciones de tratamiento utilizados en la práctica clínica colombiana. 2. Al ser esquemas de tratamiento que hacen parte de protocolos estandarizados de aplicación, sí alguno de los medicamentos es sujeto de recobros ante ADRES, este trámite puede generar barreras de acceso al tratamiento hasta que se efectué la respectiva aprobación. Por lo tanto, no hay certeza de la efectividad clínica si los esquemas de tratamiento son suministrados de forma parcial o incompleta. 3. La elección del esquema de tratamiento obedece a criterios clínicos y a las características evaluadas en el paciente, no se espera una sustitución entre los diferentes esquemas sí se realiza un cambio en el mecanismo de financiamento 4. La adopción de las tecnologías evaluadas en este AIP no se espera que se modifiquen de manera importante, debido a que estas tecnologías hacen parte integral de los esquemas de tratamiento y su incorporación en la práctica clínica habitual en el contexto internacional y nacional, data de aproximadamente 10 a 5 años. Tambieén son parte de las opciones de primera línea de tratamiento para estadios tempranos, avanzados y localmente avanzados del paciente diagnosticado con cáncer. De acuerdo a las anteriores consideraciones, al incorporar los medicamentos evaluados al PBS con cargo a la UPC, se espera la misma composición del mercado con la adopción de los nuevos medicamentos en el 100% de los tratamientos esperados en la siguiente anualidad. Los resultados esperados en el sistema de salud, en este cambio de financiamiento, se esperan obtener en dos puntos: a) En una mejor oportunidad de acceso a los esquemas de tratamiento en el SGSSS (25). b) En una mejora en la cobertura efectiva de los tratamientos de quimioterapia en pacientes con diagnóstico de câncer. RESULTADOS: Se muestra el resultado consolidado para las ventiun tecnologías objeto del Análisis de Impacto Presupuestal. La tecnología que genera un mayor impacto es Oxaliplatino, con un valor por persona de $2.363.250,76 usada en 3170 pacientes, para un total de $7.491.504.923,90. El Megestrol es la tecnología con menor impacto, con un costo por persona de $ 383.791,06 y siendo usada en 34 pacientes, tiene un valor total de $ 13.048.896,00. La tretinoina es la tecnología más económica por paciente, con un valor de $ 97.996,50, es usada en 242 personas para un total de $ 23.715.153,00. DISCUSIÓN: En la práctica actual existe un volumen amplio de recobros en el caso de estos medicamentos por usos UNIRS. En algunos casos, los cambios en el mercado farmacéutico, ya sea por el retiro de medicamentos o la llegada de ellos, hace que se modifique indicaciones ya existentes en los registros y que pueden llegar a impactar estos usos, por ejemplo aquellos casos en los que existe la indicación antineplásico y se cambian por indicaciones especificas, que pueden no considerar condiciones de salud de baja incidencia. Como se ha caracterizado con anterioridad, el mercado de tecnologías sanitarias que se encuentran incluidas al plan de beneficios en salud con cargo a la UPC difiere sustancialmente al mercado de tecnologías sanitarias aún no financiadas por dicho mecanismo. La existencia de las Empresas Administradoras de Planes de Beneficios (EAPB) presume la existencia de un actor que al maximizar su beneficio, es un buen negociador que en cumplimiento de los principios del SGSSS, llega a un precio de equilibrio que maximiza el beneficio social. En cambio, los medicamentos que son sujetos a recobros al ADRES presume un precio fuera de aquel nivel en donde se maximiza al beneficio social, en la medida que no hay una función clara de monopsonio que coteje y negocie un precio de adquisición. En algunos casos puede llegar asumir sobrecostos que las EAPB al ser intermediarias, no tienen incentivos para efectuar un adecuado control. Con el objetivo de estimar el resultado de la incorporación de estos medicamentos al PBS con cargo a la UPC, se asumieron dos escenarios en los cuales la población objetivo del AIP se consideró constante y se asumieron los siguientes supuestos: En el primer escenario se asume que los precios observados en recobros serán el promedio de todas las transacciones de compra en la siguiente anualidad. En el segundo escenario los precios promedio de adquisición de los medicamentos evaluados, corresponden al promedio observado en SISMED como predictor de los precios de equilibrio que pueden generar las EAPB como ente negociador. Se asume que, en promedio, las EAPB son negociadores eficientes que se acercan a un precio de equilibrio que maximiza el bienestar social. Se asume que la población objetivo corresponde al total de posibles pacientes que requieren las tecnologías sanitarias en evaluación, sin que exista demanda insatisfecha para estos esquemas de tratamiento. Para su cálculo, como se presenta en la tabla 09 de los servicios prestados durante el año 2015 y recobrados al FOSYGA en los años 2015 y 2016, se calculó un valor per-cápita de acuerdo con el identificador (cedula de ciudadanía anonimizada) registrado en cada recobro. Luego, este valor es indexado a precios 2016 con el IPC reportado por el DANE a diciembre 31 del año 2015. Este valor será el comparador del precio calculado para cada uno de los medicamentos a partir de SISMED 2016.

Análisis de impacto presupuestal de tecnologías para el manejo complementario de quimioterapia en Colombia / Budget impact analysis of technologies for the complementary management of chemotherapy in Colombia

INTRODUCCIÓN: El análisis de impacto presupuestal (AIP) de los medicamentos quimioterapéuticos para el tratamiento de cáncer en Colombia, se desarrolló en el marco del mecanismo técnico científico para la ampliación progresiva del Plan de Beneficios en Salud con cargo a la UPC (PBSUPC) y la definición de la lista de exclusiones, establecido en el artículo 15 de la Ley 1751 de 2015. La quimioterapia tiene un gran impacto en el tratamiento oncológico, la cual es indispensable por su valor terapéutico en varios tipos de cáncer. Esta tecnología puede ser usada sola o junto con otros tratamientos, tales como la cirugía o la radioterapia. La quimioterapia engloba a una gran variedad de fármacos y su objetivo es destruir las células tumorales con el fin de lograr la reducción de la enfermedad, los medicamentos empleados en este tipo de tratamiento se les denomina fármacos antineoplásicos. Cada tipo de tumor canceroso tiene una determinada sensibilidad a estos medicamentos, por lo tanto, es frecuente que el mismo fármaco se pueda emplear en el tratamiento de distintos tumores, variando las dosis o asociándolo a otros fármacos distintos. La quimioterapia puede ser administrada con fines curativos o para aliviar los síntomas y prolongar la supervivencia. La forma de administración de la quimioterapia es por ciclos y esto se logra alternando los periodos de tratamiento con periodos de descanso. Un ciclo es, por lo tanto, el periodo de administración del tratamiento y el de descanso hasta la siguiente administración. El objetivo de este análisis de impacto presupuestal (AIP) es estimar el esfuerzo financiero necesario para la adopción de la quimioterapia en el tratamiento de pacientes con cáncer en Colombia, en un horizonte temporal de tres años. Este documento está conformado por cuatro secciones: en la primera se identifican las tecnologías a evaluar, en la segunda sección se especifica la perspectiva, horizonte temporal y la población sobre la cual se realizó el AIP; en la sección tres se detallan los costos utilizados en el modelo, además de los escenarios planteados por los investigadores; por último, en la sección cuatro se exponen los resultados en los diferentes escenarios planteados Este documento describe la metodología desarrollada para realizar el análisis de impacto presupuestal de 21 tecnologías para el manejo quimioterapéutico del cáncer en Colombia Este informe, sigue los lineamientos propuestos en el Manual para la Elaboración de Análisis de Impacto Presupuestal y en Manual de Participación y Deliberación publicados por IETS. Insumos y método: Esta sección presenta los supuestos, parámetros y métodos utilizados para el modelo de estimación del impacto presupuestal describiendo la siguiente información: Perspectiva: La perspectiva de este AIP es la del tercer pagador el cual en nuestro contexto es el Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de inclusión en el PBS en el año 1. Población total: Para el desarrollo de este AIP se parte de la población general afiliada al SGSSS colombiano sin distinción de sexo o edad. ESCENARIOS: Se consideró para la formulación de los escenarios de adopción de las tecnologías evaluadas los siguientes aspectos: 1. Los medicamentos evaluados no son alternativas terapéuticas para las patologías observadas, estas tecnologías sanitarias hacen parte de los protocolos de tratamiento con evidencia científica suficiente que garantizan su efectividad y seguridad clínica y que actualmente se encuentran en las opciones de tratamiento utilizados en la práctica clínica colombiana. 2. Al ser esquemas de tratamiento que hacen parte de protocolos estandarizados de aplicación, sí alguno de los medicamentos es sujeto de recobros ante ADRES, este trámite puede generar barreras de acceso al tratamiento hasta que se efectué la respectiva aprobación. Por lo tanto, no hay certeza de la efectividad clínica si los esquemas de tratamiento son suministrados de forma parcial o incompleta. 3. La elección del esquema de tratamiento obedece a criterios clínicos y a las características evaluadas en el paciente, no se espera una sustitución entre los diferentes esquemas sí se realiza un cambio en el mecanismo de financiamiento. 4. La adopción de las tecnologías evaluadas en este AIP no se espera que se modifiquen de manera importante, debido a que estas tecnologías hacen parte integral de los esquemas de tratamiento y su incorporación en la práctica clínica habitual en el contexto internacional y nacional, data de aproximadamente 10 a 5 años. Tambieén son parte de las opciones de primera línea de tratamiento para estadios tempranos, avanzados y localmente avanzados del paciente diagnosticado con câncer. De acuerdo a las anteriores consideraciones, al incorporar los medicamentos evaluados al PBS con cargo a la UPC, se espera la misma composición del mercado con la adopción de los nuevos medicamentos en el 100% de los tratamientos esperados en la siguiente anualidad. Los resultados esperados en el sistema de salud, en este cambio de financiamiento, se esperan obtener en dos puntos: a) En una mejor oportunidad de acceso a los esquemas de tratamiento en el SGSSS (25). b) En una mejora en la cobertura efectiva de los tratamientos de quimioterapia en pacientes con diagnóstico de cáncer. RESULTADOS: Se muestra el resultado consolidado para las ventiun tecnologías objeto del Análisis de Impacto Presupuestal. La tecnología que genera un mayor impacto es Oxaliplatino, con un valor por persona de $2.363.250,76 usada en 3170 pacientes, para un total de $7.491.504.923,90. El Megestrol es la tecnología con menor impacto, con un costo por persona de $ 383.791,06 y siendo usada en 34 pacientes, tiene un valor total de $ 13.048.896,00. La tretinoina es la tecnología más económica por paciente, con un valor de $ 97.996,50, es usada en 242 personas para un total de $ 23.715.153,00. DISCUSIÓN: En la práctica actual existe un volumen amplio de recobros en el caso de estos medicamentos por usos UNIRS. En algunos casos, los cambios en el mercado farmacéutico, ya sea por el retiro de medicamentos o la llegada de ellos, hace que se modifique indicaciones ya existentes en los registros y que pueden llegar a impactar estos. usos, por ejemplo aquellos casos en los que existe la indicación antineplásico y se cambian por indicaciones especificas, que pueden no considerar condiciones de salud de baja incidencia. Como se ha caracterizado con anterioridad, el mercado de tecnologías sanitarias que se encuentran incluidas al plan de beneficios en salud con cargo a la UPC difiere sustancialmente al mercado de tecnologías sanitarias aún no financiadas por dicho mecanismo. La existencia de las Empresas Administradoras de Planes de Beneficios (EAPB) presume la existencia de un actor que al maximizar su beneficio, es un buen negociador que en cumplimiento de los principios del SGSSS, llega a un precio de equilibrio que maximiza el beneficio social. En cambio, los medicamentos que son sujetos a recobros al ADRES presume un precio fuera de aquel nivel en donde se maximiza al beneficio social, en la medida que no hay una función clara de monopsonio que coteje y negocie un precio de adquisición. En algunos casos puede llegar asumir sobrecostos que las EAPB al ser intermediarias, no tienen incentivos para efectuar un adecuado control. Con el objetivo de estimar el resultado de la incorporación de estos medicamentos al PBS con cargo a la UPC, se asumieron dos escenarios en los cuales la población objetivo del AIP se consideró constante y se asumieron los siguientes supuestos: En el primer escenario se asume que los precios observados en recobros serán el promedio de todas las transacciones de compra en la siguiente anualidad. En el segundo escenario los precios promedio de adquisición de los medicamentos evaluados, corresponden al promedio observado en SISMED como predictor de los precios de equilibrio que pueden generar las EAPB como ente negociador. Se asume que, en promedio, las EAPB son negociadores eficientes que se acercan a un precio de equilibrio que maximiza el bienestar social. Se asume que la población objetivo corresponde al total de posibles pacientes que requieren las tecnologías sanitarias en evaluación, sin que exista demanda insatisfecha para estos esquemas de tratamiento. Para su cálculo, como se presenta en la tabla 09 de los servicios prestados durante el año 2015 y recobrados al FOSYGA en los años 2015 y 2016, se calculó un valor per-cápita de acuerdo con el identificador (cedula de ciudadanía anonimizada) registrado en cada recobro. Luego, este valor es indexado a precios 2016 con el IPC reportado por el DANE a diciembre 31 del año 2015. Este valor será el comparador del precio calculado para cada uno de los medicamentos a partir de SISMED 2016.

Outpatient administration of BEAM conditioning prior to autologous stem cell transplantation for lymphoma is safe, feasible, and cost-effective.

High-dose BEAM chemotherapy (BCNU, etoposide, Ara-C, and melphalan) followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation is frequently used as consolidative therapy for patients with recurrent or refractory Hodgkin or non-Hodgkin lymphoma. The BEAM regimen has traditionally been administered over 6 days in the hospital, with patients remaining hospitalized until hematologic recovery and clinical stability. In an effort to reduce the length of hospitalization for these patients, our institution has transitioned from inpatient (IP) to outpatient (OP) administration of BEAM conditioning. Here, we report the results of an analysis of the feasibility, cost, complications, and outcomes for the initial group of patients who received OP BEAM compared to a prior cohort of patients who received IP BEAM. Patient and disease characteristics were comparable for the two cohorts, as were engraftment kinetics. Length of hospital stay was reduced by 6 days for the OP cohort (P < 0.001), resulting in a cost savings of more than $17,000 per patient. Fewer complications occurred in the OP cohort, including severe enteritis (P = 0.01), organ toxicities (P = 0.01), and infections (P = 0.04). Overall survival rate up to 3 years posttransplant was better for the OP cohort (P = 0.02), likely due to differences in posttransplant therapies. We conclude that OP administration of BEAM conditioning is safe and may offer significant advantages, including decreased length of hospitalization, reduced costs, decreased risks for severe toxicities and infectious complications, and likely improvement in patient satisfaction and quality of life.

Clinical assessment of 252Californium neutron intracavitary brachytherapy using a two-channel Y applicator combined with external beam radiotherapy for endometrial cancer.

OBJECTIVE: The aim of this study was to determine the efficacy of 252Californium neutron intracavitary brachytherapy using a two-channel Y applicator combined with external beam radiotherapy for the treatment of endometrial cancer. METHODS: Thirty-one patients with stage I-III endometrial cancer were recruited for this study. The stage I patients received only 252Californium neutron intracavitary brachytherapy with a two-channel applicator. The stage II and III patients received both 252Californium neutron intracavitary brachytherapy using a two-channel applicator and parallel-opposed whole pelvic radiotherapy. RESULTS: The five-year local control rate was 80.6% (25/31), the overall survival rate was 51.6% (16/31), and the disease-free survival rate was 54.8% (17/31). The incidence of serious late complications was 12.9% (4/31). CONCLUSIONS: 252Californium neutron intracavitary brachytherapy using a two-channel applicator combined with external beam radiotherapy was effective for treating endometrial cancer and the incidence of serious late complications related to this combination was within an acceptable range.

Clinical assessment of 252Californium neutron intracavitary brachytherapy using a two-channel Y applicator combined with external beam radiotherapy for endometrial cancer

OBJECTIVE: The aim of this study was to determine the efficacy of 252Californium neutron intracavitary brachytherapy using a two-channel Y applicator combined with external beam radiotherapy for the treatment of endometrial cancer. METHODS: Thirty-one patients with stage I-III endometrial cancer were recruited for this study. The stage I patients received only 252Californium neutron intracavitary brachytherapy with a two-channel applicator. The stage II and III patients received both 252Californium neutron intracavitary brachytherapy using a two-channel applicator and parallel-opposed whole pelvic radiotherapy. RESULTS: The five-year local control rate was 80.6% (25/31), the overall survival rate was 51.6% (16/31), and the disease-free survival rate was 54.8% (17/31). The incidence of serious late complications was 12.9% (4/31). CONCLUSIONS: 252Californium neutron intracavitary brachytherapy using a two-channel applicator combined with external beam radiotherapy was effective for treating endometrial cancer and the incidence of serious late complications related to this combination was within an acceptable range.

Evaluating innovation. Part 2: Development in neurosurgery.

OBJECT Patients, practitioners, payers, and regulators are advocating for reform in how medical advances are evaluated. Because surgery does not adhere to a standardized developmental pathway, how the medical community accepts a procedure remains unclear. The authors developed a new model, using publication data and patterns, that quantifies this process. Using this technique, the authors identified common archetypes and influences on neurosurgical progress from idea inception to acceptance. METHODS Seven neurosurgical procedures developed in the past 15-25 years were used as developmental case studies (endovascular coil, deep brain stimulation, vagus nerve stimulation, 1,3-bis(2-chloroethyl)-l-nitrosourea wafer, and 3 radiosurgery procedures), and the literature on each topic was evaluated. A new metric the authors termed "progressive scholarly acceptance" (PSA) was used as an end point for community acceptance. PSA was reached when the number of investigations that refine or improve a procedure eclipsed the total number of reports assessing initial efficacy. Report characteristics, including the number of patients studied, study design, and number of authoring groups from the first report to the point of PSA, were assessed. RESULTS Publication data implicated factors that had an outsized influence on acceptance. First, procedural accessibility to investigators was found to influence the number of reports, number of patients studied, and number of authoring groups contributing. Barriers to accessibility included target disease rarity, regulatory restrictions, and cost. Second, the ease or difficulty in applying a randomized controlled trial had an impact on study design. Based on these 2 factors, 3 developmental archetypes were characterized to generally describe the development of surgery. CONCLUSIONS Common surgical development archetypes can be described based on factors that impact investigative methods, data accumulation, and ultimate acceptance by society. The approach and proposed terminologies in this report could inform future procedural development as well as any attempts to regulate surgical innovation.

A review of the economic burden of glioblastoma and the cost effectiveness of pharmacologic treatments.

Grade IV glioma (glioblastoma) is one of the most common brain/central nervous system cancers. In 2005, the standard of care for adjuvant treatment was significantly changed with the approval of temozolomide. Carmustine wafers have also gained some popularity. Phase III trials are currently evaluating bevacizumab in conjunction with the standard temozolomide regimen. Despite these recent advances in pharmacotherapy, roughly two-thirds of patients do not survive longer than 2 years after diagnosis. Meanwhile, the costs of treatment are substantial. The goal of this study is to review the clinical, cost-of-illness, and cost-effectiveness literature relevant to treating glioblastoma. Estimates of the economic burden of glioblastoma within different healthcare systems were converted to 2013 US dollars. Temozolomide has demonstrated a 2.5-month increase in overall survival and a 1.9-month increase in progression-free survival, relative to radiotherapy alone. Carmustine wafers have also been shown to increase overall survival by 2.3 months, compared with placebo wafers. Cost-effectiveness studies of temozolomide have produced incremental cost-effectiveness ratios, adjusted to 2013 US dollars, with a range from US$73,586 per quality-adjusted life-year (QALY) (UK National Health Service perspective) to US$105,234 per QALY (US societal perspective). More research is needed to quantify the full societal burden of illness.

Assessment of multiparametric MRI in a human glioma model to monitor cytotoxic and anti-angiogenic drug effects.

Early imaging or blood biomarkers of tumor response is needed to customize anti-tumor therapy on an individual basis. This study evaluates the sensitivity and relevance of five potential MRI biomarkers. Sixty nude rats were implanted with human glioma cells (U-87 MG) and randomized into three groups: one group received an anti-angiogenic treatment (Sorafenib), a second a cytotoxic drug [1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea, BCNU (Carmustine)] and a third no treatment. The tumor volume, apparent diffusion coefficient (ADC) of water, blood volume fraction (BVf), microvessel diameter (vessel size index, VSI) and vessel wall integrity (contrast enhancement, CE) were monitored before and during treatment. Sorafenib reduced tumor CE as early as 1 day after treatment onset. By 4 days after treatment onset, tumor BVf was reduced and tumor VSI was increased. By 14 days after treatment onset, ADC was increased and the tumor growth rate was reduced. With BCNU, ADC was increased and the tumor growth rate was reduced 14 days after treatment onset. Thus, the estimated MRI parameters were sensitive to treatment at different times after treatment onset and in a treatment-dependent manner. This study suggests that multiparametric MR monitoring could allow the assessment of new anti-tumor drugs and the optimization of combined therapies.

Assessment of multiexponential diffusion features as MRI cancer therapy response metrics.

The aim of this study was to empirically test the effect of chemotherapy-induced tissue changes in a glioma model as measured by several diffusion indices calculated from nonmonoexponential formalisms over a wide range of b-values. We also compared these results to the conventional two-point apparent diffusion coefficient calculation using nominal b-values. Diffusion-weighted imaging was performed over an extended range of b-values (120-4000 sec/mm(2) ) on intracerebral rat 9L gliomas before and after a single dose of 1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea. Diffusion indices from three formalisms of diffusion-weighted signal decay [(a) two-point analytical calculation using either low or high b-values, (b) a stretched exponential formalism, and (c) a biexponential fit] were tested for responsiveness to therapy-induced differences between control and treated groups. Diffusion indices sensitive to "fast diffusion" produced the largest response to treatment, which resulted in significant differences between groups. These trends were not observed for "slow diffusion" indices. Although the highest rate of response was observed from the biexponential formalism, this was not found to be significantly different from the conventional monoexponential apparent diffusion coefficient method. In conclusion, parameters from the more complicated nonmonoexponential formalisms did not provide additional sensitivity to treatment response in this glioma model beyond that observed from the two-point conventional monoexponential apparent diffusion coefficient method.

Risk management in the treatment of malignant gliomas with BCNU wafer implants.

Implantation of BCNU wafers (Gliadel®) into the resection cavity has demonstrated a survival benefit for patients with newly diagnosed malignant gliomas. The follow-up of two phase III trails has further shown that the number of long-term survivors was significantly increased by BCNU wafer treatment. BCNU wafer implantation may be integrated into current multimodal first line strategies. In the setting of recurrent disease BCNU wafer implantation has also shown a survival benefit and now extends the treatment options in a patient population that typically has undergone extensive pretreatment. An analysis of the literature has helped to clearly identify the risks associated with topic BCNU treatment. Here we summarize the incidence and time course of adverse events associated with local chemotherapy and propose solutions. The growing body of experience with BCNU wafer implantation may serve as a basis to develop adequate risk management strategies with regard to patient selection, surgical techniques, and follow-up schedules.

Carmustine implants for the treatment of newly diagnosed high-grade gliomas: a cost-utility analysis.

BACKGROUND: High-grade gliomas are aggressive brain tumours that are extremely challenging to treat effectively. The intracranial implantation of carmustine wafers (BCNU-W), which delivers chemotherapy directly to the affected area, may prolong survival in this population. However, no attention has yet been paid to the economic implications of BCNU-W in this setting. OBJECTIVE: To investigate the cost effectiveness of BCNU-W as an adjunct to surgery followed by radiotherapy, compared with surgery plus radiotherapy alone. Newly diagnosed, operable grade III and IV gliomas in a population with a mean age of 55 years were considered. METHODS: A Markov cost-utility model was developed in Microsoft Excel, adopting a UK NHS perspective. Transition probabilities and cost data (year 2004 values) were obtained from published literature or expert opinion. The model incorporated utility values, obtained from members of the public, reflecting the quality of life associated with high-grade glioma. The effects of uncertainty were explored through extensive one-way and probabilistic sensitivity analysis. RESULTS: Surgery with the implantation of BCNU-W followed by radiotherapy costs pound sterling 54 500 per additional QALY gained when compared with surgery plus radiotherapy alone. Probabilistic sensitivity analysis shows a <10% probability that BCNU-W would be considered cost effective at a willingness-to-pay threshold of pound sterling 30 000 per QALY. Although model outputs were sensitive to alterations in several key parameters, the incremental cost effectiveness of the intervention remained above pound sterling 30 000 per QALY in all analyses. CONCLUSION: Compared with usual care for the treatment of newly diagnosed high-grade gliomas, BCNU-W is unlikely to be considered a cost-effective use of healthcare resources when judged by the standards commonly adopted in England and Wales. However, the dreadful prognosis of the condition and the paucity of alternative therapies are additional issues that healthcare commissioners may choose to take into account when considering an adoption decision.

The effectiveness and cost-effectiveness of carmustine implants and temozolomide for the treatment of newly diagnosed high-grade glioma: a systematic review and economic evaluation.

OBJECTIVES: To assess the clinical and cost-effectiveness of adjuvant carmustine wafers (BCNU-W) and also of adjuvant and concomitant temozolomide (TMZ), compared with surgery with radiotherapy. DATA SOURCES: Electronic databases were searched up to August 2005. REVIEW METHODS: Included trials were critically appraised for key elements of internal and external validity. Relevant data were extracted and a narrative synthesis of the evidence produced. Where possible, data on absolute survival at a fixed time point were meta-analysed using a random effects model. A Markov (state transition) model was developed to assess the cost-utility of the two interventions. The model compared BCNU-W or TMZ separately with current standard treatment with surgery and radiotherapy. The simulated cohort had a mean age of 55 years and was modelled over 5 years. RESULTS: Two randomised controlled trials (RCTs) (n = 32, n = 240) and two observational studies of BCNU-W compared with placebo wafers as adjuvant therapy to surgery and radiotherapy for newly diagnosed high-grade glioma were identified. All the studies were in adults and provided data on 193 patients who had received BCNU-W. The RCT findings excluded under 65-year-olds and those with a Karnofsky Performance Status of less than 60. The largest multi-centre RCT suggested a possible survival advantage with BCNU-W among a cohort of patients with grade III and IV tumours, adding a median of 2.3 months [95% confidence interval (CI) -0.5 to 5.1]. However, analysis using per-protocol, unstratified methods shows this difference to be not statistically significant (HR 0.77, 95% CI 0.57 to 1.03, p = 0.08). Long-term follow-up suggests a significant survival advantage using unstratified analysis. No difference in progression-free survival (PFS) was demonstrated. Subgroup analysis of those with grade IV tumours also showed no significant survival advantage with BCNU-W [hazard ratio (HR) 0.82, 95% CI 0.55 to 1.11, p = 0.20, unstratified analysis]. It is estimated that the cost of surgery and radiotherapy, with follow-up, treatment of adverse effects and end of life care is around 17,000 pounds per patient. Treatment with BCNU-W adds an additional 6600 pounds. Across the modelled cohort of 1000 patients, use of BCNU-W costs an additional 6.6 million pounds and confers an additional 122 quality-adjusted life-years (QALYs). On average, that is 6600 pounds per patient for 0.122 QALYs (6.3 quality-adjusted life-weeks). The base-case incremental cost-effectiveness ratio (ICER) is 54,500 pounds/QALY. In probabilistic sensitivity analyses, BCNU-W was not cost-effective in 89% of the simulations assuming a willingness to pay threshold of 30,000 pounds/QALY. In 15% of simulations, BCNU-W was dominated (i.e. did more harm than good, conferring fewer QALYs at greater cost). The cost-effectiveness acceptability curve (CEAC) suggests that it is very unlikely to be the most cost-effective option at normal levels of willingness to pay (11% probability at 30,000 pounds/QALY), only becoming likely to be the most cost-effective option at much higher levels of willingness to pay (50% probability at 55,000 pounds/QALY). Two RCTs (n = 130, n = 573) and two observational studies were included, giving evidence for 429 adult patients receiving TMZ. Currently, TMZ is licensed for use in those with newly diagnosed grade IV gliomas only. The RCTs excluded those with lower performance status and, in the larger RCT, those older than 70 years. TMZ provides a small but statistically significant median survival benefit of 2.5 months (95% CI 2.0 to 3.8), giving an HR of 0.63 (95% CI 0.52 to 0.75, p < 0.001). At 2 years, 26.5% of patients treated with TMZ were alive compared with 10.4% of those in the control arm. Median PFS is also enhanced with TMZ, giving a median 1.9 months' advantage (95% CI 1.4 to 2.7, p < 0.001). No analysis of the subgroup of patients with confirmed grade IV tumours was undertaken. Subgroup analysis of patients by O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) activity showed a significant treatment advantage for those with reduced MGMT activity but not for those with normal activity, although this analysis was based on a selected sample of patients and the test used has proved difficult to replicate. A median gain of 6.4 (95% CI 4.4 to 9.5) more life-months is seen with TMZ among those with reduced MGMT, giving an HR of 0.51 (p < 0.007). PFS is increased by a median of 4.4 months (95% CI 1.2 to 6.3), giving an HR of 0.48 (p = 0.001). The model shows a cost per patient for being treated with surgery, radiotherapy and including adverse effects of treatment and end of life care of around 17,000 pounds per patient. TMZ in the adjuvant and concomitant phase adds an additional cost of around 7800 pounds. Across the modelled cohort of 1000 patients, use of TMZ costs an additional 7.8 million pounds and confers an additional 217 QALYs. For the average patient this is 7800 pounds for an additional 0.217 QALYs (11 quality-adjusted life-weeks). The base-case ICER is 36,000 pounds/QALY. Probabilistic sensitivity analyses shows that TMZ was not cost-effective in 77% of the simulations. The CEAC suggests that there is a 23% chance that TMZ is the most cost-effective option at a willingness to pay level of 30,000 pounds/QALY, rising to be more cost-effective than no TMZ at slightly higher levels (50% probability at 35,000 pounds/QALY). CONCLUSIONS: BCNU-W has not been proven to confer a significant advantage in survival for patients with grade III tumours when treated with the drug, compared with placebo. There does not appear to be a survival advantage for patients with grade IV tumours. No increase in PFS has been shown. Limited evidence suggests a small but significant advantage in both overall survival and PFS with TMZ among a mixed population with grade IV and grade III (7-8%) tumours. However, it remains unclear whether this is true in grade IV tumours alone. On the basis of best available evidence, the authors consider that neither BCNU-W nor TMZ is likely to be considered cost-effective by NHS decision-makers. However, data for the model were drawn from limited evidence of variable quality. Tumour type is clearly important in assessing patient prognosis with different treatments. Grade IV tumours are commonest and appear to have least chance of response. There were too few grade III tumours included to carry out a formal assessment, but they appear to respond better and drive results for both drugs. Future use of genetic and biomarkers may help identify subtypes which will respond, but current licensing indications do not specify these. Further research is suggested into the effectiveness of these drugs, and also into areas such as genetic markers, chemotherapy regimens, patient and carer quality of life, and patient views on survival advantages vs treatment disadvantages.

Proton and sodium MRI assessment of emerging tumor chemotherapeutic resistance.

The ultimate goal of any cancer therapy is to target the elimination of neoplastic cells. Although newer therapeutic strategies are in constant development, therapeutic assessment has been hampered by the inability to assess, rapidly and quantitatively, efficacy in vivo. Diffusion imaging and, more recently, sodium MRI have demonstrated their distinct abilities to detect therapy-induced alterations in tumor cellularity, which has been demonstrated to be indicative of therapeutic efficacy. More importantly, both imaging modalities detect tumor response much earlier than traditional methodologies that rely on macroscopic volumetric changes. In this study, the correlation between tumor sodium and diffusion was further tested to demonstrate the sensitivity of sodium imaging to gauge tumor response to therapy by using a 9L rat gliosarcoma treated with varying doses of BCNU [1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea]. This orthotopic model has been demonstrated to display variability in response to BCNU therapy where initial insult has been shown to lead to drug-resistance. In brief, a single 26.6 mg/kg BCNU dose yielded dramatic responses in both diffusion and sodium MRI. However, a second equivalent BCNU dose yielded a much smaller change in diffusion and sodium, suggesting a drop in tumor sensitivity to BCNU. The MRI responses of animals treated with 13.3 mg/kg BCNU were much lower and similar responses were observed after the initial and secondary applications of BCNU. Furthermore, these results were further validated using volumetric measurements of the tumor and also ex vivo determination of tumor sensitivity to BCNU. Overall, these experiments demonstrate the sensitivity and applicability of sodium and diffusion MRI as tools for dynamic assessment of tumor response to therapy.

Rapid and quantitative assessment of cancer treatment response using in vivo bioluminescence imaging.

Current assessment of orthotopic tumor models in animals utilizes survival as the primary therapeutic end point. In vivo bioluminescence imaging (BLI) is a sensitive imaging modality that is rapid and accessible, and may comprise an ideal tool for evaluating antineoplastic therapies. Using human tumor cell lines constitutively expressing luciferase, the kinetics of tumor growth and response to therapy have been assessed in intraperitoneal, and subcutaneous, and intravascular cancer models. However, use of this approach for evaluating orthotopic tumor models has not been demonstrated. In this report, the ability of BLI to noninvasively quantitate the growth and therapeutic-induced cell kill of orthotopic rat brain tumors derived from 9L gliosarcoma cells genetically engineered to stably express firefly luciferase (9LLuc) was investigated. Intracerebral tumor burden was monitored over time by quantitation of photon emission and tumor volume using a cryogenically cooled CCD camera and magnetic resonance imaging (MRI), respectively. There was excellent correlation (r=0.91) between detected photons and tumor volume. A quantitative comparison of tumor cell kill determined from serial MRI volume measurements and BLI photon counts following 1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea (BCNU) treatment revealed that both imaging modalities yielded statistically similar cell kill values (P=.951). These results provide direct validation of BLI imaging as a powerful and quantitative tool for the assessment of antineoplastic therapies in living animals.

Prediction of BCNU pulmonary toxicity in patients with malignant gliomas: an assessment of risk factors.

Symptomatic pulmonary disease occurred in 20 per cent of 93 patients with anaplastic gliomas being treated with carmustine (BCNU). An analysis of the variables has revealed a relation between the occurrence of pulmonary toxicity on the one hand, and the total cumulative dose of BCNU, the number of cycles over which the BCNU was administered, the history of lung disease, the patient's age, and the platelet-count nadir after the first course of BCNU on the other. An equation has been generated that allows prediction of pulmonary toxicity during the course of therapy with BCNU with 80 per cent accuracy. Pretreatment analysis of individual cases should allow safe use of BCNU and prevention of most of the serious pulmonary complications caused by this drug.