Riociguate para pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP ­ Grupo I) que não alcançaram resposta satisfatória com terapia dupla com PDE5i e ERA, como alternativa à terapia tripla com selexipague / Riociguate for adult patients with pulmonary arterial hypertension (PAH ­ Group I) who do not reach satisfactory response with dual therapy with PDE5i and ERA, as an alternative to triple therapy with selexipague

INTRODUÇÃO: Hipertensão pulmonar (HP) é definida pela presença de uma pressão arterial pulmonar média (PAPm) em repouso ≥25 mmHg. O Grupo 1 da HP é o mais bem caracterizado dos cinco grupos, engloba uma variedade de distúrbios, incluindo pacientes com HP idiopática, HP hereditária, HP induzida por medicamentos ou associada a distúrbios sistêmicos de colágeno, doenças cardíacas congênitas, doença hepática, esquistossomose ou vírus da imunodeficiência humana (HIV). Doença rara, estima-se mundialmente uma prevalência de aproximadamente 15 casos/1.000.000 indivíduos, com uma incidência anual de 2 a 5 casos/1.000.000 adultos (1,2). Doença grave, com sobrevida mediana de 2,8 anos, possui tratamento no SUS estabelecido em PCDT, que inclui além de bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5i) ­ sildenafila; antagonistas de receptor da endotelina 1 (ERA) ­ ambrisentana e bosentana; prostanoides ­ iloprosta e selexipague. Pacientes que mantém um risco intermediário ou alto apesar de terapia dupla com ERA e PDE5i devem associar ao tratamento preferencialmente selexipague, tendo o iloprosta como alternativa. Riociguate é um estimulador de guanilato ciclase solúvel (sGC) administrado por via oral que não está incorporado no PCDT para o tratamento da HP grupo 1, apesar de aprovado em bula para esta indicação. PERGUNTA: A terapia dupla (riociguate + ERA) é eficaz e segura no tratamento de pacientes com HAP do grupo 1 que não alcançaram resposta satisfatória com terapia dupla com PDE5i + ERA em comparação à terapia tripla (PDE5i + ERA + selexipague)? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: O demandante localizou apenas evidências que suportam a eficácia e segurança da substituição do PDE5i pelo riociguate, em monoterapia ou em combinação com ERA. Não há evidência para a proposta terapia dupla (riociguate + ERA) versus tripla (ERA + PDE5i + selexipague). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante conduziu uma avaliação de custo-minimização com base na ausência de comprovação de superioridade entre as opções de tratamento. A economia de recursos seria entre R$ 113,15 (cenário considerando menor preço BPS) a R$ 11.092,35 (cenário preços SIGTAP) a favor da terapia dupla (riociguate + ERA) por paciente-ano. Porém, ao considerar o uso de iloprosta ao invés de selexipague na composição da terapia tripla, haveria um incremento de R$ 26.685,15 por paciente-ano. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Para a estimativa do impacto orçamentário foram combinados dados epidemiológicos com demanda aferida (pacientes tratados com bosentena, ambrisentana, sildenafila e iloprosta no SUS), valores projetados (tendência linear) para 2025, onde haveria 5.958 pacientes, sendo então considerados um percentual (75%) (3) de falha à terapia dupla e um percentual (24,8%) de elegíveis à terapia combinada tripla (4). Para o cenário alternativo, com a incorporação do riociguate, o market share da terapia dupla foi estimado entre 15% até 42% ao longo de cinco anos. Estimou-se, com base no cenário de preços SIGTAP e com 100% dos pacientes em terapia tripla fazendo uso do selexipague, uma economia de cerca de 18 milhões de reais em cinco anos. EXPERIÊNCIAS INTERNACIONAIS: Foram pesquisadas diversas agências de avaliação de tecnologias em saúde e outros institutos, mas não foi encontrado nenhum posicionamento em relação à incorporação do riociguate versus selexipague. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificadas 07 tecnologias para compor o esquema terapêutico de pessoas adultas com hipertensão arterial pulmonar HAP I, que atenda às características desta demanda. Uma em fase 3 e em pré-registro na EMA e FDA: sotatercepte. Duas em fase 3 de desenvolvimento seralutinibe e ralinepag. Todas estas 3 envolveram centros de pesquisa no Brasil. E quatro em fase 2 de desenvolvimento: imatinibe, KER-012, LTP001 e MK-5475. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Os estudos RESPITE e REPLACE apresentam evidências de que pacientes com HAP em uso de PDE5i com resposta insuficiente podem se beneficiar da substituição do tratamento pelo riociguate. Não há evidências sobre a comparação entre a terapia dupla (riociguate + ERA) versus tripla (selexipague + PDE5i + ERA). O demandante apresentou comparações indiretas que consideraram populações diferentes e análises de subgrupos sem poder estatístico, concluindo que, por não haver diferença estatística, as opções dupla e tripla teriam igual eficácia. Tal conclusão é inadequada, pois não há dados que corroborem para superioridade ou equivalência de eficácia entre as opções. Não foram localizadas evidências de comparação de riociguate versus selexipague com qualquer combinação de medicamentos. O parecerista considera relevante o risco de que se incorporado o riociguate, que este seja utilizado em monoterapia, em substituição ao PDE5i, e que o demandante não apresentou análises econômicas para esta comparação. Pela falta de evidência atual, um modelo que compare a terapia dupla versus a tripla terá limitações importantes, pois faltam dados de eficácia. Em uma análise de custo-minimização, observa-se economia de recursos a favor da terapia dupla, exceto se a terapia tripla for composta de iloprosta, ao invés de selexipague. PERSPECTIVA DO PACIENTE: A Chamada Pública nº 50/2023 esteve aberta entre 29/12/2023 e 21/01/2024, recebendo 16 inscrições. A participante relatou que, em 2021, apresentou sintomas como cansaço, falta de ar, desmaios e edemas, os quais foram se agravando. Consultou diferentes especialistas e teve repetidos episódios de internamento até que recebeu o diagnóstico de HAP primária idiopática veno-oclusiva. Iniciou o tratamento com sildenafila e ambrisentana. Posteriormente, foi acrescentado iloprosta ao esquema, retirado após poucos meses de uso em virtude dos eventos adversos. Em janeiro de 2023, iniciou o uso do riociguate, em substituição à sildenafila, pois a terapia estava dando pouco resultado. Considerou que, com a utilização do riociguate, houve melhora do seu estado de saúde e da qualidade de vida, conseguindo respirar sem suporte de oxigênio, assim como realizar atividades cotidianas. Atualmente, utiliza um esquema composto por ambrisentana, riociguate e selexipague. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, os membros do Comitê de Medicamentos da Conitec, em sua 128ª Reunião ordinária, realizada em 10 de abril de 2024, deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do riociguate associado a ERA para tratamento de pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP ­ Grupo I) que não alcançaram resposta satisfatória com terapia dupla com PDE5i e ERA, como alternativa à terapia tripla com selexipague. Para essa recomendação, a Conitec considerou principalmente a escassez de dados sobre a eficácia e segurança comparativa dos tratamentos, cujas evidências restringem-se ao uso dos tratamentos em monoterapia ou em terapia dupla para cerca de 70% da amostra. Ainda, a Comissão ponderou que as análises apresentadas estavam baseadas em desfechos secundários e análises de subgrupos, o que gerou um intervalo de credibilidade amplo, inadequadamente utilizado para afirmar igualdade de eficácia. Considerou ainda questionável o modelo de custo-minimização e a economia de recursos apresentada, pois apesar de o selexipague ser a opção de preferência quando necessária a terapia tripla, o uso de iloprosta em terapia tripla associado ao ERA e PDE5i também é indicado no PCDT e seria uma opção de menor custo que a terapia dupla de riociguate com ERA. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 26 foi realizada entre os dias 24/05/2024 e 12/06/2024, recebendo o total de 334 contribuições. Dentre estas, 331 discordaram da recomendação preliminar da Conitec, uma concordou e duas expressaram não ter opinião formada. Entretanto, examinando essas contribuições, notase que esses participantes, na verdade, também discordam da recomendação inicial, uma vez que enviaram comentários defendendo e justificando a importância da incorporação do riociguate. Os principais argumentos em prol da incorporação abordaram a importância do acesso público ao medicamento e da ampliação das opções de tratamento, a possibilidade de manter a terapia dupla e o incremento à qualidade de vida trazido pela utilização do medicamento em avaliação. Sobre os resultados positivos e facilidades referentes ao uso tecnologia em avaliação, os participantes com experiência com o riociguate indicaram os benefícios para a saúde e o aumento da qualidade de vida. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos da Conitec, em sua 131ª Reunião Ordinária, no dia 04 de julho de 2024, deliberaram, por maioria simples, recomendar a não incorporação do riociguate associado a ERA para tratamento de pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP ­ Grupo I) que não alcançaram resposta satisfatória com terapia dupla com PDE5i e ERA, como alternativa à terapia tripla com selexipague. Para essa recomendação, os membros do Comitê de Medicamentos consideraram que as incertezas na síntese de evidências e na avaliação econômica da recomendação inicial foram mantidas. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 910/2024. DECISÃO: não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o riociguate associado a ERA para o tratamento de pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP - Grupo I) que não alcançaram resposta satisfatória com terapia dupla com PDE5i e ERA, como alternativa à terapia tripla com selexipague, publicada no Diário Oficial da União número 163, seção 1, página 140, em 23 de agosto de 2024.

US commercial health plan coverage dynamics in pulmonary arterial hypertension therapies.

BACKGROUND: Health plan coverage is central to patient access to care, especially for rare, chronic diseases. For specialty drugs, coverage varies, resulting in barriers to access. Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare, progressive, and fatal disease. Guidelines suggest starting or rapidly escalating to combination therapy with drugs of differing classes (phosphodiesterase 5 inhibitors [PDE5is], soluble guanylate cyclase stimulators [sGC stimulators], endothelin receptor antagonists [ERAs], and prostacyclin pathway agents [PPAs]). OBJECTIVE: To assess the variation in commercial health plan coverage for PAH treatments and how coverage has evolved. To examine the frequency of coverage updates and evidence cited in plan policies. METHODS: We used the Tufts Medical Center Specialty Drug Evidence and Coverage database, which includes publicly available specialty drug coverage policies. Overall, and at the drug and treatment class level, we identified plan-imposed coverage restrictions beyond the drug's US Food and Drug Administration label, including step therapy protocols, clinical restrictions (eg, disease severity), and prescriber specialty requirements. We analyzed variation in coverage restrictiveness and how coverage has changed over time. We determined how often plans update their policies. Finally, we categorized the cited evidence into 6 different types. RESULTS: Results reflected plan coverage policies for 13 PAH drugs active between August 2017 and August 2022 and issued by 17 large US commercial health plans, representing 70% of covered lives. Coverage restrictions varied mainly by step therapy protocols and prescriber restrictions. Seven plans had step therapy protocols for most drugs, 9 for at least one drug, and 1 had none. Ten plans required specialist (cardiologist or pulmonologist) prescribing for at least one drug, and 7 did not. Coverage restrictions increased over time: the proportion of policies with at least 1 restriction increased from 38% to 73%, and the proportion with step therapy protocols increased from 29% to 46%, with generics as the most common step. The proportion of policies with step therapy protocols increased for every therapy class with generic availability: 18% to 59% for ERAs, 33% to 77% for PDE5is, and 33% to 43% for PPAs. The proportion of policies with prescriber requirements increased from 24% to 48%. Plans updated their policies 58% of the time annually and most often cited the 2019 CHEST clinical guidelines, followed by randomized controlled trials. CONCLUSIONS: Plan use of coverage restrictions for PAH therapies increased over time and varied across both drugs and plans. Inconsistency among health plans may complicate patient access and reduce the proportion who can persist on PAH treatments.

A Cost Analysis of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors in the United States.

OBJECTIVE: To perform a cost analysis of generic and brand-name Phosphodiesterase Type 5 (PDE5) inhibitors at different dosages and pharmacies across the US. METHODS: Using an all-payer retail pharmacy-claims database, we analyzed prescription drug data for three generic and six brand-name oral PDE5 inhibitors at different dosages across US chain and independent pharmacies in 2019. RESULTS: We obtained cash price data from 60,186 pharmacies (35,976 chain and 24,210 independent). The nationwide mean cash price per unit (PPU) ranged from $8.6 ± 5.2 (sildenafil 20 mg at chain pharmacies) to $107.1 ± 71 (Adcirca 20 mg at independent pharmacies) equal to 1145.3% difference. Chain pharmacies provided significantly lower average prices for one brand-name and six generic PDE5 inhibitors. Tadalafil PPU was cheaper at higher quantities, however, PPU increased with quantity prescribed for sildenafil. Looking at the top 10 metropolitan statistical areas, the highest PPUs were observed for tadalafil (Cialis) 10 mg and sildenafil (Viagra) 50 mg in Atlanta ($67.4 ± 8.7) and Los Angeles ($50.3 ± 24.0), while New York ($9.7 ± 2.6) and Miami ($27.9 ± 16.4) had the lowest PPUs for tadalafil (Cialis) 5 mg and sildenafil (Viagra) 100 mg, respectively. CONCLUSION: A substantial variability in PDE5 inhibitor cash prices exists across manufacturer, dosage, quantity, pharmacy type, and location. In addition, the pricing does not necessarily correlate with the regional socioeconomic factors. This highlights the importance of provider awareness and patient counseling on drug price including potentially assisting patients in identifying opportunities for cost savings.

The Association Between Insomnia, Insomnia Medications, and Erectile Dysfunction.

BACKGROUND: Sleep quality and duration have been investigated for their association with health. Insomnia affects up to one-third of adults and may impact male erectile function. In addition, medical treatments for insomnia (many of which are sedatives) may also affect erectile quality. OBJECTIVE: To investigate the association of erectile dysfunction (ED) in patients diagnosed with and treated for insomnia. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: We utilized the IBM MarketScan (2007-2016) Commercial and Medicare Supplemental Databases (v 2.0). Age- and enrollment-matched controls were selected among patients without insomnia diagnosis or treatment. OUTCOME MEASUREMENTS AND STATISTICAL ANALYSIS: Cox proportional hazard models were used to estimate the risk of incident ED (ie, diagnosis alone, or diagnosis and treatment with phosphodiesterase-5 inhibitors [PDE5i], intracavernous injection (ICI)/urethral suppositories, and penile prosthesis) after the diagnosis or treatment of insomnia while adjusting for relevant comorbidities. RESULTS AND LIMITATIONS: In total, 539 109 men with an insomnia diagnosis were identified. Of these men, 356 575 were also medically treated for insomnia. The mean (±standard deviation) follow-up times for patients diagnosed with insomnia and those diagnosed with and treated for insomnia were 2.8 ± 1.6 and 3.1 ± 1.8 yr, respectively. Men with insomnia were more commonly smokers and had a higher number of office visits and comorbidities than controls (p < 0.001). On an adjusted analysis, both untreated and treated insomnia were associated with increased risks of ED diagnosis (hazard ratio or HR [95% confidence interval {CI}]: 1.58 [1.54-1.62] and 1.66 [1.64-1.69], respectively; p < 0.001). Similarly, men with treated insomnia had a higher risk of having ED treated with PDE5i (HR [95% CI]: 1.52 [1.49-1.55]; p < 0.001) and ICI (HR [95% CI]: 1.32 [1.14-1.54]; p < 0.001) when compared with controls. A limitation of this study was that a lack of granularity regarding patient clinical characteristics (eg, severity of disease, laboratory data, etc.) is inherent to insurance claims data. In addition, the follow-up was limited and may affect associations at longer time points. CONCLUSIONS: In the current report, a consistent association between insomnia and ED diagnosis was identified. Men diagnosed with insomnia only were found to have a higher risk of developing ED. Moreover, men with pharmacological insomnia treatments were more often prescribed treatments for ED. Given the prevalence of insomnia, future studies are warranted to delineate the association of insomnia and its treatment with erectile function. PATIENT SUMMARY: Insomnia affects up to one-third of adults and impact male erectile function. Men only diagnosed with insomnia were found to have a higher risk of developing erectile dysfunction (ED). Moreover, men with pharmacological insomnia treatments were more often prescribed treatments for ED.

Assessment of Knowledge, Attitude, and Practice Patterns in Pulmonary Arterial Hypertension among Cardiologists and Pulmonologists: Evidence from Turkey.

Background and Objectives: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare chronic disease of the small pulmonary arteries that causes right heart failure and death. Accurate management of PAH is necessary to decrease morbidity and mortality. Understanding current practices and perspectives on PAH is important. For this purpose, we intended to determine physicians' knowledge, attitudes, and practice patterns in adult pulmonary arterial hypertension (PAH) in Turkey. Materials and Methods: Between January and February 2022, an online questionnaire was sent via e-mail to all cardiologists and pulmonologists who were members of the Turkish Society of Cardiology (TSC) and the Turkish Thoracic Society (TTS). Results: A total of 200 physicians (122 pulmonologists and 78 cardiologists) responded to the questionnaire. Cardiologists were more frequently involved in the primary diagnosis and treatment of PAH than pulmonologists (37.2% vs. 23.8%, p = 0.042). More than half of the physicians had access to right heart catheterization. In mild/moderate PAH patients with a negative vasoreactivity test, the monotherapy option was most preferred (82.8%) and endothelin receptor antagonists (ERAs) were the most preferred group in these patients (73%). ERAs plus phosphodiesterase-5 inhibitors (PDE-5 INH) were the most preferred (69%) combination therapy, and prostacyclin analogues plus PDE-5 INH was preferred by only pulmonologists. Conclusions: Overall, clinical management of patients with PAH complied with guideline recommendations. Effective clinical management of PAH in specialized centers that having right heart catheterization achieve better outcomes.

Use of phosphodiesterase 5 inhibitors is not associated with ocular adverse events.

BACKGROUND: Phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE5i) use has been linked to a number of ocular side effects, such as serous retinal detachment (SRD), retinal vascular occlusion (RVO), and ischemic optic neuropathy (ION). AIM: We investigated the risk for SRD, RVO, and ION in patients using PDE5is. METHODS: We utilized the IBM MarketScan (2007-2021) Commercial and Medicare Supplemental Databases (version 2.0) for this analysis. To estimate overall events risk, Cox proportional hazard models were applied to calculate the hazard ratios (HRs) for erectile dysfunction (ED) diagnosis and the different treatments, adjusting for region, median age, obesity, diabetes mellitus, hyperlipidemia, smoking, hypertension, coronary artery disease, and sleep apnea. Additionally, the same analyses were performed to calculate the HRs for benign prostatic hyperplasia (BPH) diagnosis and the different treatments. OUTCOMES: HRs for SRD, RVO, and ION. RESULTS: In total, 1 938 262 men with an ED diagnosis were observed during the study period. Among them, 615 838 (31.8%) were treated with PDE5is. In total, 2 175 439 men with a BPH diagnosis were observed during the study period. Among them, 175 725 (8.1%) were treated with PDE5is. On adjusted Cox regression analysis, PDE5i use was not associated with SRD, RVO, ION, and any ocular event when compared with ED diagnosis and other ED treatments. Importantly, as the intensity of ED treatment increased, so did the risk of ocular events. In addition, PDE5i use was not associated with SRD and ION when compared with BPH diagnosis and other BPH treatments. In contrast, in patients with BPH, PDE5i use was associated with RVO (HR, 1.14; 95% CI, 1.06-1.23). Importantly, patients with BPH receiving other medical treatment (ie, 5a reductase/alpha blocker; HR, 1.11; 95% CI, 1.06-1.16) or surgical treatment (HR, 1.10; 95% CI, 1.02-1.19) had a higher risk of RVO. CLINICAL IMPLICATIONS: We did not observe any consistent association between PDE5i use and any ocular adverse events (SRD, RVO, and ION). STRENGTHS AND LIMITATIONS: Because we did not have access to the patients' medical records, we recorded outcome definitions using ICD-9 and ICD-10 coding. CONCLUSIONS: Patients using PDE5is for ED or BPH indications did not have an increased risk of ocular events, even when compared with other treatments for ED or BPH.

Phosphodiesterase 5 Inhibitor for Pediatric Pulmonary Arterial Hypertension: A Cost-Utility Analysis.

OBJECTIVES: Despite the growing evidence of efficacy, scarce information exists regarding the cost of tadalafil to improve the functional classes of pediatric patients with pulmonary arterial hypertension. This study aims to determine the cost-utility of tadalafil compared sildenafil to treat pediatric patients with pulmonary arterial hypertension in Colombia. METHODS: A Markov model was developed to compare expected costs, outcomes, and quality-adjusted life-years of sildenafil and tadalafil in pediatric patients with pulmonary arterial hypertension. The model was analyzed probabilistically, and a value of information analysis was conducted to inform the value of conducting further research to reduce current uncertainties in the evidence base. Cost-effectiveness was evaluated at a willingness-to-pay value of US $5180. RESULTS: The mean incremental cost of tadalafil versus sildenafil is US $15 270. The 95% credible interval for the incremental cost ranges from US $28 033.65 to US $5940.86. The mean incremental benefit of tadalafil versus sildenafil is 1.00 quality-adjusted life-years (QALY). The 95% credible interval for the incremental benefit ranges from 1.88 to 0.31 QALY. The expected incremental cost per QALY is estimated at US $15 286. There is a probability less than 1% that tadalafil is more cost-effective than sildenafil at a threshold of US $5180 per QALY. Form the value of information analysis, the theoretical upper bound on the value of further research was US $9.298 for Colombia. CONCLUSION: Our economic evaluation shows that tadalafil is not cost-effective regarding sildenafil to treat pediatric patients with pulmonary arterial hypertension in Colombia. Our study provides evidence that should be used by decision-makers to improve clinical practice guidelines.

Efficacy and safety assessment of traditional Chinese medicine for erectile dysfunction: A meta-analysis and trial sequential analysis.

BACKGROUND: Several patients with erectile dysfunction do not accept or benefit from conventional therapy with phosphodiesterase type 5 inhibitors; thus, alternative and complementary therapies are in need. Traditional Chinese medicine has been treating erectile dysfunction in China, but its clinical value is inconclusive. OBJECTIVE: To systematically evaluate the efficacy and safety of traditional Chinese medicine in treating erectile dysfunction. METHODS: Randomized controlled trials were retrieved from a comprehensive search in the literature published in the past decade from the Web of Science, PubMed, Embase, Cochrane Library, SinoMed, China National Knowledge Internet, WanFang, and VIP. We performed a meta-analysis of the International Index of Erectile Function 5 questionnaire scores, clinical recovery rates, and testosterone levels using Review Manager 5.4 software. The trial sequential analysis was conducted to check the results. RESULTS: A total of 45 trials with 5016 patients were included. Meta-analysis results showed that traditional Chinese medicine effectively improved the International Index of Erectile Function 5 questionnaire scores (weighted mean difference = 3.78, 95% confidence interval: 3.12, 4.44; p < 0.001), clinical recovery rates (risk ratio = 1.57, 95% confidence interval: 1.38, 1.79; p < 0.001), testosterone levels (weighted mean difference = 2.42, 95% confidence interval: 1.59, 3.25; p < 0.001) compared with the controls. The single and add-on applications of traditional Chinese medicine could improve the International Index of Erectile Function 5 questionnaire score (p < 0.001). The trial sequential analysis confirmed the robustness of the analysis of the International Index of Erectile Function 5 questionnaire scores. A significant difference in the incidence of adverse effects between the treatment and control groups was not observed (risk ratio = 0.82, 95% confidence interval: 0.65, 1.05; p = 0.12). CONCLUSION: Traditional Chinese medicine can gain better responses in improving the International Index of Erectile Function 5 questionnaire scores, clinical recovery rates, and testosterone levels as an alternative and complementary treatment, with no increase in side effects. However, more standardized, long-term, traditional Chinese medicine and integrative therapy clinical trials are needed to support the clinical application of traditional Chinese medicine.

Contemporary cost-analysis comparison of direct-to-consumer vs. traditional prescriptions of phosphodiesterase-5 inhibitors.

After a focused telehealth visit, patients can now access phosphodiesterase-5 inhibitor (PDE5 inhibitor) prescriptions through online direct-to-consumer (DTC) healthcare companies. This study seeks to quantify the cost of DTC PDE5 inhibitor treatment compared to a traditional physician visit and local pharmacy prescription. Two DTC companies, two compounding pharmacies with national reach, three online Canadian pharmacies, and sixteen American pharmacy chains were queried for prices of 90-day regimens of common PDE5 inhibitors. Prices for chains were determined using their publicly available price on GoodRx® with coupon. Cost of physician visit was determined using 2020 Center for Medicare and Medicaid Services reimbursement for a level 3 new patient visit. For sildenafil 20 mg, a physician visit and local prescription cost a low of $125.45 compared to $144.35 for compounding, $169.34 for Canadian, and $195.00 for DTC. For sildenafil 100 mg, a physician visit and local prescription cost a low of $137.16 compared to $289.35 for compounding, $200.36 for Canadian, and $900.00 for DTC. For tadalafil 5 mg, a physician visit and local prescription cost a low of $125.80 compared to $169.35 for compounding, $195.34 for Canadian, and $720.00 for DTC. For tadalafil 20 mg, a physician visit and local prescription cost a low of $161.00 compared to $289.35 for compounding, $229.00 for Canadian, and $2880.00 for DTC. Thus, local pharmacies, in conjunction with online coupons, consistently provide a markedly less-expensive option for fulfillment of PDE5 inhibitor prescriptions than online DTC services.

Association Between Copayment and Adherence to Medications for Pulmonary Arterial Hypertension.

Background Pharmacologic treatment for pulmonary arterial hypertension (PAH) improves exercise capacity, functional class, and hemodynamic indexes. However, monthly prescription costs often exceed $4000. We examined associations between (1) medication copayment and (2) annual household income with adherence to pulmonary vasodilator therapy among individuals with PAH. Methods and Results We used administrative claims data from an insured population in the United States to identify individuals diagnosed with PAH between 2015 and 2020. All individuals had ≥1 medication claim for endothelin receptor antagonists, phosphodiesterase type-5 inhibitors, prostanoids or prostacyclin receptor agonists, or the soluble guanylate cyclase stimulator riociguat. We defined copayments as low, medium, or high, as determined by their distributions for each medication class. Annual household income was categorized as <$40 000, $40 000 to $74 999, and ≥$75 000. The primary outcome was medication adherence, defined by proportion of days covered ≥80%. We studied 4025 adults (aged 65.9±13.3 years; 71.2% women). Compared with those with annual household income ≥$75 000, individuals in the <$40 000 and $40 000 to $74 999 categories had no significant differences in medication adherence. Compared with those with low copayments, individuals with high copayments had decreased adherence to prostanoids (odds ratio [OR], 0.36 [95% CI, 0.20-0.65]; P<0.001) and combination therapy with endothelin receptor antagonist and phosphodiesterase type-5 inhibitor (OR, 0.61 [95% CI, 0.38-0.97]; P=0.03). Conclusions We identified associations between copayment and adherence to prostanoids and combination therapy among individuals with PAH. Copayment may be a structural barrier to medication adherence and merits inclusion in studies examining access to pharmacotherapy among individuals with PAH.

Assessment of the intracavernosal injection platelet-rich plasma in addition to daily oral tadalafil intake in diabetic patients with erectile dysfunction non-responding to on-demand oral PDE5 inhibitors.

This study aimed to evaluate the effectiveness of ICI of platelet-rich plasma (PRP) in addition to daily oral tadalafil intake in diabetic erectile dysfunction (ED) patients non-responding to PDE5 inhibitors. Overall, 48 patients complaining of ED non-responding to on-demand PDE5 inhibitors were allocated into 2 equal groups, diabetics and non-diabetics that were given a daily dose of 5 mg tadalafil plus vardenafil 20 mg on demand during the study besides being subjected to 3 doses of ICI of PRP, 4 weeks apart. Responses to on-demand PDE5 inhibitors, International index of erectile function-5 (IIEF-5) score, erection hardness scores (EHS) and pharmaco-dynamic duplex studies were assessed. After PRP injections, 33% and 50% of cases were satisfied with on-demand PDE5 inhibitors, respectively, whereas 41% and 66% of them showed improved EHS response. Compared with baseline scores, the mean IIEF-5 scores were significantly improved after PRP therapy in the diabetic ED group (12.1 vs. 8.04, p = 0.003) as well as in the non-diabetic ED group (14.8 vs. 10.2, p = 0.001) linked to pharmaco-penile duplex readings. Both good and fair diabetic control exhibited significant responses to ICI therapy of PRP compared with bad controlled cases. The significant improvement included; the IIEF-5 score increase (86.7%, 126% vs. 16.1%), improved EHS as well as penile duplex readings. Baseline HbA1C demonstrated a significant negative correlation with IIEF-5 score before (p = 0.019) and after PRP therapy (p = 0.002) respectively. It could be concluded that ICI of PRP could be an effective therapy for treating ED patients non-responding to on-demand oral PDE5 treatment.

Selexipague para pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP ­ Grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta / Selexipag for adult patients with pulmonary arterial hypertension (PAH ­ Group I) in functional class III who have not achieved a satisfactory response with ERA and/or PDE5i, as an alternative to iloprost

CONTEXTO: A Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma doença rara, grave, caracterizada por disfunção endotelial e remodelamento das artérias pulmonares, pertencente a um grupo de distúrbios conhecidos como hipertensão pulmonar (HP). A incidência anual da HAP varia entre 1,9 a 3,7 novos casos/milhão de habitantes, enquanto a prevalência estimada é de 10,6 a 16 casos/milhão de habitantes. A HAP é uma condição progressiva com prognóstico ruim, que pode levar rapidamente à incapacidade e morte prematura. Devido a sua baixa incidência é uma doença classificada como doença rara. Para o tratamento da HAP utiliza-se associação de terapias específicas e a combinação de medicamentos com diferentes mecanismos de ação. O PCDT de HAP comtempla para tratamento 5 medicamentos aprovados pela ANVISA, que incluem antagonistas do receptor de endotelina (ERA) (ambrisentana e bosentana); inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5i) (sildenafila) e atuantes na via da prostaciclina (PGI2), que são os análogos da PGI2 (iloprosta). O iloprosta é um medicamento administrado por via inalatória de 6 a 9 vezes por dia. Selexipague é um agonista seletivo do receptor IP, administrado por via oral, duas vezes ao dia, proporcionando ao paciente maior facilidade de administração e comodidade posológica indicado para o tratamento de longo prazo da HAP. A indicação de incorporação é tratamento com selexipague para pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP ­ Grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta. TECNOLOGIA: Selexipague (Uptravi®). PERGUNTA: O uso de selexipague é eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de pacientes com HAP em pacientes com hipertensão arterial pulmonar quando comparado às terapias atualmente disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi realizada uma revisão sistemática da literatura com o objetivo de identificar todas as evidências disponíveis que avaliassem a eficácia e segurança de selexipague em comparação com as terapias atualmente disponíveis no SUS em pacientes adultos com HAP. No total, dez estudos foram incluídos pelo demandante (1 ECR, com 4 análises post-hoc e 5 revisões sistemáticas com meta-análise). Na avaliação crítica foi excluída uma metanálise totalizando 9 estudos. A evidência principal de selexipague é o ECR Fase III GRIPHON, em que pacientes foram randomizados para receber selexipague ou placebo em adição a terapia de base (80% já usavam ERA e/ou PDE5i). O risco do desfecho primário composto de morte, progressão da doença ou de uma complicação relacionada a HAP foi significativamente menor entre os pacientes que receberam selexipague do que entre os que receberam placebo (41,6% dos pacientes no grupo placebo e 27,0% no grupo selexipague [HR no grupo selexipague em comparação ao grupo placebo: 0,60; IC99% 0,46-0,78; p 0,60; p<0,001. Em relação aos eventos adversos 41 patients (7.1%) no grupo placebo e 82 pacientes (14.3%) no grupo selexipague descontinuaram o regime do estudo por evento adverso. Os principais eventos para o selexipague foram dor de cabeça (em 3.3% dos pacientes), diarreia (em 2.3%), e náusea (em 1.7%). Na semana 26, a proporção de pacientes sem piora ou melhora na classe functional entre os grupos selexipague e placebo não foram significativas (74.9% and 77.8%, respectivamente; OR, 1.16; 99% IC, 0.81 to 1.66; P=0.28). As metanálises incluídas foram de análises indiretas entre o selexipague e iloprosta com resultados muito frágeis devido principalmente a grande heterogeneidade de participantes nos estudos, regimes de tratamento e desfechos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi elaborado um modelo de custo-utilidade pelo demandante onde foi utilizada uma abordagem simples e direta para comparar selexipague com iloprosta em pacientes com HAP grupo I e classe funcional III. A análise econômica conduzida baseou-se em um modelo de Markov para projetar a relação entre custo e anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ) entre selexipague comparado a Iloprosta. Foi utilizado como desfecho clínico a diferença em utilidade, considerando a via de administração dos medicamentos (oral vs inalatória). O resultado da razão de custo efetividade incremental (RCEI) do caso base, considerando a terapia combinada e o cenário onerado, foi de R$ 320.721,97. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A incorporação do selexipague ao SUS, geraria um impacto incremental de R$ 16,6 milhões no primeiro ano de incorporação, totalizando incremento de R$ 67,9 milhões em 5 anos se a taxa de difusão for até 70%. Caso fosse considerado o cenário de desoneração do selexipague, o IO em 5 anos seria de R$ 11,9 milhões. Em um cenário mais agressivo elaborado internamente chegando a uma difusão de 95% em 5 anos o impacto incremental chegaria a R$ 72,5 milhões. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Detectaram-se três tecnologias para compor o esquema terapêutico de adultos com adultos com HAP, Grupo I e CF-III, que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5-i, ralinepague, riociguate e sotatercepte. Sendo que este último não possui registro nas Agências regulatórias consultadas. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Não há na literatura evidências diretas que comparem selexipague com iloprosta em monoterapia ou terapia combinada com ERA e/ou PDE5i. O estudo GRIPHON não apresentou análise completa de subgrupos de pacientes em terapia combinada e por classe funcional que mostre a real eficácia nos pacientes classe funcional III. As evidências apresentadas demonstram que os resultados clínicos de selexipague em relação ao placebo reduzem a morbimortalidade da doença. Essa evidência em relação ao iloprosta fica inferida indiretamente como equivalente por serem da mesma classe de medicamentos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Diante do exposto, a Conitec, em sua 97ª reunião ordinária, realizada no dia 06 de maio de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar de todos os membros do plenário desfavorável à incorporação de selexipague para tratamento de pacientes adultos com Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP -grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta no SUS. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 51 foi realizada entre os dias 07/06/2021 e 28/06/2021. Foram recebidas 359 contribuições, sendo 72 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 287 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. A grande maioria das contribuições não concordou com a não incorporação e apenas 3 contribuições foram concordantes. Ao final, o Plenário da Conitec entendeu que houve nova proposta de preço do medicamento além do entendimento da comodidade posológica do medicamento em relação ao iloprosta o que fez com que a plenária mudasse seu entendimento sobre o tema, fazendo com que sua recomendação preliminar passasse a ser favorável à incorporação do Selexipague. DELIBERAÇÃO FINAL: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 99ª Reunião Ordinária, no dia 01 de julho de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a incorporação do Selexipague para pacientes adultos com Hipertensão arterial pulmonar (HAP ­ grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i como alternativa a iloprosta. A incorporação favorável está condicionada ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 637/2021. DECISÃO: Incorporar o selexipague para pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP - Grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 53, publicada no Diário Oficial da União nº 149, seção 1, páginas 60 e 61, em 9 de agosto de 2021.

Selexipague para pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP ­ Grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta / Selexipag for adult patients with pulmonary arterial hypertension (PAH - Group I) in functional class III who did not achieve a satisfactory response with ERA and/or PDE5i, such as alternative to iloprost

CONTEXTO: A Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma doença rara, grave, caracterizada por disfunção endotelial e remodelamento das artérias pulmonares, pertencente a um grupo de distúrbios conhecidos como hipertensão pulmonar (HP). A incidência anual da HAP varia entre 1,9 a 3,7 novos casos/milhão de habitantes, enquanto a prevalência estimada é de 10,6 a 16 casos/milhão de habitantes. A HAP é uma condição progressiva com prognóstico ruim, que pode levar rapidamente à incapacidade e morte prematura. Devido a sua baixa incidência é uma doença classificada como doença rara. Para o tratamento da HAP utiliza-se associação de terapias específicas e a combinação de medicamentos com diferentes mecanismos de ação. O PCDT de HAP comtempla para tratamento 5 medicamentos aprovados pela ANVISA, que incluem antagonistas do receptor de endotelina (ERA) (ambrisentana e bosentana); inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5i) (sildenafila) e atuantes na via da prostaciclina (PGI2), que são os análogos da PGI2 (iloprosta). O iloprosta é um medicamento administrado por via inalatória de 6 a 9 vezes por dia. Selexipague é um agonista seletivo do receptor IP, administrado por via oral, duas vezes ao dia, proporcionando ao paciente maior facilidade de administração e comodidade posológica indicado para o tratamento de longo prazo da HAP. A indicação de incorporação é tratamento com selexipague para pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP ­ Grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta. Tecnologia: Selexipague (Uptravi®). PERGUNTA: O uso de selexipague é eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de pacientes com HAP em pacientes com hipertensão arterial pulmonar quando comparado às terapias atualmente disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi realizada uma revisão sistemática da literatura com o objetivo de identificar todas as evidências disponíveis que avaliassem a eficácia e segurança de selexipague em comparação com as terapias atualmente disponíveis no SUS em pacientes adultos com HAP. No total, dez estudos foram incluídos pelo demandante (1 ECR, com 4 análises post-hoc e 5 revisões sistemáticas com meta-análise). Na avaliação crítica foi excluída uma metanálise totalizando 9 estudos. A evidência principal de selexipague é o ECR Fase III GRIPHON, em que pacientes foram randomizados para receber selexipague ou placebo em adição a terapia de base (80% já usavam ERA e/ou PDE5i). O risco do desfecho primário composto de morte, progressão da doença ou de uma complicação relacionada a HAP foi significativamente menor entre os pacientes que receberam selexipague do que entre os que receberam placebo (41,6% dos pacientes no grupo placebo e 27,0% no grupo selexipague [HR no grupo selexipague em comparação ao grupo placebo: 0,60; IC99% 0,46-0,78; p 0,60; p<0,001]). Em relação aos eventos adversos 41 patients (7.1%) no grupo placebo e 82 pacientes (14.3%) no grupo selexipague descontinuaram o regime do estudo por evento adverso. Os principais eventos para o selexipague foram dor de cabeça (em 3.3% dos pacientes), diarreia (em 2.3%), e náusea (em 1.7%). Na semana 26, a proporção de pacientes sem piora ou melhora na classe functional entre os grupos selexipague e placebo não foram significativas (74.9% and 77.8%, respectivamente; OR, 1.16; 99% IC, 0.81 to 1.66; P=0.28). As metanálises incluídas foram de análises indiretas entre o selexipague e iloprosta com resultados muito frágeis devido principalmente a grande heterogeneidade de participantes nos estudos, regimes de tratamento e desfechos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi elaborado um modelo de custo-utilidade pelo demandante onde foi utilizada uma abordagem simples e direta para comparar selexipague com iloprosta em pacientes com HAP grupo I e classe funcional III. A análise econômica conduzida baseou-se em um modelo de Markov para projetar a relação entre custo e anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ) entre selexipague comparado a Iloprosta. Foi utilizado como desfecho clínico a diferença em utilidade, considerando a via de administração dos medicamentos (oral vs inalatória). O resultado da razão de custo efetividade incremental (RCEI) do caso base, considerando a terapia combinada e o cenário onerado, foi de R$ 320.721,97. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A incorporação do selexipague ao SUS, geraria um impacto incremental de R$ 16,6 milhões no primeiro ano de incorporação, totalizando incremento de R$ 67,9 milhões em 5 anos se a taxa de difusão for até 70%. Caso fosse considerado o cenário de desoneração do selexipague, o IO em 5 anos seria de R$ 11,9 milhões. Em um cenário mais agressivo elaborado internamente chegando a uma difusão de 95% em 5 anos o impacto incremental chegaria a R$ 72,5 milhões. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Detectaram-se três tecnologias para compor o esquema terapêutico de adultos com adultos com HAP, Grupo I e CF-III, que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5-i, ralinepague, riociguate e sotatercepte. Sendo que este último não possui registro nas Agências regulatórias consultadas. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Não há na literatura evidências diretas que comparem selexipague com iloprosta em monoterapia ou terapia combinada com ERA e/ou PDE5i. O estudo GRIPHON não apresentou análise completa de subgrupos de pacientes em terapia combinada e por classe funcional que mostre a real eficácia nos pacientes classe funcional III. As evidências apresentadas demonstram que os resultados clínicos de selexipague em relação ao placebo reduzem a morbimortalidade da doença. Essa evidência em relação ao iloprosta fica inferida indiretamente como equivalente por serem da mesma classe de medicamentos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Diante do exposto, a Conitec, em sua 97ª reunião ordinária, realizada no dia 06 de maio de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar de todos os membros do plenário desfavorável à incorporação de selexipague para tratamento de pacientes adultos com Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP -grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta no SUS. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 51 foi realizada entre os dias 07/06/2021 e 28/06/2021. Foram recebidas 359 contribuições, sendo 72 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 287 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. A grande maioria das contribuições não concordou com a não incorporação e apenas 3 contribuições foram concordantes. Ao final, o Plenário da Conitec entendeu que houve nova proposta de preço do medicamento além do entendimento da comodidade posológica do medicamento em relação ao iloprosta o que fez com que a plenária mudasse seu entendimento sobre o tema, fazendo com que sua recomendação preliminar passasse a ser favorável à incorporação do Selexipague. DELIBERAÇÃO FINAL: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 99ª Reunião Ordinária, no dia 01 de julho de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a incorporação do Selexipague para pacientes adultos com Hipertensão arterial pulmonar (HAP ­ grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i como alternativa a iloprosta. A incorporação favorável está condicionada ao Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 637/2021. DECISÃO: Incorporar o selexipague para pacientes adultos com hipertensão arterial pulmonar (HAP - Grupo I) em classe funcional III que não alcançaram resposta satisfatória com ERA e/ou PDE5i, como alternativa a iloprosta, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 53, publicada no Diário Oficial da União nº 149, seção 1, páginas 60 e 61, em 9 de agosto de 2021.

Assessment of Combination Therapies vs Monotherapy for Erectile Dysfunction: A Systematic Review and Meta-analysis.

Importance: Combining 2 first-line treatments for erectile dysfunction (ED) or initiating other modalities in addition to a first-line therapy may produce beneficial outcomes. Objective: To assess whether different ED combination therapies were associated with improved outcomes compared with first-line ED monotherapy in various subgroups of patients with ED. Data Sources: Studies were identified through a systematic search in MEDLINE, Cochrane Library, and Scopus from inception of these databases to October 10, 2020. Study Selection: Randomized clinical trials or prospective interventional studies of the outcomes of combination therapy vs recommended monotherapy in men with ED were identified. Only comparative human studies, which evaluated the change from baseline of self-reported erectile function using validated questionnaires, that were published in any language were included. Data Extraction and Synthesis: Data extraction and synthesis were performed according to the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) reporting guideline. Main Outcomes and Measures: A meta-analysis was conducted that included randomized clinical trials that compared outcomes of combination therapy with phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors plus another agent vs PDE5 inhibitor monotherapy. Separate analyses were performed for the mean International Index of Erectile Function (IIEF) score change from baseline and the number of adverse events (AEs) by different treatment modalities and subgroups of patients. Results: A total of 44 studies included 3853 men with a mean (SD) age of 55.8 (11.9) years. Combination therapy compared with monotherapy was associated with a mean IIEF score improvement of 1.76 points (95% CI, 1.27-2.24; I2 = 77%; 95% PI, -0.56 to 4.08). Adding daily tadalafil, low-intensity shockwave therapy, vacuum erectile device, folic acid, metformin hydrochloride, or angiotensin-converting enzyme inhibitors was associated with a significant IIEF score improvement, but each measure was based on only 1 study. Specifically, the weighted mean difference (WMD) in IIEF score was 1.70 (95% CI, 0.79-2.61) for the addition of daily tadalafil, 3.50 (95% CI, 0.22-6.78) for the addition of low-intensity shockwave therapy, 8.40 (95% CI, 4.90-11.90) for the addition of a vacuum erectile device, 3.46 (95% CI, 2.16-4.76) for the addition of folic acid, 4.90 (95% CI, 2.82-6.98) for the addition of metformin hydrochloride and 2.07 (95% CI, 1.37-2.77) for the addition of angiotensin-converting enzyme inhibitors. The addition of α-blockers to PDE5 inhibitors was not associated with improvement in IIEF score (WMD, 0.80; 95% CI, -0.06 to 1.65; I2 = 72%). Compared with monotherapy, combination therapy was associated with improved IIEF score in patients with hypogonadism (WMD, 1.61; 95% CI, 0.99-2.23; I2 = 0%), monotherapy-resistant ED (WMD, 4.38; 95% CI, 2.37-6.40; I2 = 52%), or prostatectomy-induced ED (WMD, 5.47; 95% CI, 3.11-7.83; I2 = 53%). The treatment-related AEs did not differ between combination therapy and monotherapy (odds ratio, 1.10; 95% CI, 0.66-1.85; I2 = 78%). Despite multiple subgroup and sensitivity analyses, the levels of heterogeneity remained high. Conclusions and Relevance: This study found that combination therapy of PDE5 inhibitors and antioxidants was associated with improved ED without increasing the AEs. Treatment with PDE5 inhibitors and daily tadalafil, shockwaves, or a vacuum device was associated with additional improvement, but this result was based on limited data. These findings suggest that combination therapy is safe, associated with improved outcomes, and should be considered as a first-line therapy for refractory, complex, or difficult-to-treat cases of ED.

[Organ Bath Experiments on Human Pulmonary Vessels: Assessment of Drug Efficacy for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension]. / Organbadversuche an humanen Pulmonalgefäßen: Beurteilung der Medikamentenwirkung zur Behandlung der pulmonalarteriellen Hypertonie.

Various vasodilator medications are used in the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH), such as endothelin receptor antagonists (ERA) or phosphodiesterase-5-(PDE-5-)inhibitors. In a human ex vivo model, we investigated whether the combination of two substance classes could achieve a higher effect or - without loss of vasodilatation - a lower dosage of the individual substances might be sufficient. We established an ex vivo organ bath model to evaluate the dose-dependent effects of ERA and PDE-5-inhibitors on pulmonary vessels harvested from patients who underwent surgery (lung resection/transplantation). We compared the combined use of both substance classes with administration of one class of drugs alone. Due to the limitations of the experimental design, it is not possible to extrapolate our results to the conditions in vivo. Nevertheless, organ bath proved to be helpful in evaluating the dose-dependent effects of ERA and PDE-5 inhibitors, which is not practical in everyday clinical practice. In this setting, the effectiveness of the combination therapy and the potential for dose reduction depended on the concentrations used and on the influence of previous illnesses on blood vessel function. This article describes the most important results of our experimental investigations and suggestions for future projects.

Help-seeking patterns and funding strategies in patients with pulmonary arterial hypertension on phosphodiesterase-5 inhibitors: an orphan disease with effective but costly treatment.

INTRODUCTION: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is associated with high medical and pharmaceutical costs. Phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors have been found to be beneficial but costly. They are not subsidised in Singapore except via the Medication Assistance Fund (MAF) Plus scheme. In this study, we described the help-seeking behaviour of patients and funding strategies for Singaporean patients on PDE5 inhibitors in our registry. METHODS: We consecutively recruited all patients with PAH who presented to our pulmonary hypertension specialty centre between 1 January 2003 and 29 December 2016. Singaporean patients on PDE5 inhibitors were included. Data recorded and analysed for this study included baseline demographics, whether the patients received MAF Plus funding, percentage of funding, and any additional source of subsidies. RESULTS: 114 (77.0%) of 148 patients in the registry were Singapore citizens on PDE5 inhibitors. 75 (65.8%) of these 114 patients had been seen by a medical social worker, of whom 16 were on MAF Plus funding. 14 of the remaining 59 patients were subsidised by MediFund, whereas the remainder were self-paying. 30 (26.3%) patients in total were on some form of subsidy, and 28 (24.6%) patients were on combination therapy. Of this group, nine were receiving MAF Plus subsidies. CONCLUSION: Fewer than expected patients were found to be receiving drug subsidies for PAH. This was partly due to insufficient referrals and lack of requests for financial assistance. Patients on combination therapy had greater financial challenges. This study should spur us on to study funding gaps further and address them.

Efficacy and safety of oral phosphodiesterase 5 inhibitors for erectile dysfunction: a network meta-analysis and multicriteria decision analysis.

PURPOSE: To quantitatively assess the benefit-risk ratio on the efficacy and safety of all phosphodiesterase type 5 inhibitors (PDE5i) in men with erectile dysfunction. METHODS: A systematic review with network meta-analysis, surface under the cumulative ranking analysis and stochastic multicriteria acceptability analyses were performed. Searches were conducted in Pubmed, Scopus, Web of Science without limits for time-frame or language. Randomized controlled trials evaluating the efficacy or safety of any PDE5i compared to a placebo or to other PDE5i in males with erectile disfunction were included. RESULTS: Overall, 184 articles representing 179 randomized controlled trials (50,620 patients) were included. All PDE5i were significantly more efficient than placebo. Sildenafil 25 mg was statistically superior to all interventions in enhancing IIEF (with a 98% probability of being the most effective treatment), followed by sildenafil 50 mg (80% of probability). Taladafil 10 mg and 20 mg also presented good profiles (73% and 76%, respectively). Avanafil and lodenafil were less effective interventions. Mirodenafil 150 mg was the treatment that caused more adverse events, especially flushing and headaches. Sildenafil 100 mg was more related to visual disorders, while vardenafil and udenafil were more prone to cause nasal congestion. CONCLUSION: Sildenafil at low doses and tadalafil should be the first therapeutic options. Avanafil, lodenafil and mirodenafil use are hardly justified given the lack of expressive efficacy or high rates of adverse events.

An Analysis of a Commercial Database on the Use of Erectile Dysfunction Treatments for Men With Employer-Sponsored Health Insurance.

OBJECTIVE: To investigate the annual erectile dysfunction (ED) prevalence among men enrolled in an employer-sponsored health insurance (ESHI) plan and evaluate ED treatment profiles among those with an ED diagnosis. METHODS: A cross-sectional claims analysis was conducted using the IBM MarketScan Commercial Database, a nationally representative sample of US workers enrolled in ESHI plans. Patients aged 18-64 with at least one ED medical diagnosis claim and continuous enrollment in a given year between 2009 and 2017 were included. Among those with an ED diagnosis, utilization rates of the following ED treatments were determined: phosphodiesterase type 5 inhibitors (PDE5I), penile prosthesis implantation, other ED treatments (eg, vacuum pump, intraurethral suppositories), combination treatment, and no insurer-paid treatments. RESULTS: Between 2009 and 2017, the annual prevalence of men with ESHI suffering from ED increased by 116%. However, in 2017, only 23% of men with an ED diagnosis received an ED therapy paid for by their ESHI plans. The proportion of men taking PDE5Is ranged from 18% in 2012 to 26% in 2015. The proportion of men with ED undergoing penile prosthesis implantation has declined in recent years (0.23% in 2009 to 0.11% in 2017). Similarly, the rate of men who received other ED treatments or combination treatment has decreased from 2009 to 2017 (0.94%-0.30% and 0.65%-0.19%, respectively). CONCLUSION: ED prevalence among men insured by an ESHI plan has notably increased, yet approximately three-quarters of these men had no claims for ED treatments, indicating substantial access gaps to treatment.

Factors Associated With Potentially Inappropriate Phosphodiesterase-5 Inhibitor Use for Pulmonary Hypertension in the United States, 2006 to 2015.

BACKGROUND: Use of phosphodiesterase-5 inhibitors (PDE5i) for groups 2 and 3 pulmonary hypertension (PH) is rising nationally, despite guidelines recommending against this low-value practice. Although receiving care across healthcare systems is encouraged to increase veterans' access to specialists critical for PH management, receiving care in 2 systems may increase risk of guideline-discordant prescribing. We sought to identify factors associated with prescribing of PDE5i for group 2/3 PH, particularly, to test the hypothesis that veterans prescribed PDE5i for PH in the community (through Medicare) will have increased risk of subsequently receiving potentially inappropriate treatment in Veterans Health Administration (VA). METHODS AND RESULTS: We constructed a retrospective cohort of 34 775 Medicare-eligible veterans with group 2/3 PH by linking national patient-level data from VA and Medicare from 2006 to 2015. We calculated adjusted odds ratios (ORs) of receiving daily PDE5i treatment for PH in VA using multivariable models with facility-specific random effects. In this cohort, 1556 veterans received VA prescriptions for PDE5i treatment for group 2/3 PH. Supporting our primary hypothesis, the variable most strongly associated with PDE5i treatment in VA for group 2/3 PH was prior treatment through Medicare (OR, 6.5 [95% CI, 4.9-8.7]). Other variables strongly associated with increased likelihood of VA treatment included more severe disease as indicated by recent right heart failure (OR, 3.3 [95% CI, 2.8-3.9]) or respiratory failure (OR, 3.7 [95% CI, 3.1-4.4]) and prior right heart catheterization (OR, 3.8 [95% CI, 3.4-4.3]). CONCLUSIONS: Our data suggest a missed opportunity to reassess treatment appropriateness when pulmonary hypertension patients seek prescriptions from VA-a relevant finding given policies promoting shared care across VA and community settings. Interventions are needed to reinforce awareness that pulmonary vasodilators are unlikely to benefit group 2/3 pulmonary hypertension patients and may cause harm.