Network pharmacology assessment of Qingkailing injection treatment of cholestatic hepatitis.

OBJECTIVE: To investigate the targets and mechanisms of action of Qingkailing injection (，QKL) in the treatment of cholestatic hepatitis. METHODS: A network pharmacology method was implemented using drug and disease databases to target QKL and cholestasis hepatitis, respectively. The functional protein association network STRING database was used to construct a protein-protein interaction network using R language and the Bioconductor toolkit. The org.Hs.eg.db and clusterProfiler packages were used for gene ontology and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes pathway enrichment analysis, which explored biological functions and pathways of potential targets. Targets were then visualized using Cytoscape 3.6.0 software. RESULTS: We screened 121 compounds in QKL and identified 112 targets for the treatment of cholestatic hepatitis. QKL played a role in the treatment of cholestatic hepatitis through 305 biology process terms, 15 cellular component and 29 molecular function terms. The mechanism of QKL action was mainly related to tumor necrosis factor, mitogen-activated protein kinase, and PI3K-Akt signaling pathways. CONCLUSION: The treatment of cholestatic hepatitis by QKL involved multiple targets, biological functions, and signaling pathways that are closely associated with the disease.

Consensus guidelines: best practices for detection, assessment and management of suspected acute drug-induced liver injury occurring during clinical trials in adults with chronic cholestatic liver disease.

BACKGROUND: Improved knowledge of the molecular pathophysiology and immunopathogenesis of cholestatic liver diseases in recent years has led to an increased interest in developing novel therapies. Patients with cholestatic liver disease often require different approaches to assessment and management of suspected drug-induced liver injury (DILI) compared to those with healthy livers and those with parenchymal liver diseases. At present, there are no regulatory guidelines or society position papers, that systematically address best practices pertaining to detection of DILI in these patients. AIMS: To outline best practices for detection, assessment and management of suspected acute DILI during clinical trials in adults with the cholestatic liver diseases - Primary Biliary Cholangitis (PBC) and Primary Sclerosing Cholangitis (PSC). METHODS: This is one of the several papers developed by the IQ DILI Initiative, which is comprised of members from 16 pharmaceutical companies, in collaboration with DILI experts from academia and regulatory agencies. The contents are the result of an extensive literature review, as well as in-depth discussions among industry, regulatory and academic DILI experts, to achieve consensus recommendations on DILI-related issues occurring during clinical trials for cholestatic liver diseases. RESULTS: Recommended best practices are outlined pertaining to hepatic eligibility criteria, monitoring of liver tests, approach to a suspected DILI signal, and hepatic discontinuation rules. CONCLUSIONS: This paper provides a framework for the approach to detection, assessment and management of suspected acute DILI occurring during clinical trials in adults with cholestatic liver disease.

The value of routine laboratory screening in the neonatal intensive care unit.

BACKGROUND: Healthcare spending is expected to grow faster than the economy over the next decade, and the cost of prematurity increases annually. The aim of this study was to investigate the frequency of intervention after routine laboratory testing in preterm infants. METHODS: This was a retrospective study of preterm infants (≤34 weeks) admitted to the NYU Langone Health NICU from June 2013 to December 2014. Data collected included demographics, results of laboratory tests, and resulting interventions. Intervention after a hemogram was defined as a blood transfusion. Intervention after a hepatic panel was defined as initiation or termination of ursodiol or change in dose of vitamin D. Subjects were stratified into 3 groups based on gestation (<28 weeks, 28-31 6/7 weeks, 32-34 weeks). Chi-square analysis was used to compare the frequency of intervention between the groups. RESULTS: A total of 135 subjects were included in the study. The frequency of intervention after a hemogram was 8.4% in infants <28 weeks, 4.6% in infants 28-31 6/7 weeks, and 0% in infants 32-34 weeks; this difference was found to be statistically significant (p = 0.02). The frequency of intervention after a hepatic panel was 4.2% in infants <28 weeks, 5.7% in infants 28-31 6/7 weeks, and 0% in infants 32-34 weeks, which was not found to be a statistically significant different. CONCLUSION: No interventions were undertaken post-routine laboratory testing in any infant 32-34 weeks and routine testing in this population may be unnecessary. Further studies are needed to elucidate if routine testing affects neonatal outcomes.

Eficacia y seguridad de colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica y refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico / Efficacy and safety of cholestyramine in the treatment of pediatric patients with severe pruritus secondary to chronic cholestasis and refractory to antihistamines, liver enzyme stimulants and topical treatment

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación del uso de la colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica y refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico. Las enfermedades hepatobiliares pueden causar un tipo de prurito sistémico, denominado prurito colestásico. La colestasis significa que existe una interrupción en cualquier fase desde la síntesis hasta la distribución de la bilis, y puede deberse a cualquier patología entre el hepatocito y la ampolla de Vater. La intensidad del prurito puede variar según la enfermedad y en el mismo paciente y su prevalencia es mayor en las colangitis intrahepáticas (80 %) como la cirrosis biliar primaria (CBP) y la colangitis esclerosante primaria (CEP). Cuando sea posible, el manejo del prurito por colestasis extrahepática será la eliminación de la interrupción por medio de una intervención; en caso contrario, la práctica habitual es el uso de fármacos con escasa evidencia. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente, se revisaron las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada eficacia y seguridad de colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible. CONCLUSIONES: La colestasis que significa una obstrucción de la circulación de la bilis entre el hepatocito y la ampolla de Vater, puede producir prurito sistémico. Cuando la enfermedad se produce en los hepatocitos se denomina colestasis intrahepática y si esta se produce en las vías biliares, colestasis extrahepática. Las colestasis intrahepáticas se asocian con más frecuencia al prurito sistémico. El presente dictamen tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del uso de colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas. Para el manejo farmacológico del prurito colestásico (PC), la única GPC identificada (EASL 2009) recomienda el uso escalonado de varios agentes con diferentes mecanismos de acción y nivel de evidencia. En esta guía, la recomendación del uso inicial de colestiramina se basó en un reporte de 27 casos, y aunque el panel desarrollador de esta guía catalogó a esta información como calidad moderada, se trató de un estudio descriptivo sin grupo control y de baja calidad metodológica (Datta 1966). Una primera RS (Tandon 2007) que tuvo como objetivo evaluar varios agentes en el tratamiento de pacientes adultos con PC, identificó dos ECA que evaluaron los efectos de colestiramina comparado con placebo (Duncan 1984 y Di Padova 1984). Pero, debido a la heterogeneidad de ambos estudios (el estudio de Duncan incluyo a pacientes con colestasis intrahepatica, y el estudio de Di Padova con colestasis extrahepatica), sus resultados no fueron agregados en un metaanálisis y solo se describieron cualitativamente. Una RS más reciente Cochrane, tuvo como objetivo evaluar los efectos de diferentes tratamientos farmacológicos para prevenir o tratar el prurito en el cuidado paliativo de pacientes adultos. En esta RS, solo se describieron de manera cualitativa los resultados de dos ECA que evaluaron al medicamento colestiramina, un estudio Silverberg 1977 en pacientes con PU y el estudio Duncan 1984, en pacientes con PC. Ambos estudios reportaron algunos efectos positivos para colestiramina. Los tamaños de las muestras limitaron el valor de los resultados y debido a estas limitaciones, los autores de esta RS no presentaron ningún resultado acumulado en un metaanálisis del estimado del efecto de colestiramina. Toda la evidencia disponible respecto al uso de colestiramina para el tratamiento del PC, no permite determinar de manera contundente que colestiramina sea diferente al placebo en esta población. Debido a las limitaciones metodológicas de los estudios, la confianza en sus resultados es baja. En ausencia de evidencia substancial a favor o en contra del uso de colestiramina para niños que sufren de prurito por colestasis intrahepáticas crónica, creemos que no podemos concluir que sea diferente al placebo. En la actualidad la evidencia disponible de la eficacia y seguridad de la resina colestiramina en pacientes con PC se limita a unos escasos estudios de baja calidad metodológica. Después del estudio pobremente reportado de Datta 1966, se publicaron dos ECA en 1984 (Duncan 1984 y Di Padova 1984), los cuales incluyeron una muestra reducida de pacientes y, además, tienen poco valor para la pregunta PICO de este dictamen debido a limitaciones en su desarrollo y conducción. La tolerabilidad de colestiramina en pacientes con PC es comparable a la observada en otra indicación. En un estudio de Tonstad et al., 1996, que tuvo como objetivo determinar la eficacia y seguridad de colestiramina (8 g/día) en el tratamiento de niños entre con hipercolesterolemia familiar, se observó que los eventos adversos que motivaron a los pacientes a abandonar el uso de colestiramina fueron principalmente su mal sabor, y luego efectos adversos de naturaleza gastrointestinal, como vómitos, deposiciones sueltas, diarreas y dolor abdominal, observados también en los estudios que incluyeron a pacientes con PC. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI aprueba el uso de colestiramina en pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año, la continuación de dicha aprobación estará́ sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

Eficacia y seguridad de colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica y refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico / Efficacy and safety of cholestyramine in the treatment of pediatric patients with severe pruritus secondary to chronic cholestasis and refractory to antihistamines, liver enzyme stimulants and topical treatment

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación del uso de la colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica y refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico. Las enfermedades hepatobiliares pueden causar un tipo de prurito sistémico, denominado prurito colestásico. La colestasis significa que existe una interrupción en cualquier fase desde la síntesis hasta la distribución de la bilis, y puede deberse a cualquier patología entre el hepatocito y la ampolla de Vater. La intensidad ael prurito puede variar según la enfermedad y en el mismo paciente y su prevalencia es mayor en las colangitis intrahepáticas (80 %) como la cirrosis biliar primaria (CBP) y la colangitis esclerosante primaria (CEP). Cuando sea posible, el manejo del prurito por colestasis extrahepática será la eliminación de la interrupción por medio de una intervención; en caso contrario, la práctica habitual es el uso de fármacos con escasa evidencia. OBJETIVO: Evaluar la mejor evidencia disponible respecto a la eficacia y seguridad del uso de colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: La colestiramina es una resina de intercambio aniónico cuyo mecanismo de acción se basa en la fijación de las sales biliares en la luz intestinal, impidiendo su reabsorción. SL uso para aliviar el prurito en enfermedades colestásicas se ha reportado desde hace varias décadas atrás (Datta 1966; Sharp 1967). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de colestiramina en el tratamiento de pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas y tratamiento tópico. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente, se revisaron las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE). RESULTADOS: Solo se identificó una guía de práctica clínica (GPC) para el manejo del prurito colestásico (European Association for the Study of the Liver - EASL 2009) en el que se recomienda como tratamiento de primera línea a la colestiramina. Sin embargo, la evidencia en que se apoya tal recomendación es de baja calidad. El estudio Datta F 1966 incluyó a 27 pacientes con colestasis intrahepática y describe narrativamente • que los pacientes consiguieron "alivio completo" o "alivio parcial" del prurito con el uso de colestiramina. Pero, este estudio de serie de casos no aporta con información de calidad, por ejemplo, se desconoce si los datos fueron recolectados de manera prospectiva o retrospectiva, no utilizaron una escala válida para medir el prurito, en su lugar, utilizaron desenlaces categóricos sin ninguna definición de "alivio completo" o "alivio parcial" del prurito, se describió pobremente la gravedad e intensidad del prurito y se desconocían los tratamientos anteriores. Posteriormente, se publicaron dos ECA que examinaron la actividad antiprurítica de colestiramina y mostraron algunos efectos de beneficio. Sin embargo, los estudios padecen de serias limitaciones metodologías que disminuyen de manera importante la confianza en sus resultados. Así, el ECA de Duncan et al., 1984 incluyó a ocho pacientes con colestasis intrahepática, ciego simple, sin periodo de washout, se usó una escala categórica y se desconoce la magnitud del cambio en la intensidad del prurito, que permita ser traducido en un beneficio clínico significativo desde la perspectiva del paciente. El estudio de Di Padova 1984 (diez pacientes, la mayoría con colestasis extrahepática) no describió la escala con la que midió el prurito y el método de ocultamiento de la aleatorización era incierta Ambas revisiones sistemáticas (RS) identificadas decidieron no agregar los resultados de estos dos ECA en un metaanálisis, debido a su heterogeneidad o limitaciones metodológicas y solo los describieron cualitativamente. No obstante, considerando toda la evidencia respecto al uso de colestiramina para el tratamiento del prurito colestásico (PC), se puede concluir que este medicamento no ha sido adecuadamente estudiado para determinar de manera contundente que sea diferente al placebo en esta población. Los estudios padecen de limitaciones metodológicas, el tamaño de muestra era demasiado pequeña y debido a su heterogeneidad en su diseño, sus resultados no pudieron ser agregados en un estimado único. Pero, así como debido a estas limitantes no se puede tener confianza de sus resultados de eficacia, tampoco se puede afirmar de manera contundente que colestiramina sea igual al placebo. En la ausencia de evidencia substancial a favor o en contra del uso de colestiramina para niños que sufren de prurito por colestasis intrahepáticas crónica, creemos que no podemos concluir que sea diferente al placebo. Por otro lado, la población de interés de esta evaluación incluye a niños que padecen de PC crónica, debido a enfermedades hepáticas graves y de rara ocurrencia, y que persisten con prurito a pesar del tratamiento con varios agentes incluidos en las recomendaciones generales del manejo de estas hepatopatías. La población de interés, ha usado la mayoría de los agentes recomendados en las guías EASL para el manejo general del prurito colestásico, excepto la colestiramina la cual está recomendada en primera línea. Considerando que el prurito es un síntoma agonizante que puede reducir dramáticamente la calidad de vida de los niños, causando privación del sueño, estado de ánimo depresivo e incluso ideas suicidas en los pacientes más afectados; es importante considerar el uso de un agente con potencial beneficio. La tolerabilidad de colestiramina en pacientes con PC es comparable a la observada en otra indicación. En un estudio de Tonstad et al., 1996, que tuvo corno objetivo determinar la eficacia y seguridad de colestiramina (8 g/día) en el tratamiento de niños con hipercolesterolemia familiar, se observó que la mayoría de los abandonos se debió al sabor desagradable de colestiramina. Después ce' sabor desagradable, los eventos adversos que motivaron a los pacientes a abandonar el uso de colestiramina fueron de naturaleza gastrointestinal, corno vómitos, deposiciones sueltas, diarreas y dolor abdominal. El sabor desagradable de la colestiramina fue una limitante constante de la tolerabilidad de colestiramina en todos los estudios. Aunque la evidencia no permite tener confianza en los resultados presentados tampoco permite determinar de manera contundente que el uso de colestiramina sea igual al de placebo. La población de interés de esta evaluación incluye a niños con enfermedades graves y que no han conseguido alivio del prurito, el cual puede disminuir considerablemente su calidad de vida, a pesar de múltiples tratamientos y para quienes ya no existe un tratamiento adicional disponible. Así, aunque existe alguna evidencia que sugiere que el uso de colestiramina ofrece algún beneficio en el alivio del prurito colestásico, esta evidencia es de baja calidad. Además, se tienen datos de un perfil de seguridad aceptable, además de ser un medicamento de costo asequible. Por lo tanto, el balance global de riesgo-beneficio y de costo-oportunidad de este medicamento en la población de interés puede considerarse de alguna manera favorable dada la circunstancia de no tener otras alternativas disponibles para el tratamiento de una patología que es seria y en una población vulnerable. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - 'ETS' aprueba el uso de colestiramina en pacientes pediátricos con prurito severo secundario a colestasis crónica refractarios a antihistamínicos, estimulantes de enzimas hepáticas; según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia cel presente dictamen preliminar es de un año, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

Respuesta ultrarrapida de tecnologia sanitária: ácido cólico / Ultrarapid response of sanitary technology: colic acid

INTRODUCCIÓN: El término colestasis comprende todas las situaciones en las cuales existe un impedimento en el flujo normal de bilis desde el polo canalicular del hepatocito hasta el duodeno, lo que produce alteraciones morfológicas, fisiológicas y clínicas. De acuerdo a su mecanismo de producción se clasifican en colestasis intra y extrahepáticas, la cual es universalmente aceptada y fue establecida por la Asociación Internacional para el Estudio del Hígado (1994), ya que provee un esquema práctico, con importantes implicaciones diagnósticas y terapéuticas. Los mecanismos involucrados en las colestasis intrahepáticas familiares suceden por: 1. alteración del transporte canalicular de los componentes normales de la bilis: debido a mutaciones en los genes que codifican estos transportadores. 2. defectos en la síntesis de ácidos biliares: a consecuencia de diferentes deficiencias enzimáticas específicas, debidas a mutaciones1 . El trastorno de la síntesis de ácidos biliares (en inglés

A contemporary analysis of parenteral nutrition-associated liver disease in surgical infants.

BACKGROUND/PURPOSE: Despite advances in pediatric nutritional support and a renewed focus on management of intestinal failure, there are limited recent data regarding the risk of parenteral nutrition (PN)-associated liver disease in surgical infants. This study investigated the incidence of cholestasis from PN and risk factors for its development in this population. METHODS: A retrospective review was performed of all neonates in our institution who underwent abdominal surgery and required postoperative PN from 2001 to 2006. Cholestasis was defined as 2 conjugated bilirubin levels greater than 2 mg/dL over 14 days. Nonparametric univariate analyses and multivariate logistic regression were used to model the likelihood of developing cholestasis. Median values with range are presented. RESULTS: One hundred seventy-six infants met inclusion criteria, and patients received PN for 28 days (range, 2-256 days). The incidence of cholestasis was 24%. Cholestatic infants were born at an earlier gestational age (34 vs 36 weeks; P < .01), required a 3-fold longer PN duration (76 vs 21 days; P < .001), had longer inpatient stays (86 vs 29 days; P < .001), and were more likely to be discharged on PN. The median time to cholestasis was 23 days. Cholestasis was an early development; 77% of cholestatic infants developed cholestasis by 5 weeks of PN exposure. On multivariate regression, only prematurity was significantly associated with development of cholestasis (P < .05). CONCLUSION: In this analysis, the development of PN-associated liver disease occurred early in the course of exposure to PN. These data help to define the time course and prognosis for PN-associated cholestasis in surgical infants.

Cholestasis in neonatal intensive care unit: incidence, aetiology and management.

AIM: Prevalence, aetiology, management and outcome of cholestasis were evaluated in infants admitted to neonatal intensive care unit (NICU). METHODS: Medical records of all infants admitted to two Italian level III NICUs from January 2005 to August 2007 were retrospectively reviewed. The role of ursodeoxycholic acid (UDCA) therapy was also investigated. RESULTS: Twenty-seven of 1289 enrolled infants developed cholestasis. In 25 infants, cholestasis had a multifactorial basis, while in two, no aetiology was found. UDCA did not significantly affect clinical and biochemical course of cholestasis. During a period of 12 months, eight cholestatic infants died, one underwent liver transplantation and 18 fully recovered. CONCLUSION: Infants admitted in NICU have a rate of cholestasis higher than that reported in the general population of live births; in most cases, cholestasis is associated to multiple risk factors and shows a favourable outcome. UDCA does not seem to affect clinical course of cholestasis in this setting.

Mouse Bsep ATPase assay: a nonradioactive tool for assessment of the cholestatic potential of drugs.

The mouse ortholog of the human bile salt export pump (BSEP) transporter was expressed in a baculovirus-infected insect cell (Sf9) system to study the effect of membrane cholesterol content on the transporter function. The transport activity of cholesterol-loaded mouse Bsep-HAM-Sf9 vesicles was determined in a vesicular transport assay with taurochenodeoxycholate (TCDC), a known BSEP substrate. Mouse Bsep transports TCDC at a high rate that can be sensitively detected in the ATPase assay. Cholesterol upload of the Sf9 membrane potentiates both TCDC transport and TCDC-stimulated ATPase activities. Inhibitory effect of BSEP interactors on probe substrate transport was tested in both vesicular transport and ATPase assays using cholesterol-loaded membrane vesicles. A good rank order correlation was found between IC(50) values measured in TCDC-stimulated mBsep ATPase assay and in the human BSEP vesicular transport assay utilizing taurocholate (TC) as probe substrate. This upgraded form of the mouse Bsep-HAM ATPase assay is a user friendly, sensitive, nonradioactive method for early high-throughput screening of drugs with BSEP-related cholestatic potential. It may complement the human BSEP-mediated taurocholate vesicular transport inhibition assay.

In vivo inefficiency of pentoxifylline and interferon-alpha on hepatic fibrosis in biliary-obstructed rats: assessment by tissue collagen content and prolidase activity.

BACKGROUND AND AIM: To evaluate the possible antifibrotic effects of two drugs, pentoxifylline (PTX) and interferon (IFN)-alpha as well as their combination, on a bile-duct-ligated rat hepatic fibrosis model. METHODS: Bile ducts of 34 female Wistar rats were ligated, and 24 bile ducts were sham operated. Bile-duct-ligated rats were divided into four groups, in which either sterile saline, IFN-alpha (100 000 IU/3 days a week), PTX (50 mg/kg/day) or IFN-alpha + PTX were administered. Sham-operated rats were treated at the same doses. On the 28th day, rats were decapitated to obtain blood for the measurements of aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), alkaline phosphatase (ALP), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) and bilirubins. Serum prolidase was assayed at the beginning and at the end of the study by the modified Chinard's colorimetric method. Liver prolidase was assayed after tissue homogenization. Liver collagen content was determined by the dye elution method described by Lopez de Leon. Morphometric-densitometric measurements of hepatic fibrosis were quantified by computerized image analysis. RESULTS: The AST, ALT, ALP, GGT and bilirubins, liver prolidase enzyme activity, collagen content and hepatic collagen surface density were found to be increased in bile-duct-ligated rats on day 28. There was no statistically significant recovery or even a change in collagen turnover rate in rats treated with alternate regimens applied in the study (P > 0.05). CONCLUSION: Pentoxifylline, IFN-alpha and their combination have no beneficial effect on experimental fibrosis induced by biliary obstruction.