Assessment of swallowability and acceptability of scored darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide (D/C/F/TAF) fixed-dose combination (FDC) tablets in HIV-1-infected children aged ≥6 to <12 years, using matching placebo tablets: A randomized study.

BACKGROUND: Darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide (D/C/F/TAF) fixed-dose combination (FDC) was developed as a once-daily, complete antiretroviral (ARV) regimen therapy to address the need for simplified protease inhibitor-based ARV regimens. This study assessed the swallowability and acceptability for long-term use of scored placebo tablets matching the D/C/F/TAF FDC tablets in children living with HIV-1. METHODS: This study (NCT04006704) was a Phase 1, open-label, randomized, single-dose, 2-period, 2-sequence crossover study in children living with HIV-1, aged ≥6 to <12 years and weighing ≥25 to <40 kg, on a stable ARV regimen for ≥3 months. Participants were asked to swallow whole (size, 21 × 11 × 7 mm) and split matching placebo D/C/F/TAF tablets. Swallowability of the matching placebo D/C/F/TAF tablets (primary endpoint) was assessed by observers. Acceptability of taking matching placebo D/C/F/TAF tablets and current ARVs was evaluated by participants using a 3-point questionnaire. Participants rated the acceptability for long-term daily use of the placebo D/C/F/TAF tablets, and observers assessed how easily caregivers could split a scored tablet by hand, using 3-point questionnaires. RESULTS: Among the 24 participants who enrolled and completed the study, 95.8% (23/24) were able to swallow the whole and split matching placebo D/C/F/TAF tablets after 1 or 2 attempts. Most participants (>70%) rated the acceptability of tablets for long-term daily use as acceptable or good to take. Breaking the tablets was considered easy or OK by 79.2% (19/24) of caregivers. CONCLUSION: Scored D/C/F/TAF FDC tablets are swallowable - with whole favoured over split - and considered at least acceptable for long-term daily intake in children living with HIV-1 aged ≥6 to <12 years. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04006704.

Darunavir + Cobicistat + Emtricitabina + Tenofovir alafenamida en infección por VIH-1 / Darunavir + Cobicistat + Emtricitabine + Tenofovir alafenamide in HIV-1 infection

CONTEXTO: En Argentina cada año se reportan aproximadamente 6.500 nuevos casos de infección por vírus de la inmunodeficiencia humana (VIH), lo que corresponde a una tasa de 13,5 cada 100.000 habitantes. A su vez, la tasa de mortalidad por el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) en 2014 se ubicó en 3,4 por 100.000 habitantes. Los objetivos del tratamiento antirretroviral (TARV) es retrasar la progresión de la enfermedad, restaurar y/o preservar la función del sistema inmunológico, la supresión de la replicación del VIH y prevenir la transmisión del virus. Para el inicio del TARV se recomienda una combinación de dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INTI), asociados a otro antirretroviral de alguna de las siguientes clases y en orden de preferencia: un inhibidor de la integrasa (IIn), um inhibidor de la proteasa (IP) potenciado con ritonavir o cobicistat, o un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa (INNTI). Se postula que la coformulación darunavir + cobicistat + emtricitabina + tenofovir alafenamida (Symtuza®) en comprimido único (STR, su sigla del inglés single tablet regimen) y como parte del tratamiento inicial (1o línea) o indicación de cambio terapéutico (2o línea) en pacientes com diagnóstico de infección por VIH-1, sería no inferior a los tratamientos considerados estándar. TECNOLOGÍA: Symtuza® es un medicamento que combina dosis fijas de darunavir (DRV) 800 mg, cobicistat (COBI) 150 mg, emtricitabina (FTC) 200 mg y tenofovir alafenamida (TAF) 10 mg (D/C/F/TAF). Está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) en adultos y adolescentes (≥12 años de edad y ≥40 kg de peso corporal). La posologia recomendada es de un comprimido una vez al día con alimentos. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a guías de práctica clínica y políticas de cobertura del uso combinado de darunavir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir alafenamida (D/C/F/TAF) en pacientes con diagnóstico de infección por VIH-1. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura (PC) de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron cinco ECAs, cuatro GPC y doce documentos referentes a políticas de cobertura. CONCLUSIONES: Las principales guías de práctica clínica nacionales e internacionales no consideran a la combinación Darunavir + Cobicistat + Emtricitabina + Tenofovir alafenamida (D/C/F/TAF) como superior a los esquemas basados en inhibidores de integrasa los cuales suelen ser preferidos, por tolerancia y menores interacciones, como terapia antirretroviral de inicio. La combinación D/C/F/TAF se podría utilizar de manera preferencial en pacientes que hayan desarrollado toxicidad a coformulaciones de primera elección (como dolutegravir o bictegravir) o bien tengan limitaciones evidentes para recibirlas. Evidencia de alta calidad muestra que la asociación D/C/F/TAF en comprimido único (como Symtuza®), demostró no ser inferior a darunavir/cobicistat + tenofovir difumarato/emtricitabina (comprimidos separados) en supresión virológica. Su principal ventaja consiste en ser uma formulación en comprimido único basado en un inhibidor de proteasa y contener TAF lo que implica menor toxicidad ósea y renal respecto al tenofovir difumarato, aunque este régimen también está disponible en dos comprimidos diarios. Respecto a las políticas de cobertura, financiadores públicos y privados de los Estados Unidos, al igual que los sistemas públicos del Reino Unido, Australia y Canadá dan cobertura a su uso. En la Argentina se encuentra autorizada para su comercialización, contemplada su cobertura en el Programa Médico Obligatorio (PMO) y se recupera a través del Sistema Único de Reintegro (SUR).

Comparative Population Pharmacokinetics of Darunavir in SARS-CoV-2 Patients vs. HIV Patients: The Role of Interleukin-6.

BACKGROUND: Darunavir is an anti-HIV protease inhibitor repurposed for SARS-CoV-2 treatment. OBJECTIVE: The aim of this study was to assess the population pharmacokinetics of darunavir in SARS-CoV-2 patients compared with HIV patients. METHODS: Two separate models were created by means of a nonlinear mixed-effect approach. The influence of clinical covariates on each basic model was tested and the association of significant covariates with darunavir parameters was assessed at multivariate regression and classification and regression tree (CART) analyses. Monte Carlo simulation assessed the influence of covariates on the darunavir concentration versus time profile. RESULTS: A one-compartment model well-described darunavir concentrations in both groups. In SARS-CoV-2 patients (n = 30), interleukin (IL)-6 and body surface area were covariates associated with darunavir oral clearance (CL/F) and volume of distribution (Vd), respectively; no covariates were identified in HIV patients (n = 25). Darunavir CL/F was significantly lower in SARS-CoV-2 patients compared with HIV patients (4.1 vs. 10.3 L/h; p < 0.001). CART analysis found that an IL-6 level of 18 pg/mL may split the SARS-CoV-2 population in patients with low versus high darunavir CL/F (mean ± standard deviation 3.47 ± 1.90 vs. 8.03 ± 3.24 L/h; proportion of reduction in error = 0.46). Median (interquartile range) darunavir CL/F was significantly lower in SARS-CoV-2 patients with IL-6 levels ≥ 18 pg/mL than in SARS-CoV-2 patients with IL-6 levels < 18 pg/mL or HIV patients (2.78 [2.16-4.47] vs. 7.24 [5.88-10.38] vs. 9.75 [8.45-13.79] L/h, respectively; p < 0.0001). Increasing IL-6 levels affected darunavir concentration versus time simulated profiles. We hypothesized that increases in IL-6 levels associated with severe SARS-CoV-2 disease may downregulate the cytochrome P450 (CYP) 3A4-mediated metabolism of darunavir. CONCLUSIONS: This is a proof-of-concept of SARS-CoV-2 disease-drug interactions, and may support the need for optimal dose selection of sensitive CYP3A4 substrates in severe SARS-CoV-2 patients.

Informe diário de evidências COVID-19: busca referente aos dias 8, 9 e 10 de agosto de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search for August 8, 9 and 10, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 16 artigos e 4 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 15 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 15, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 14 artigos e 6 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 17 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 17, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 14 artigos e 13 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 23 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 23, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 21 artigos e 8 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 24 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 24, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 21 artigos e 15 protocolos.

Perspectivas de tratamiento para COVID-19 (en progreso) / Treatment prospects for COVID-19 (in progress)

CONTEXTO: Debido a la contingencia por COVID-19 provocada por el nuevo coronavirus, SARS-CoV-2, en la actualidad hay una intensa investigación de alternativas terapéuticas que sean seguras y eficaces. (Hay registrados 2208 protocolos de estudios en ClinicalTrials.gov1). Con el propósito de conocer el panorama terapéutico actual contra COVID-19, se realizó una búsqueda exhaustiva de las alternativas que han demostrado cierta eficacia en esta infección, concluyendo que los estudios que se han realizado tienen limitaciones metodológicas. Se trata de estudios no controlados, con alta probabilidad de sesgos que comprometen la validez interna y externa, consideran evidencia indirecta o la experiencia de expertos ante esa emergencia sanitaria, por lo que toda recomendación derivada de estos documentos debe de tomarse con extrema cautela. El uso de esas alternativas debe considerar los riesgos y los beneficios en casos individuales, en una decisión compartida entre médicos, pacientes y familiares ya que la mayoría de la evidencia se considera de baja o muy baja calidad. A la fecha no existe tratamiento específico en contra de este virus. BÚSQUEDA REALIZADA: Inmunoglobulinas intravenosas: Las inmunoglobulinas intravenosas (IgIV) es un grupo de IgG obtenido de donantes sanos, expuestos a enfermedades infecciosas endémicas, vacunas y microorganismos ubicuos que participan en la producción de anticuerpos IgG contra diferentes microorganismos y sus productos. El uso de inmunoglobulina intravenosa se ha

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 14 de maio de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on May 14, 2020

Essa é uma produção do Departamento de Ciência e Tecnologia (Decit) da Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE) do Ministério da Saúde (Decit/SCTIE/MS), que tem como missão promover a ciência e tecnologia e o uso de evidências científicas para a tomada de decisão do SUS, tendo como principal atribuição o incentivo ao desenvolvimento de pesquisas em saúde no Brasil, de modo a direcionar os investimentos realizados em pesquisa pelo Governo Federal às necessidades de saúde pública. Informar sobre as principais evidências científicas descritas na literatura internacional sobre tratamento farmacológico para a COVID-19. Além de resumir cada estudo identificado, o informe apresenta também uma avaliação da qualidade metodológica e a quantidade de artigos publicados, de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, entre outros). Foram encontrados 15 artigos.

Short-term cost analysis of raltegravir versus atazanavir + ritonavir or darunavir + ritonavir for treatment-naive adults with HIV-1 infection in the United States.

METHODS: Ninety-six-week costs for antiretroviral drugs, adverse event management, and HIV care for individuals initiating RAL, ATV/r, or DRV/r as first-line therapy for HIV-1 infection were estimated using an economic model. Efficacy and safety data (mean CD4 cell count changes, discontinuation rates, grade 3/4 adverse event incidence) for each regimen through 96 weeks of treatment were taken from the ACTG 5257 clinical trial. Antiretroviral drug costs for each initial regimen and for each substitution regimen, as used by individuals who discontinued their initial regimen, were based on wholesale acquisition costs. Adverse event management costs and HIV care costs, stratified by CD4 cell count range, were taken from published sources and inflated to 2016 dollars. Scenario and sensitivity analyses were conducted to assess the robustness of the results. Cost outcomes were discounted at an annual rate of 3.0%. RESULTS: Total 96-week costs were $81,231 for RAL, $88,064 for ATV/r, and $87,680 for DRV/r, where differences were primarily due to lower antiretroviral drug costs for RAL than for ATV/r or DRV/r. These results were found to be robust in scenario and sensitivity analyses. CONCLUSIONS: Relative to the DRV/r and ATV/r regimens, the RAL regimen had the lowest cost for treatment-naive adults with HIV-1 infection in the United States.

Dual Therapy With Darunavir and Ritonavir Plus Lamivudine vs Triple Therapy With Darunavir and Ritonavir Plus Tenofovir Disoproxil Fumarate and Emtricitabine or Abacavir and Lamivudine for Maintenance of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Viral Suppression: Randomized, Open-Label, Noninferiority DUAL-GESIDA 8014-RIS-EST45 Trial.

BACKGROUND: Our objective was to assess the therapeutic noninferiority of dual therapy with darunavir/ritonavir and lamivudine compared to triple therapy with darunavir/ritonavir plus 2 nucleos(t)ides for maintenance of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) suppression. METHODS: This was a multicenter, open-label, noninferiority trial (margin 12%). Patients with HIV-1 RNA <50 copies/mL for 6 months or longer on triple therapy with darunavir/ritonavir and 2 nucleos(t)ides (tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine or abacavir and lamivudine) and with no resistance were randomized to continue therapy (n = 128) or switch to darunavir/ritonavir and lamivudine (n = 129). The primary endpoint was the proportion of participants with HIV-RNA <50 copies/mL after 48 weeks of follow-up according to the snapshot algorithm. RESULTS: A total of 249 participants received study drugs (intention-to-treat exposed). The proportion of participants with HIV-RNA <50 copies/mL in the dual- and triple-therapy arms was 88.9% (112/126) and 92.7% (114/123; difference, -3.8%; 95% confidence interval, -11.0 to 3.4), respectively. Four participants in the dual-therapy arm and 2 in the triple-therapy arm developed protocol-defined virological failure. Switching to dual therapy was associated with a significant increase in total, low-density lipoprotein, and high-density lipoprotein (HDL) cholesterol, but not in the total-to-HDL cholesterol ratio. Serious adverse events and study drug discontinuations due to adverse events occurred in 4.8% vs 4.9%P = .97) and in 0.8% (1/126) vs 1.6% P = .55) in dual therapy vs triple therapy, respectively. CONCLUSIONS: Dual therapy with darunavir/ritonavir and lamivudine demonstrated noninferior therapeutic efficacy and similar tolerability compared to triple therapy. CLINICAL TRIALS REGISTRATION: NCT02159599.

Ampliação de uso dos medicamentos antirretrovirais dolutegravir (DTG) e darunavir (DRV), já disponibilizados pelo Ministério da Saúde para o tratamento da infecção pelo HIV / Expansion of use of anti-retroviral drugs dolutegravir (DTG) and darunavir (DRV), already available by the Ministry of Health for the treatment of HIV infection

Contexto: A infecção pelo HIV atualmente é considerada uma doença de caráter crônico. Quando diagnosticada e tratada precocemente, observa-se impacto significativo na redução da morbimortalidade. Apesar dos inúmeros avanços na terapia antirretroviral (TARV), ainda se observam elevadas taxas de falha virológica. Destacam-se, dentre suas principais causas, a má adesão à TARV e a resistência virológica. Entre os principais motivos que comprometem a adesão, destacam-se fatores relacionados à tolerabilidade, posologia, interações medicamentosas e eventos adversos relacionados às medicações. Outra causa importante de falha virológica é o surgimento de cepas resistentes aos antirretrovirais (ARV). A resistência aos ARV pode ser causada pela seleção de mutantes durante o uso irregular da TARV (resistência secundária), ou por cepas resistentes transmitidas diretamente de um indivíduo para outro (resistência transmitida) potencialmente comprometendo a resposta ao tratamento. Estudo elaborado em 2015 para a Organização Mundial de Saúde (OMS) comparou a efetividade de esquemas antirretrovirais mais modernos com os tradicionalmente usados por pessoas vivendo com HIV e AIDS virgens de tratamento. As conclusões do estudo foram que a eficácia e segurança dos antirretrovirais melhoraram substancialmente com a introdução de novas classes de ARV, como a dos inibidores de integrase. Evidências científicas: Demonstrou-se por meio de estudo recente conduzido pelo Ministério da Saúde um aumento expressivo na taxa global de resistência no Brasil aos tratamentos de primeira linha quando comparado a estudos realizados anteriormente. A mutação mais encontrada nesse estudo foi a K103N/S, que confere resistência a efavirenz. Isso demonstra que o uso maciço desse ARV em 1ª linha de tratamento antirretroviral resulta em importante impacto na seleção desta mutação e aponta para uma menor efetividade de esquemas que utilizam efavirenz em 1ª linha. Por meio de metanálise elaborada em 2015 compararam-se a efetividade de esquemas antirretrovirais mais modernos com os tradicionalmente usados por pessoas vivendo com HIV/AIDS (PVHA) virgens de tratamento. As conclusões do estudo foram que a eficácia e segurança dos antirretrovirais melhoraram substancialmente com a introdução de novas classes de ARV, como a dos inibidores de integrase. Demonstrou-se na revisão sistemática que o uso do dolutegravir (DTG) ou raltegravir para pacientes virgens de tratamento melhorou a eficácia e tolerabilidade em comparação aos regimes com efavirenz, e sugeriu-se que ambos devam ser considerados como 1ª linha de tratamento. Além disso, já se preconiza em importantes guidelines internacionais o uso de medicamentos da classe dos inibidores de integrase para compor esquemas de 1ª linha há alguns anos. O uso de darunavir vem demonstrando que o medicamento dispõe de alta afinidade pela HIV-1 protease, alta eficácia e alta barreira genética. Apresenta-se, dessa maneira, como uma ótima opção para 2ª linha de tratamento, como já se preconizam em importantes guidelines internacionais. Decisão: A CONITEC deliberou, por unanimidade, recomendar a incorporação do dolutegravir e darunavir para o tratamento da infecção pelo HIV, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 35, republicada no DOU nº 193, página 40, no dia 06 de outubro de 2016.

Persistence, adherence, and all-cause healthcare costs in atazanavir- and darunavir-treated patients with human immunodeficiency virus in a real-world setting.

OBJECTIVES: Atazanavir (ATV) and darunavir (DRV) are protease inhibitors approved for HIV treatment in combination with ritonavir (/r). The objectives of this study were to compare persistence (time to treatment discontinuation/modification), adherence, and healthcare costs among patients with human immunodeficiency virus (HIV) initiating ATV/r or DRV/r. METHODS: This retrospective cohort study used commercial and Medicaid administrative insurance claims data. Patients initiating ATV/r or DRV/r from 2006-2013 with continuous enrollment for ≥6 months before and ≥3 months after initiation were included. Patients were followed from initiation until discontinuation/modification (≥30 day gap in ATV or DRV or initiation of a new antiretroviral medication), during which time adherence (proportion of days covered [PDC], with PDC ≥80% or 95% considered adherent) and per-patient per-month (PPPM) total healthcare costs were measured. DRV/r patients were propensity score matched to ATV/r patients at a 1:1 ratio to achieve balance on potentially confounding demographic and clinical factors. Commercial and Medicaid samples were analyzed separately, as were antiretroviral (ART)-naïve and experienced patients. RESULTS: The final samples comprised 2988 commercially-insured and 1158 Medicaid-insured patients. There were no significant differences in hazards of discontinuation/modification between the ATV/r or DRV/r cohorts. With respect to odds of being adherent, the only marginally significant result was comparing odds of achieving PDC ≥80% among ART-naïve Medicaid patients, which favored ATV/r. All other adherence comparisons were not significant. Although ATV/r cohorts tended to have lower PPPM costs, the majority of these differences were not statistically significant. CONCLUSIONS: Patients with HIV treated with either ATV/r or DRV/r had similar time to treatment discontinuation/modification, adherence, and monthly healthcare costs. Results were similar across the pre-specified sub-groups. These findings are useful not only as an insight into clinical practice, but also as a resource for healthcare providers and payers evaluating treatment options for HIV+ individuals.

Reduced darunavir dose is as effective in maintaining HIV suppression as the standard dose in virologically suppressed HIV-infected patients: a randomized clinical trial.

OBJECTIVES: Maximizing ART efficiency is of growing interest. This study assessed the efficacy, safety, pharmacokinetics and economics of a darunavir dose-reduction strategy. METHODS: This was a multicentre, randomized, open-label clinical trial in HIV-infected patients with plasma HIV-1 RNA <50 copies/mL while receiving triple ART including 800 mg of darunavir once daily. Participants were randomized to continue 800 mg of darunavir (DRV800) or to 600 mg of darunavir (DRV600), both once daily. Treatment failure was defined as two consecutive HIV-1 RNA determinations >50 copies/mL or discontinuation of study treatment by week 48. The study was registered at https://www.clinicaltrialsregister.eu (trial number 2011-006272-39). RESULTS: Fifty participants were allocated to each arm. The mean (SD) CD4+ T cell count at baseline was 562 (303) cells/mm(3) and HIV-1 RNA had been <50 copies/mL for a median (IQR) of 106.9 (43.4-227.9) weeks before enrolment. At week 48 no treatment failure had occurred in 45/50 (90%) DRV600 patients and in 47/50 (94%) DRV800 patients (difference -4%; 95% CI lower limit, -12.9%). When only patients with virological data were considered, that endpoint was met by 45/48 (94%) in the DRV600 arm and 47/49 (96%) in the DRV800 arm (difference -2.2%; 95% CI lower limit, -9.6%). Darunavir exposure was similar in the two arms. The average reduction in annual cost per successfully treated DRV600-arm patient was US$7273. CONCLUSIONS: The efficacy of a darunavir daily dose of 600 mg seemed to be similar to the efficacy of the standard 800 mg dose in virologically suppressed HIV-infected patients on triple ART. This strategy can potentially translate to substantial savings in the cost of care of HIV-infected patients.

Darunavir de 600mg comprimidos revestidos como terapia antirretroviral para adultos infectados pelo HIV/Aids / Darunavir 600mg coated tablets as antiretroviral therapy for adults infected with HIV / AIDS

DADOS EPIDEMIOLÓGICOS E DE UTILIZAÇÃO DO MEDICAMENTO: Do início da epidemia, em 1980, até junho de 2013, o Brasil registrou 686.478 casos de AIDS. Em 2012 foram notificados 39.185 novos casos dessa síndrome e a taxa de incidência foi de 20,2 casos por 100 mil habitantes (Brasil, 2013). Apesar dos avanços na Terapia Antirretroviral (TARV), muitas pessoas vivendo com HIV/AIDS (PVHA) ainda apresentam falha terapêutica, causada principalmente por baixa adesão ao tratamento, terapias com potência virológica insuficiente, resistência viral e fatores farmacológicos tais como interação medicamentosa, eventos adversos e inadequações posológicas. Visando superar a falha terapêutica, podem ser realizadas modificações na TARV. Essa estratégia é conhecida como terapia de resgate (Brasil, 2013). O Darunavir (DRV), utilizado na terapia de resgate, é um medicamento de terceira linha pertencente à classe dos inibidores de protease (IP) com alta afinidade pela HIV-1 protease. Se comparado a outros IP, o DRV apresenta potência antiviral elevada, inclusive frente a cepas de HIV-1 multidrogas-resistentes. É uma droga bem tolerada e seus efeitos adversos são semelhantes aos provocados por esquemas de IP com incremento pelo Ritonavir (RTV). Atualmente, o Protocolo Clinico e Diretriz Terapêutica (PCDT) recomenda a administração de 600 mg de DRV, associado a 100 mg de RTV, a cada 12 horas, preferencialmente com alimentos, devendo ser incluído no esquema antirretroviral somente na ausência de outro IP/r com atividade plena. Apesar disso, a apresentação adquirida pelo Ministério da Saúde para o tratamento de pacientes adultos é de comprimidos de 300 mg, sendo necessário ingerir dois comprimidos para atingir a posologia recomendada (Brasil, 2008; Brasil, 2014). Pela comprovada eficácia como medicamento de resgate de terceira linha e por seu alto custo, o DRV está sendo considerado pelo Comitê Assessor para Terapia Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV/Aids como uma droga reservada para casos de multirresistência. É essencial evitar a monoterapia funcional, isto é, seu uso sem acompanhamento de outra droga ativa. Foram, portanto, definidos critérios que devem orientar seu uso (Brasil, 2013). Atualmente, cerca de 7000 pacientes utilizam Darunavir 300mg em seu esquema de tratamento antirretroviral. CONSIDERAÇÕES TÉCNICAS: O Darunavir vem sendo disponibilizado pelo Sistema Único de Saúde desde 2008 para uso exclusivo na terapia de resgate em terceira linha. De acordo com o PCDT, a utilização de medicamento de terceira linha está restrita a pacientes que tenham falha virológica confirmada, teste de genotipagem realizado no máximo há 12 meses e resistência a pelo menos um antirretroviral das classes: Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos Nucleosídeos, Inibidores da Transcriptase Reversa Não-Análogos de Nucleosídeos e Inibidores de Protease. Atualmente a maior dosagem padronizada de DRV na Rename é o comprimido de 300 mg. A recomendação posológica para o paciente adulto é de 2 comprimidos a cada 12 horas, perfazendo os 600 mg recomendados em cada administração. Portanto, a inclusão do DRV 600 mg representa a substituição do uso de dois comprimidos de DRV 300 mg por paciente adulto. A incorporação da apresentação Darunavir 600mg tem como principal vantagem permitir que o paciente reduza pela metade o número de comprimidos tomados diariamente em combinação com outros antirretrovirais que compõem seu regime terapêutico. CONCLUSÃO: solicita-se a inclusão da apresentação do Darunavir 600mg comprimido revestido por representar os seguintes ganhos aos cuidados/serviços de saúde: 1. Melhor comodidade posológica dos usuários de Darunavir, favorecendo a adesão à terapia; 2. Ausência de impacto financeiro e potencial redução de custos referentes a armazenamento e distribuição de medicamentos; 3. Otimização das atividades de Assistência Farmacêutica em todos os níveis federativos. DECISÃO: PORTARIA Nº 6, de 16 de março de 2015 - Torna pública a decisão de incorporar o medicamento darunavir de 600mg, comprimidos revestidos, como terapia antirretroviral para adultos infectados pelo HIV/Aids no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Clinical assessment of potential drug interactions of faldaprevir, a hepatitis C virus protease inhibitor, with darunavir/ritonavir, efavirenz, and tenofovir.

BACKGROUND: Faldaprevir is a potent, once-daily hepatitis C virus (HCV) NS3/4A protease inhibitor. Studies were performed to investigate potential drug interactions between faldaprevir and the commonly used antiretrovirals darunavir/ritonavir, efavirenz, and tenofovir to guide the coadministration of faldaprevir with these agents in human immunodeficiency virus/HCV-coinfected patients. METHODS: In 3 open-label, phase 1 pharmacokinetic (PK) studies, healthy adult volunteers received (1) darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg once daily) with and without faldaprevir (240 mg once daily); (2) faldaprevir (240 mg twice daily) with and without efavirenz (600 mg once daily); or (3) faldaprevir (240 mg twice daily) or tenofovir (300 mg once daily) alone and in combination. To assess potential drug interactions, geometric mean ratios and 90% confidence intervals for PK parameters were calculated. Safety was evaluated. RESULTS: Efavirenz decreased faldaprevir area under the concentration-time curve (AUC) by 35%, Cmax by 28%, and Cmin by 46%, consistent with induction of CYP3A by efavirenz. Tenofovir decreased faldaprevir AUC by 22%, which was not considered to be clinically relevant. Faldaprevir had no clinically relevant effects on darunavir or tenofovir PK (15% and 22% AUC increase, respectively). Adverse events were consistent with the known safety profiles of faldaprevir and the antiretrovirals being examined. CONCLUSIONS: No clinically significant interactions were observed between faldaprevir and darunavir/ritonavir or tenofovir. A potentially clinically relevant decrease in faldaprevir exposure was observed when coadministered with efavirenz; this decrease can be managed using the higher of the 2 faldaprevir doses tested in phase 3 trials (240 mg once daily as opposed to 120 mg once daily).

Cost effectiveness of darunavir/ritonavir combination antiretroviral therapy for treatment-naive adults with HIV-1 infection in Canada.

OBJECTIVE: The AntiRetroviral Therapy with TMC114 ExaMined In naive Subjects (ARTEMIS) clinical trial examined the efficacy and safety of two ritonavir-boosted protease inhibitors (PI/r), darunavir/r 800/100 mg once daily (QD) and lopinavir/r 800/200 mg daily, both used in combination with tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine. This study aimed to assess the cost effectiveness of the darunavir/r regimen compared with the lopinavir/r regimen in treatment-naive adults with HIV-1 infection in Canada. METHODS: A Markov model with a 3-month cycle time and six CD4 cell-count-based health states (>500, 351-500, 201-500, 101-200, 51-100, and 0-50 cells/mm(3)) followed a cohort of treatment-naive adults with HIV-1 infection through initial darunavir/r or lopinavir/r combination therapy and a common set of subsequent regimens over the course of their remaining lifetimes. Population characteristics and transition probabilities were estimated from the ARTEMIS clinical trial and other trials. Costs (in 2014 Canadian dollars), utilities, and mortality were estimated from Canadian sources and published literature. Costs and health outcomes were discounted at 5% per year. One-way and probabilistic sensitivity analyses were performed, including a simple indirect comparison of the darunavir/r initial regimen with an atazanavir/r-based regimen. RESULTS: In the base-case lifetime analysis, individuals receiving initial therapy with the darunavir/r regimen experienced 0.25 more quality-adjusted life-years (QALYs) with lower antiretroviral drug costs (-$14,246) and total costs (-$18,402) than individuals receiving the lopinavir/r regimen, indicating that darunavir/r dominated lopinavir/r. In an indirect comparison with an atazanavir/r-based regimen, the darunavir/r regimen remained the dominant choice, but with lower cost savings (-$2,303) and QALY gains (0.02). Results were robust to a wide range of other changes in input parameter values, population characteristics, and modeling assumptions. The probabilistic sensitivity analysis demonstrated that the darunavir/r regimen was cost effective compared with the lopinavir/r regimen in over 86% of simulations for willingness-to-pay thresholds between $0 and $100,000 per QALY gained. CONCLUSIONS: Darunavir/r 800/100 mg QD may be a cost-effective PI/r component of initial antiretroviral therapy for treatment-naive adults with HIV-1 infection in Canada.

Clinical impact and cost-effectiveness of making third-line antiretroviral therapy available in sub-Saharan Africa: a model-based analysis in Côte d'Ivoire.

OBJECTIVE: In sub-Saharan Africa, HIV-infected adults who fail second-line antiretroviral therapy (ART) often do not have access to third-line ART. We examined the clinical impact and cost-effectiveness of making third-line ART available in Côte d'Ivoire. METHODS: We used a simulation model to compare 4 strategies after second-line ART failure: continue second-line ART (C-ART2), continue second-line ART with an adherence reinforcement intervention (AR-ART2), immediate switch to third-line ART (IS-ART3), and continue second-line ART with adherence reinforcement, switching patients with persistent failure to third-line ART (AR-ART3). Third-line ART consisted of a boosted-darunavir plus raltegravir-based regimen. Primary outcomes were 10-year survival and lifetime incremental cost-effectiveness ratios (ICERs), in $/year of life saved (YLS). ICERs below $3585 (3 times the country per capita gross domestic product) were considered cost-effective. RESULTS: Ten-year survival was 6.0% with C-ART2, 17.0% with AR-ART2, 35.4% with IS-ART3, and 37.2% with AR-ART3. AR-ART2 was cost-effective ($1100/YLS). AR-ART3 had an ICER of $3600/YLS and became cost-effective if the cost of third-line ART decreased by <1%. IS-ART3 was less effective and more costly than AR-ART3. Results were robust to wide variations in the efficacy of third-line ART and of the adherence reinforcement, as well as in the cost of second-line ART. CONCLUSIONS: Access to third-line ART combined with an intense adherence reinforcement phase, used as a tool to distinguish between patients who can still benefit from their current second-line regimen and those who truly need third-line ART would provide substantial survival benefits. With minor decreases in drug costs, this strategy would be cost-effective.