Laronidasa para el tratamiento de pacientes con mucopolisacaridosis tipo 1 / Laronidase for the treatment of patients with mucopolysaccharidosis type 1

INTRODUCCIÓN: a) Cuadro clínico: La mucopolisacaridosis tipo I (MPS I) es una enfermedad autosómica recesiva dentro del grupo de errores innatos del metabolismo con depósito lisosomal de diversos tipos de glucosaminoglucanos (GAG). Este cúmulo de GAG (dermatán sulfato y heparan sulfato) puede darse en cualquier órgano y es provocado por la deficiencia de la enzima -L-iduronidasa, conllevando a síntomas progresivos multisistémicos y potencialmente mortales. b) Tecnología sanitaria: Laronidasa (Aldurazyme®, BioMarin Pharmaceutical Inc) es una variante polimórfica de la enzima humana -L-iduronidasa que se produce mediante tecnología de ADN recombinante. Su objetivo es sustituir la -L-iduronidasa ausente en MPS I proporcionando una enzima exógena para la absorción en los lisosomas. De esta forma aumenta el catabolismo de GAG y disminuye su acumulación. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad, así como documentos relacionados a la decisión de cobertura de laronidasa para pacientes con mucopolisacaridosis tipo I. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: MEDLINE (PubMed), LILACS, COCHRANE, así como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar y TRIPDATABASE. En primer lugar se seleccionaron ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) y revisiones sistemáticas (RS) que evalúen la eficacia y seguridad de la tecnología. Debido a la escasez de estudios, se incluyen también estudios observacionales. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones internacionales de enfermedades raras; y agencias que realizan RS, evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Se seleccionaron dos RS, dos GPC, un consenso y cinco ETS. Una RS publicada en el año 2017, incluyó dos ECAs y siete estudios no aleatorizados que incluyeran más de cinco pacientes. El primer ECA seleccionado compara laronidasa en dosis de 100 U/kg (0,58 mg/kg) endovenosa y placebo en niños de con una edad promedio de 15,5 años (rango: 6 a 43 años) teniendo como desenlaces primarios a la capacidad vital forzada (CVF) y la prueba de caminata de 6 minutos (PC6m). Los autores reportan que después de 26 semanas, los pacientes que recibieron laronidasa mostraron mejoras estadísticamente significativas en la CVF, mas no en la distancia de PC6m. También redujo significativamente la hepatomegalia y los niveles de GAG urinarios y, en pacientes más gravemente afectados, mejoró la apnea/hipopnea del sueño y la flexión del hombro. En el segundo ECA se compararon distintas dosis de laronidasa, no encontrando diferencias significativas en la reducción de la excreción urinaria de GAG o el volumen hepático. En ambos estudios laronidasa tuvo un perfil de seguridad aceptable. Debido a la heterogeneidad de estos dos ECAs, no se pudo realizar un meta-análisis. CONCLUSIONES: La evidencia con respecto a la eficacia y seguridad de laronidasa en MPS-I es escasa y de baja calidad metodológica; se basa en dos ECAs comparando laronidasa frente a placebo o distintas dosis de laronidasa entre sí. Si bien se ha intentado analizar los desenlaces clínicos combinando los resultados de los ECAs y estudios observacionales, la calidad de estos resultados es cuestionable y tiene que ser tomada con precaución. Los beneficios demostrados con la evidencia disponible son moderados, sin incluir un beneficio en desenlaces primordiales como mortalidad o calidad de vida. La mayoría de GPC y consensos consideran el uso de laronidasa después del trasplante de células hematopoyéticas. No existe consenso en las recomendaciones de las ETS seleccionadas, dos de ellas consideran justificable el reembolso de laronidasa después de la evaluación de la evidencia y análisis presupuestarios. Las cinco ETS coinciden en que la evidencia disponible es de baja calidad metodológica.

Laronidase como terapia de reposição enzimática na mucopolissacaridose tipo I / Laronidase as enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis type I

CONTEXTO: A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença lisossômica (DL) crônica, progressiva, causada pela atividade deficiente da alfa-L-iduronidase (IDUA). A IDUA é responsável pela clivagem dos resíduos de ácido idurônico dos glicosaminoglicanos (GAGs) heparan e dermatan sulfato. Na MPS I, ocorre o acúmulo desses GAGs parcialmente degradados no interior dos lisossomos e o aumento da sua excreção na urina. Em consequência, os pacientes apresentam comprometimento dos sistemas respiratório, nervoso, musculoesquelético, gastrointestinal (fígado e baço), cardiovascular, dentre outros. A MPS I é herdada de forma autossômica recessiva, sendo uma doença rara. A sua incidência mundial é bastante variável, sendo estimada entre 0,69 e 1,66 por 100.000 pessoas. Está associada a três formas clássicas, que diferem entre si com base na presença de comprometimento neurológico, na velocidade de progressão da doença e na gravidade do acometimento dos órgãos-alvo. Não existe tratamento curativo para a MPS I. O manejo clínico dos pacientes envolve equipe multidisciplinar e inclui intervenções realizadas no nível do fenótipo clínico (como cirurgias para correção de hérnias) e no nível da proteína mutante (transplante de células hematopoiéticas (TCTH) e terapia de reposição enzimática (TRE), conduzida com laronidase, enzima produzida por tecnologia de DNA recombinante). TECNOLOGIA: Laronidase. INDICAÇÃO: Reposição enzimática na mucopolissacaridose tipo I. PERGUNTA: O uso da laronidase como TRE em pacientes com MPS tipo I é eficaz e seguro na melhora clínica e da qualidade de vida dos pacientes? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram realizadas buscas nas seguintes bases de dados: PubMed, Embase, Lilacs, Cochrane e ClinicalTrials.gov. Treze estudos foram incluídos nesse relatório, sendo nove ensaios clínicos controlados e randomizados, 4 revisões sistemáticas, os quais foram avaliados pelos desfechos, classificados, por sua vez, como de maior ou menor relevância clínica no tratamento da doença. Dentre os quatro desfechos considerados de maior relevância avaliados, o tratamento com laronidase trouxe benefício clinicamente significativo na capacidade de flexão do ombro que reflete um efeito positivo nas doenças osteoarticulares. Para os outros desfechos avaliados, qualidade de vida, manifestações cardiológicas e doença ocular não foi possível determinar com precisão a existência de benefício. Entre os desfechos de menor relevância, o uso de laronidase demonstrou ter impacto benéfico na diminuição da excreção de GAGs urinários e diminuição do crescimento hepático, mas com efeito incerto na capacidade respiratória, e no crescimento e estado nutricional. O uso de laronidase foi considerado seguro, não se relatando efeitos adversos importantes que pudessem comprometer o tratamento. Em estudos não controlados ou randomizados observaram-se maior probabilidade de sobrevida e menor impacto em órgãosalvo em participantes que fizeram o tratamento de reposição enzimática, principalmente quando se iniciava o tratamento de forma mais precoce. Recomendam-se que sejam implementadas políticas de saúde e educacionais no Brasil, que permitam o diagnóstico precoce dos pacientes, a fim de possibilitar a realização de TCTH, quando indicado, o início precoce da TRE e o aconselhamento genético. Da mesma forma, Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas deve estabelecer os critérios para início e interrupção do tratamento. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A estimativa de impacto orçamentário decorrente da incorporação de laronidase estaria entre R$ 29 milhões a R$ 44 milhões no primeiro ano de incorporação. RECOMENDAÇÃO INICIAL: A CONITEC recomendou preliminarmente a incorporação no SUS da laronidase para reposição enzimática em pacientes com mucopolissacaridose tipo I. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 348 contribuições, sendo 340 pelo formulário de experiência ou opinião e 8 pelo formulário técnico-científico. No que diz respeito às características das 340 contribuições pelo formulário de experiência ou opinião analisadas, 337 contribuições foram de pessoa física e 3 de pessoa jurídica. O percentual de concordância com a recomendação da CONITEC foi de 100%. Dos 08 formulários técnico-cientifico enviados e analisados, 7 foram de pessoa física (4 de profissionais de saúde, 2 interessados e 1 familiar) e 1 de pessoa jurídica. Todas as 8 contribuiçoes recebidas pelo formulário técnico-científico se declaravam favoráveis à recomendação da CONITEC e apenas 1 apresentou argumentos ciêntíficos. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros presentes na 57ª reunião do Plenário da CONITEC, nos dias 5 e 6 de julho, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação da laronidase para reposição enzimática em pacientes com mucopolissacaridose tipo I. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 275/2017.(AU)

Eficacia y seguridad de laronidasa en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de mucopolisacaridosis / Efficacy and safety of laronidase in the treatment of patients diagnosed with mucopolysaccharidosis

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de laronidasa en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de mucopolisacaridosis tipo 1 (MPS 1). La mucopolisacaridosis I (MPS 1) es una enfermedad rara que pertenece al grupo de desórdenes de depósito liposomal, siendo el síndrome Hurler el más grave, el de Scheie el más leve, y el de Hurler-Scheie el intermedio. La MPS 1 es una enfermedad heterogénea y multisistémica que se caracteriza por presentar alteraciones esqueléticas y articulares, retraso del desarrollo motor e intelectual, opacidad corneal, visceromegalia, enfermedad cardiaca, estatura baja, hernias, dismorfismo facial e hirsutismo. La esperanza de vida en los pacientes con el síndrome Hurler es generalmente hasta la adolescencia. El manejo de la MPS 1 se basa en brindar tratamiento de soporte y tratar las complicaciones específicas que puedan ir surgiendo en el transcurso natural de la enfermedad con un abordaje multidisciplinario; sin embargo, en la última década se han venido postulando nuevas alternativas de tratamiento como el trasplante de células madre hematopoyéticas y la terapia de reemplazo enzimático con laronidasa. Laronidasa (Aldurazyme®) es una variante polimórfica de la enzima humana α-L-iduronidasa que se produce mediante tecnología de ADN recombinante. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de laronidasa en el tratamiento de pacientes con MPS 1 en las bases de datos de MEDLINE, EMBASE, SCOPUS, WEB OF SCIENCE, CINAHL, COCHRANE y TRIP DATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica que sustente el uso de laronidasa en el tratamiento de la MPS 1 según la pregunta PICO establecida. Para el presente documento se seleccionó el siguiente cuerpo de evidencia que es resumido a continuación: Guías de Práctica Clínica (GPC): No se identificaron GPCs, no obstante, se incluyeron dos consensos de expertos, ambos elaborados por paneles auspiciados por el fabricante, que plantearon recomendaciones favorables a laronidasa en el manejo de pacientes con MPS 1. Adicionalmente, se incluyeron dos GPCs sugeridas por médico especialista. Evaluaciones de Tecnología Sanitaria (ETS): Se identificaron dos ETS que evaluaron laronidasa en el marco de una pregunta PICO similar a la pregunta de nuestro interés y fueron considerados como antecedentes importantes. Una ETS realizada por CADTH y un SMC advice. Revisiones sistemáticas (RS): Se encontraron dos revisiones sistemáticas actualizadas, una elaborada por la CADTH en el 2011 (CADTH, 2011) y la otra realizada por la colaboración Cochrane en el 2016 (Jameson, Jones, & Wraith, 2016), ambas identificando al ensayo ALID-003 como el único ensayo que responde de manera directa a la pregunta PICO de interés de este dictamen. Ensayos clínicos: Se encontró que el ensayo de fase III ALID-003 (James E Wraith et al., 2004) y su extensión no controlada ALID-006 (Clarke et al., 2009) representa el único ensayo clínico disponible a la fecha, la misma que consistentemente fue reconocida como tal por las dos GPC y ETS seleccionadas. CONCLUSIONES: A la fecha se ha publicado un único ensayo clínico de fase III (ALID-003) que reportó un efecto moderado en algunos desenlaces como la CVF, el volumen del hígado, y excreción urinaria de glicosaminoglicanos, aunque usando modelos estadísticos que no se condicen con su diseño de ensayo clínico. Por otro lado, no se encontraron efectos consistentes de laronidasa en relación a la prueba de caminata en los 6 minutos, calidad de vida, y otros desenlaces como el índice de apnea/hipopnea, y la amplitud de movimiento de flexión del hombro. Adicionalmente, se desconoce el efecto neto atribuible a este medicamento respecto a desenlaces finales que serían considerados de alta relevancia para los pacientes con MPS 1, tales como la sobrevida global, la tasa de crecimiento (peso y talla), el nivel de desarrollo, y variables cardiacas. Por lo tanto, no es claro que los efectos moderados de algunos de los desenlaces evaluados en este ensayo se traduzcan en un beneficio clínico perceptible por el paciente en la evolución de la enfermedad. En cuanto a la seguridad, si bien el ensayo clínico ALID-003 no reportó eventos adversos serios (EAS) en un periodo de 26 semanas, la extensión no controlada de este estudio (el ALID-006) con un periodo de seguimiento de 3.5 años reportó EAS en 3 de los 45 (7%) pacientes del estudio, incluyendo un desorden venoso y reacciones serias asociadas a la infusión (e.g., una reacción anafiláctica severa). Por otro lado, el uso de laronidasa como alternativa de tratamiento para MPS 1, también ha sido evaluada por otras dos agencias (Agencia Canadiense de Drogas y Tecnologías de la Salud y el Consorcio Médico de Escocia-SMC. La evidencia utilizada por ambas agencias también consideró los resultados del ensayo ALID-003, concluyendo que a la fecha no se podía plantear una recomendación favorable en relación al uso de laronidasa para MPS 1. Adicionalmente, se incluyen dos guías de práctica clínica sugeridas por la médica especialista autora del presente dictamen y dos consensos de expertos, los cuales publicaron recomendaciones específicas para el manejo de pacientes con MPS 1. Las GPCs y los consensos de expertos, a diferencia de las conclusiones de las ETS mencionadas previamente, concluyen que laronidasa es una alternativa de tratamiento recomendable. Es de notar que las producciones de las dos iniciativas de conceso de expertos fueron financiadas por el fabricante de laronidasa, con lo cual existiría un riesgo de sesgo importante en torno a dichas recomendaciones. Por otro lado, en relación a las recomendaciones realizada por las guías, es de notar que si bien recomienzan el uso de laronidasa las fuerzas de recomendación no son las más altas debido a que estas se basan de forma directa en la calidad de la evidencia, la cual no es gradada con el mayor nivel de calidad. Finalmente, laronidasa tiene un alto impacto presupuestario (el costo anual de la medicación para un paciente pediátrico de 20 kilogramos supera el medio millón de soles), lo que se traduce en un perfil de costo-oportunidad poco ventajoso para el sistema de salud, ya que la inversión de recursos en esta tecnología (sin un claro beneficio en desenlaces clínicos de alta relevancia desde la perspectiva del paciente) significaría que la institución deje de invertir en otras tecnologías costo-efectivas para la población. En consecuencia, y dada la incertidumbre con respecto al beneficio del uso de laronidasa en pacientes con MPS I, el presente dictamen concluye que no existen argumentos técnicos que respalden el uso de laronidasa con respecto a la mejor terapia de soporte. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de laronidasa para pacientes con MPS I.

[Mucopolysaccharidosis I: management and follow up of three patients]. / Mucopolisacaridosis I. Manejo y vigilancia de tres casos.

Mucopolysaccharidosis type I or mucopolisacaridosis type I is a rare genetic disease, with a severe and fast multiorganic damage profile and fatal prognosis in the early years of age. It belongs to the lysosomal storage diseases (LSD) group pathologies. As an LSD, mucopolisacaridosis type I is due to the lack of the α-L-iduronidase enzyme. Enzyme replacement therapy (ERT) with laronidase is an effective treatment choice. It is available in Mexico since 2005. In the Hospital UMAE 25 of the Mexican Institute of Social Security (IMSS) in Monterrey, Nuevo Leon, Mexico, three patients have been treated and followed since 2006, with a close surveillance on their clinical evolution. The ERT with laronidase is expensive, relatively new and with little experience in Mexico, so there is a real need of knowing clinical evolution as well as overall treatment efficacy from baseline pre-treatment stage to date. Data on physical, functional and biochemical changes in these patients is presented.

Ethical issues related to the access to orphan drugs in Brazil: the case of mucopolysaccharidosis type I.

BACKGROUND/AIMS: Mucopolysaccharidosis type I (MPS I) is a rare lysosomal storage disorder treated with bone marrow transplantation or enzyme replacement therapy with laronidase, a high-cost orphan drug. Laronidase was approved by the US Food and Drug Administration and the European Medicines Agency in 2003 and by the Brazilian National Health Surveillance Agency in 2005. Many Brazilian MPS I patients have been receiving laronidase despite the absence of a governmental policy regulating access to the drug. Epidemiological and treatment data concerning MPS I are scarce. This study aims to present a demographic profile of Brazilian patients with MPS I, describe the routes of access to laronidase in Brazil, and discuss associated ethical issues relating to public funding of orphan drugs. METHODS: In this cross-sectional observational study, data were collected nationwide between January and September 2008 from physicians, public institutions and non-governmental organisations involved with diagnosis and treatment of MPS I, using two data collection instruments specifically designed for this purpose. RESULTS: The minimum prevalence of MPS I in Brazil was estimated at 1/2,700,000. Most patients (69.8%) were younger than 15 years; 60 (88.2%) received laronidase. The most common route of access to the drug was through lawsuits (86.6%). CONCLUSIONS: In Brazil, MPS I is predominantly a paediatric illness. Even though the cost of laronidase treatment is not officially covered by the Brazilian government, most MPS I patients receive the drug, usually through litigation. This gives rise to major ethical conflicts concerning drug access in a low-resource context. The Brazilian health policy framework lacks evidence-based clinical protocols for the distribution of orphan drugs.

A systematic review of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of enzyme replacement therapies for Fabry's disease and mucopolysaccharidosis type 1.

OBJECTIVES: To determine the clinical effectiveness and cost-effectiveness of the administration of intravenous enzyme replacement therapy (ERT) to symptomatic patients for the prevention of long-term damage and symptoms in Fabry's disease and in mucopolysaccharidosis type 1 (MPS1). DATA SOURCES: Electronic databases from inception up to mid-2004. Contact with clinical experts. REVIEW METHODS: Relevant studies were identified and assessed using recommended quality criteria. RESULTS: The results suggested beneficial effects of ERT for Fabry's disease on measures of pain, cardiovascular function and some end-points reflecting neurosensory function. Renal function appeared to be stabilised by ERT. At present there are no utility-related health-related quality of life data on which to assess the relative health gain of ERT in MPS1. In order to be able to demonstrate the full extent of health gain from treatment, it was necessary to review the natural history of untreated patients in each disease in order to try to estimate the health loss prevented. The published information for Fabry's disease tallied with descriptions of a multi-system, life-threatening disorder particularly involving kidney, heart and brain with individual patients exhibiting many manifestations. The fragmentary information reviewed in 16 studies relevant to the natural history of MPS1 did not generate a coherent picture of disease progression and could provide little added value to published narrative reviews. For Fabry's disease, the mean cost per patient (50 kg) treated is around pounds sterling 85,000 per annum in England and Wales. The cost per patient varies considerably by dose. No published evidence reporting an economic evaluation of ERT for Fabry's disease was identified by this review. A dynamic decision model was constructed based on a birth cohort of male patients who are followed up until death. Owing to lack of information reported in the literature, many assumptions had to be applied. The key assumptions were that ERT returns patients to full health and a normal life expectancy. As far as possible, all assumptions favoured rather than detracted from the value of ERT. ERT was assumed to restore patients to full health in the base case. The estimated incremental cost-effectiveness ratio (ICER) in the base case was pounds sterling 252,000 per QALY (agalsidase beta). Univariate sensitivity analysis around the key assumptions produced ICERs ranging from pounds sterling 602,000 to pounds sterling 241,000. The base case unit cost of ERT was taken as pounds sterling 65.1/mg based on the cost of agalsidase beta. The unit cost would have had to be reduced to pounds sterling 9 to obtain an ICER of pounds sterling 30,000 per QALY. For MPS1, the mean cost per child patient (20 kg) treated is approximately pounds sterling 95,000 and an adult (70 kg) around pounds sterling 335,000 per annum in England and Wales. The cost per patient varies considerably by dose. There is no published evidence reporting an economic evaluation of ERT for MPS1 and no study was identified that reported the quality of life of MPS1 patients within a utility format. Furthermore, no or minimal information of the severity and rate of change of clinical manifestations of disease or the impact of ERT on these factors was identified. Information on the effect of ERT on mortality is also lacking owing to the relatively short time that the treatment has been available. Given this lack of data, it was not possible to develop a cost-effectiveness model of ERT treatment for MPS1 as the model would consist almost completely of assumptions based on no published evidence, leading to an incremental cost per QALY result that would be meaningless. CONCLUSIONS: Although ERT for treating the 'average' patient with Fabry's disease exceeds the normal upper threshold for cost-effectiveness seen in NHS policy decisions by over sixfold, and the value for MPS1 is likely to be of a similar order of magnitude, clinicians and the manufacturers argue that, as the disease is classified as an orphan disease under European Union legislation, it has special status, and the NHS has no option but to provide ERT. More information is required before the generalisability of the findings can be determined. Although data from the UK have been used wherever possible, this was very thin indeed. Nonetheless, even large errors in assumptions made will not reduce the ICER to anywhere near the upper level of treatments usually considered cost-effective. In order to overcome limited evidence on the natural history of the disease and the clinical effectiveness of the intervention, the establishment of disease-specific data registries is suggested to facilitate the process of technology assessment and improving patient care. These registries should attempt to include all affected patients in the UK, and collect longitudinal patient level data on clinically relevant problems, interventions received and quality of life in a utility format.