Immune thrombocytopenia in alemtuzumab-treated MS patients: Incidence, detection, and management.

BACKGROUND: Alemtuzumab is a highly effective therapy for relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS), and immune thrombocytopenia (ITP) has been identified as a risk. OBJECTIVE: To examine ITP incidence, treatment, and outcomes during the clinical development of alemtuzumab for RRMS and discuss postmarketing experience outside clinical trials. METHODS: CAMMS223 and Comparison of Alemtuzumab and Rebif® Efficacy in Multiple Sclerosis (CARE-MS) I and II investigated two annual courses of alemtuzumab 12 mg (or 24 mg in CAMMS223/CARE-MS II) versus subcutaneous interferon beta-1a three times per week. Patients completing core studies could enroll in an extension. Monthly monitoring for ITP continued until 48 months after the last alemtuzumab infusion. RESULTS: Of 1485 alemtuzumab-treated MS patients in the clinical development program, 33 (2.2%) developed ITP (alemtuzumab 12 mg, 24 [2.0%]; alemtuzumab 24 mg, 9 [3.3%]) over median 6.1 years of follow-up after the first infusion; most had a sustained response to first-line ITP therapy with corticosteroids, platelets, and/or intravenous immunoglobulin. All cases occurred within 48 months of the last alemtuzumab infusion. Postmarketing surveillance data suggest that the ITP incidence is not higher in clinical practice than in clinical trials. CONCLUSION: Alemtuzumab-associated ITP occurs in approximately 2% of patients and is responsive to therapy. Careful monitoring is key for detection and favorable outcomes.

Outcomes of Stable Multiple Sclerosis Patients Staying on Initial Interferon Beta Therapy Versus Switching to Another Interferon Beta Therapy: A US Claims Database Study.

INTRODUCTION: This study was designed to assess real-world outcomes of patients with multiple sclerosis (MS) who were stable on interferon (IFN) beta therapy in the year prior to switching to another IFN beta therapy versus those who continued on the initial treatment. METHODS: This study used administrative claims from MarketScan Commercial Claims and Encounters Database, from January 1, 2010, to March 31, 2015, to identify MS patients aged 18-64 years who remained relapse free for at least 1 year while continuously treated with an IFN beta therapy. Stable patients remaining on their initial IFN beta therapy (no-switch patients) were matched with stable patients who switched IFN beta therapy (switch patients) using propensity score matching (first claim = index date). Outcome measures included annualized relapse rate (ARR), the percentage of patients who relapsed, medication possession ratio, and the proportion of days covered and were measured during the year following the index date. RESULTS: This study identified 531 patients in the no-switch group and 177 patients in the switch group, with subsets of 270 patients in the no-switch group and 90 patients in the switch group stable on intramuscular (IM) IFN beta-1a therapy. All outcomes during the follow-up year were significantly better in the no-switch group than in the switch group. For all patients, ARR in the switch group was more than twice that in the no-switch group (P = 0.002). For patients stable on IM IFN beta-1a at baseline, ARR was twice as high in the switch group as in the no-switch group (P = 0.012). CONCLUSION: Among all patients stable on IFN beta therapy and the subset stable on IM IFN beta therapy in particular, those who remained on therapy had significantly better outcomes than those who switched to another IFN beta therapy. FUNDING: Biogen (Cambridge, MA, USA).

Eficacia y seguridad de alemtuzumab en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente, enfermedad altamente activa y falla al uso de interferón beta-1a y natalizumab / Efficacy and safety of alemtuzumab in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis, highly active disease and failure to use interferon beta-1a and natalizumab

INTRODUCCIÓN: La presente evaluación de tecnología expone la evidencia científica encontrada acerca de alemtuzumab en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente con enfermedad altamente activa que hayan fallado al tratamiento con interferón beta-1a y natalizumab. La esclerosis múltiple (EM) o mielopatía desmielinizante es una enfermedad neurológica inflamatoria crónica autoinmune del sistema nervioso central, y es la causa más frecuente de discapacidad neurológica en adultos jóvenes en el mundo. Se estima que afecta entre 2.3 a 2.5 millones de personas en el mundo al 2007, y se estima que, en el Perú, la prevalencia de EM se encuentra aproximadamente en menos de 5 personas por cada 100,000 habitantes. El patrón más común de esta enfermedad (aproximadamente el 85 % de los pacientes) es el tipo de EM recurrente-remitente (EMRR), en el cual se observan periodos de estabilidad (remisión), seguidos de periodos de una exacerbación de síntomas (relapso o recurrencia). A largo plazo, la enfermedad progresará hacia la discapacidad física a medida que la desmielinización se extiende del sistema nervioso central hacia el periférico (NICE, 2014). De los pacientes peruanos con EM, una proporción importante recibe atención médica por medio del Seguro Social de Salud (EsSalud), por lo que la institución es responsable de proporcionar una carga significativa de tratamientos farmacológicos para el manejo de esta enfermedad. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Alemtuzumab (Lemtrada®, Boehringer Ingelheim) es un anticuerpo monoclonal humano, el cual disminuye la expresión del antígeno CD52, al unirse a este en la superficie celular de los linfocitos T, linfocitos B, linfocitos citolíticos naturales, monocitos y macrófagos. El mecanismo de acción exacto del medicamento aún no ha sido descifrado por los investigadores, sin embargo, se estipula que los cambios cuantitativos y cualitativos (depleción y repoblación de los linfocitos) de las células del sistema inmune, reprograman la tolerancia del mismo, reduciendo así la frecuencia de nuevos episodios y recaídas, y por lo tanto retrasan la evolución de la enfermedad (Ruck, Bittner, Wiendl, & Meuth, 2015). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de alemtuzumab para el tratamiento de esclerosis múltiple remitente recurrente con enfermedad altamente activa que hayan recibido tratamiento con interferón (en falla) y natalizumab. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como: Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA), Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID), Organización Mundial de la Salud (OMS). Se realizó tanto una búsqueda sistemática como una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica descritas a continuación: National Guideline Clearinghouse (NGC), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER). RESULTADOS: Tras la búsqueda sistemática de evidencia científica, no se encontraron guías de práctica clínica que cumplan con los criterios de inclusión para la evaluación y descripción de la evidencia. Las guías más actuales no contienen recomendaciones acerca del uso de alemtuzumab, ya que su fecha de publicación es previa a la autorización comercial de alemtuzumab en el mercado. Se seleccionaron cinco evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) de los grupos internacionales Haute Authorité de la Santé (HAS) 2016, Scottish Medicines Consortium (SMC) 2014, National Institute for Health and Excellence Care (NICE) 2014, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) 2015 e Institute for Clinical and Economic Review (ICER) 2017. Las recomendaciones en las ETS se basan en dos ensayos clínicos fase III CARE-MS I y CARE-MS II y uno de fase II CAMMS223, en los cuales se evaluó alemtuzumab frente a interferón beta-1a. Las ETS evaluadas emitieron sus recomendaciones favorables hacia el uso de alemtuzumab como terapia de segunda línea basados principalmente en la evidencia presentada de eficacia por dichos ensayos clínicos. De los ensayos clínicos mencionados, el único ensayo que responde directamente a nuestra pregunta PICO de interés es el estudio fase III de etiqueta abierta CARE-MS II, en el cual se evaluaron a pacientes con tratamiento previo. La eficacia reportada en CARE-MS II corresponde a una reducción en la tasa de recaída en un 49.4 % a favor de alemtuzumab 12 mg frente a interferón beta-1a con un relative risk (RR) 0.51, IC 95 % [0.39 - 0.65]; p <0 · 0001. Para el desenlace de discapacidad acumulada a los seis meses el resultado fue favorable para el grupo de alemtuzumab 12 mg en comparación con interferón beta-1a, siendo la diferencia entre ambos grupos del 42 %, con un hazard ratio (HR) 0.58; IC 95 % [0.38 ­ 0.87] y con significancia estadística (p = 0.008). Sin embargo, se observó un gran riesgo de sesgo en el diseño rater-blinded tanto en el CARE-MS II como en los tres ensayos clínicos en los cuales sólo lo evaluadores del desenlace son ciegos a la distribución de la intervención, más no los pacientes e investigadores; así estos ensayos son considerados como etiqueta abierta. Los desenlaces primarios de tasa de recaída y discapacidad acumulada, constituyen desenlaces muy subjetivos, sujetos a sesgo, el cual aumenta al tener un estudio que no fue diseñado como doble-ciego, donde tanto los investigadores como los pacientes no tuvieran conocimiento del tratamiento asignado. Así, los efectos calculados para los desenlaces de eficacia podrían ser más pequeños que lo estimado y por ende en la realidad, existir una diferencia mucho menor entre los grupos de comparación. Por lo tanto, existe una incertidumbre con respecto al beneficio clínico neto que ofrecería alemtuzumab en términos de eficacia. Se desconocen las razones por las cuales las ETS recomiendan el tratamiento con alemtuzumab dadas las severas limitaciones que los mismos investigadores de cada grupo señalan en sus ETS. Asimismo, los modelos de costo-efectividad empleados para cada sistema de salud, puede no ser extrapolables para EsSalud en el contexto peruano. Adicionalmente se evaluaron tres revisiones sistemáticas (RS), las cuales también basaron sus cálculos en los mismos ensayos clínicos de las ETS. La RS de Tramacere et al., 2015 incluyó un metaanálisis en red (NMA, por sus siglas en inglés), cuyos resultados fueron inciertos para la comparación entre alemtuzumab y otros agentes modificadores de enfermedad como natalizumab, debido a que las comparaciones realizadas fueron indirectas y contaron con limitaciones metodológicas. Los eventos de seguridad reportados en los ensayos clínicos son de mayor frecuencia (2 o 3 veces más frecuentes) para el grupo de alemtuzumab en comparación con interferón beta-1a, tales como trastornos tiroideos, trastornos del sistema linfático y sanguíneo e infecciones graves, los cuales califican como eventos adversos serios que ponen en riesgo la vida del paciente e involucran hospitalización e intervenciones médicas adicionales después del tratamiento con alemtuzumab. En un contexto clínico real, se estima que durante toda la duración de los ensayos clínicos desde el CAMMS223 hasta el término del CARE-MS II (48 meses), la incidencia estimada de trastornos tiroideos para el grupo de alemtuzumab fue del 36%. Esta cifra coincide con la opinión de expertos en la autoría del presente dictamen, la cual estimó que la frecuencia de eventos adversos serios se observa en aproximadamente 30 % - 40 % de los pacientes en el Perú. Así, se puede tener la certeza que alemtuzumab presenta un perfil altamente riesgoso para el paciente en términos de seguridad. CONCLUSIÓN: el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de alemtuzumab en pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente con enfermedad altamente activa que hayan recibido tratamiento con interferón beta-1a (en falla) y natalizumab.

Cost-effectiveness analysis of ocrelizumab versus subcutaneous interferon beta-1a for the treatment of relapsing multiple sclerosis.

AIM: To conduct a cost-effectiveness analysis to compare ocrelizumab vs subcutaneous (SC) interferon beta-1a for the treatment of relapsing multiple sclerosis (RMS). METHODS: A Markov cohort model with a 20-year horizon was developed to compare ocrelizumab with SC interferon beta-1a from a US payer perspective. A cohort of patients with relapsing-remitting MS (RRMS) and Expanded Disability Status Scale (EDSS) scores of 0-6, who initiated treatment with ocrelizumab or SC interferon beta-1a, were entered into the model. The model considered 21 health states: EDSS 0-9 in RRMS, EDSS 0-9 in secondary-progressive multiple sclerosis (SPMS), and death. Patients with RRMS could transition across EDSS scores, progress to SPMS, experience relapses, or die. Transition probabilities within RRMS while patients received ocrelizumab or SC interferon beta-1a were based on data from the two SC interferon beta-1a-controlled Phase III OPERA I and OPERA II trials of ocrelizumab in RMS. Transitions within RRMS when off-treatment, RRMS-to-SPMS transitions, transitions within SPMS, and transitions to death were based on the literature. Utilities of health states, disutilities of relapses, costs of therapies, and medical costs associated with health states, relapse, and adverse events were from the literature and publicly available data sources. The model estimated per-patient total costs, incremental cost per life year (LY) gained, and incremental cost per quality-adjusted LY (QALY) gained. Deterministic sensitivity analyses (DSA) and probabilistic sensitivity analysis (PSA) were conducted to evaluate the robustness of the model results. RESULTS: Ocrelizumab was associated with a cost savings of $63,822 and longer LYs (Δ = 0.046) and QALYs (Δ = 0.556) over a 20-year time horizon. The results of the model were robust in the DSA and PSA. LIMITATIONS: The model did not consider subsequent treatments and their impact on disease progression. CONCLUSIONS: The results suggest that ocrelizumab is more cost-effective than SC interferon beta-1a for the treatment of RMS.