A Phase II Study to Evaluate the Efficacy of Bortezomib in Combination with Thalidomide in Treatment-Naïve Waldenstrom Macroglobulinemia Patients.

PURPOSE: Despite the recent success of Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors for the treatment of Waldenstrom macroglobulinemia (WM), their indefinite treatment duration ultimately tantamount to substantial financial and emotional burden. On the other hand, fixed duration of proteasome inhibitors (PI) have shown rapid and reasonable response in WM treatment. Despite the well-known synergism between PI and immunomodulatory drugs (IMiD), there is no trials evaluating such combination in WM. MATERIALS AND METHODS: Based on above, we designed this phase II study to investigate the efficacy and safety of 6 cycles of 28-day bortezomib-thalidomide-dexamethasone (VTD) regimen for treatment-naïve WM. RESULTS: A total of 15 patients were enrolled: major response rate was 64.3%, and overall response rate was 78.6%. During the median follow-up of 41 months, median progression-free survival (PFS) was 13 months and overall survival 40 months. For responders, median duration of response was 13 months and median PFS 19 months. The most common adverse event (AE) of any grade was constipation (57.1%). The most common grade ≥ 3 AE was anemia (21.4%). CONCLUSION: All in all, we hereby provide proof-of-concept that PI + IMiD may be an attractive backbone for fixed duration treatment. It should be noted that granting the same level of access to newer drugs globally is virtually impossible. Thus efforts to develop regimens using readily available drugs to yield similar or adequate treatment outcomes should not be disregarded. In this sense, we believe our study holds its place for its novelty and eloquently addresses achieving the daunting societal quest of health equity.

Ibrutinib for Treating Waldenström's Macroglobulinaemia: An Evidence Review Group Perspective of a NICE Single Technology Appraisal.

As part of its Single Technology Appraisal (STA) process, the UK National Institute for Health and Care Excellence (NICE) invited the manufacturer of ibrutinib (Janssen) to submit evidence on the clinical and cost effectiveness of ibrutinib for treating Waldenström's macroglobulinaemia (WM). The School of Health and Related Research Technology Assessment Group at the University of Sheffield was commissioned to act as the independent Evidence Review Group (ERG). The ERG produced a critical review of the evidence for the clinical and cost effectiveness of ibrutinib based on the company's submission to NICE. The clinical evidence was derived from one phase II, single-arm, open-label study of ibrutinib in adult patients with WM who had received at least one prior therapy (Study 1118E) and an indirect comparison using a matched cohort from a retrospective European chart review of patients receiving various treatments for WM. The indirect comparison suggested a hazard ratio for progression-free survival (PFS) of 0.25 (95% confidence interval 0.11-0.57). The ERG had concerns regarding the high risk of bias in Study 1118E, the limited generalisability of the study, and the absence of randomised controlled trial evidence. The company's Markov model assessed the cost effectiveness of ibrutinib versus rituximab/chemotherapy for patients with relapsed/refractory (R/R) WM from the perspective of the National Health Service (NHS) and Personal Social Services (PSS) over a lifetime horizon. Based on the company's original Patient Access Scheme (PAS), the company's probabilistic model generated an incremental cost-effectiveness ratio (ICER) for ibrutinib versus rituximab/chemotherapy of £58,905 per quality-adjusted life-year (QALY) gained. Following a critique of the model, the ERG's preferred analysis, which corrected cost errors and used the observed mortality rate from Study 1118E, generated a probabilistic ICER of £61,219 per QALY gained. Based on this amended model, additional exploratory analyses produced ICERs for ibrutinib that were > £60,000 per QALY gained. Subsequently, the company offered to provide ibrutinib at a price that resulted in ibrutinib being cost effective within the Cancer Drugs Fund (CDF). The Committee recommended ibrutinib for use in the CDF as an option for treating WM in adults who have had at least one prior therapy, only if the conditions in the managed access agreement for ibrutinib are followed.

Eficacia y seguridad del uso de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de waldenström progresiva o refractaria a al menos tres líneas de tratamiento / Efficacy and safety of the use of bendamustine in the treatment of progressive Waldenström's macroglobulinemia or refractory to at least three lines of treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenström que ha progresado a tres líneas de tratamiento, incluyendo un esquema con rituximab. La macroglobulinemia de Waldenström (MW) es un linfoma linfoplasmocitoide (LLP) no Hodgkin con presencia de gamopatía monoclonal de inmunoglobulina M (IgM) y cualquier grado de infiltración de la médula ósea. Esta es una enfermedad rara, definida como aquella que se presenta en no más de 5 en 10,000 personas, siendo más común en hombres que en mujeres. En EsSalud, los expertos hematólogos del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins manifiestan que, en dicho establecimiento de salud, se observan aproximadamente dos casos nuevos al año. La MW es una enfermedad indolente, por lo que no se requiere tratamiento en pacientes asintomáticos. Para pacientes sintomáticos, EsSalud cuenta con rituximab, dexametasona, ciclofosfamida, talidomida, vincristina, doxorubicina y prednisona, los cuales son utilizados en las siguientes combinaciones: rituximab, dexametasona y ciclofosfamida (DRC); talidomida, dexametasona y ciclofosfamida (CTD); y rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina y prednisona (R-CHOP). A pesar de las tasas altas de respuesta con dichos medicamentos, existe una proporción de pacientes cuya enfermedad progresa al tratamiento. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenström en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en hematología como American Society of Hematology (ASH), International Society of Hematology (ISH), Europan Hematology Association (EHA). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de bendamustina en el tratamiento de MW. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: Las GPC identificadas muestran recomendaciones heterogéneas con respecto al uso de bendamustina como segunda o subsecuente línea de tratamiento en MW. Así, solo una de las tres recomienda bendamustina como una alternativa posible, más no preferida, en la población de interés del dictamen, las otras dos solo la recomiendan en primera línea. No se identificaron ensayos clínicos aleatorizados que evaluaran la eficacia y seguridad de bendamustina en pacientes con MW refractaria o progresiva. Se encontró únicamente un estudio observacional que no permite conocer el impacto del uso de bendamustina sobre la calidad de vida, y no muestra un beneficio sobre la SG ni la SLP que pueda ser atribuido al uso del medicamento. Adicionalmente, reporta que entre los eventos adversos se muestra la ocurrencia de infecciones serias, e incluso muerte asociada al tratamiento. En conclusión, la evidencia identificada a la fecha no permite conocer el beneficio del uso de bendamustina en el tratamiento de pacientes con MW refractaria o progresiva. Además, esta deja ver que el balance riesgo beneficio del uso del medicamento es aún incierto. Esto se ve reflejado en las recomendaciones heterogéneas de las GPC, donde solo en un caso de tres se recomendó su uso en la población mencionada, y no se encontró dentro de las alternativas preferidas. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de bendamustina en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström progresiva o refractaria a al menos tres líneas de tratamiento previo, incluido un esquema con rituximab.

Eficacia y seguridad del uso de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de waldenstróm progresiva o refractaria a al menos tres líneas de tratamiento / Efficacy and safety of the use of bendamustine in the treatment of progressive waldenstrom macroglobulinemia or refractory to at least three lines of treatment

INTRODUCCIÓN: La macroglobulinemia de Waldenstróm (MW) es un linfoma linfoplasmocitoide (LLP) no Hodgkin con presencia de gamopatía monoclonal de inmunoglobulina M (IgM) y cualquier grado de infiltración de la médula ósea. Esta es una enfermedad rara, definida como aquella que se presenta en no más de 5 en 10,000 personas, siendo más común en hombres que en mujeres. En EsSalud, los expertos hematólogos del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins manifiestan que, en dicho establecimiento de salud, se observan aproximadamente dos casos nuevos al año. La MW es una enfermedad indolente, por lo que no se requiere tratamiento en pacientes asintomáticos. Para pacientes sintomáticos, EsSalud cuenta con rituximab, dexametasona, ciclofosfamida, talidomida, vincristina, doxorubicina y prednisona, los cuales son utilizados en las siguientes combinaciones: rituximab, dexametasona y ciclofosfamida (DRC); talidomida, dexametasona y ciclofosfamida (CTD); y rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina y prednisona (R-CHOP). A pesar de las tasas altas de respuesta con dichos medicamentos, existe una proporción de pacientes cuya enfermedad progresa al tratamiento. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Bendamustina es un agente alquilante compuesto por un grupo 2-cloroetilamina, una cadena lateral de ácido butírico, y un anillo benzimidazol. Dicha composición le confiere a bendamustina propiedades tanto de agente alquilante gracias al grupo 2- cloroetilamina, como propiedades antimetabólicas dadas por el anillo benzimidazol. Por su parte la cadena de ácido butírico hace que esta molécula sea soluble en agua. El efecto antineoplásico de bendamustina se da a través de dos mecanismos, uno es estimulando la vía apoptótica regular, y el otro es a través de la inhibición del punto de control mitótico que tiene como consecuencia fallas en la división celular (Cheson and Leoni 2011; Leoni and Hartley 2011). METODOLOGIA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenstróm en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en hematología como American Society of Hematology (ASH), International Society of Hematology (ISH), Europan Hematology Association (EHA). RESULTADOS: Las guías de práctica clínica (GPC) identificadas muestran recomendaciones heterogéneas con respecto al uso de bendamustina como segunda o subsecuente línea de tratamiento en MW. Así, solo una de las tres recomienda bendamustina en la población de interés del dictamen, las otras dos solo la recomiendan en primera línea. No se identificaron ensayos clínicos aleatorizados que evaluaran la eficacia y seguridad de bendamustina en monoterapia en pacientes con MW refractaria o progresiva. Se encontró únicamente un estudio observacional que no permite conocer el beneficio atribuible al uso de bendamustina sobre las variables de relevancia desde la perspectiva del paciente, principalmente por la ausencia de grupo control. Adicionalmente, el estudio reporta entre los eventos adversos la ocurrencia de neutropenia y mielosupresión en alta frecuencia, además de infecciones serias como neumonía, e incluso una muerte asociada al tratamiento. Los resultados de eventos adversos, adicionados a la incertidumbre con respecto a la eficacia, indican que el balance riesgo beneficio del tratamiento es incierto. CONCLUSIÓN: La evidencia identificada a la fecha no permite conocer el beneficio del uso de bendamustina en el tratamiento de pacientes con MW refractaria o progresiva. Además, esta deja ver que el balance riesgo beneficio del uso del medicamento es aún incierto. Esto se ve reflejado en las recomendaciones heterogéneas de las GPC, donde solo en un caso de tres se recomendó su uso en la población mencionada, y no se encontró dentro de las alternativas preferidas. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de bendamustina en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstróm progresiva o refractaria a al menos tres líneas de tratamiento previo, incluido un esquema con rituximab.

Eficacia y seguridad del uso de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con macroglobulinemia de waldenström que han recibido por lo menos tres líneas de tratamiento previo / Efficacy and safety of the use of ibrutinib in the treatment of patients with waldenström macroglobulinemia who have received at least three lines of previous treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenström/linfoma linfoplasmocitoide. La macroglobulinemia de Waldenström (MW) es un desorden de los linfocitos B maduros asociada al linfoma linfoplasmocitico (LLP), y caracterizada por presencia de gamopatía monoclonal de inmunoglobulina M (IgM) de cualquier grado de infiltración de la médula ósea. La MW es una enfermedad rara, definida como aquella que se presenta en no más de 5 en 10,000 personas. En EsSalud, los expertos hematólogos del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins manifiestan que, en dicho hospital, se observan aproximadamente dos casos nuevos al año. En la actualidad, EsSalud cuenta con rituximab, dexametasona, ciclofosfamida, talidomida, vincristina, doxorubicina, fludarabina y prednisona para el tratamiento de MW, los cuales son utilizados mayormente en las siguientes combinaciones: rituximab, dexametasona y ciclofosfamida (DRC); talidomida, dexametasona y ciclofosfamida (CTD); y rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina y prednisona (R-CHOP). A pesar de las altas tasas de respuesta con dichas terapias, existe una proporción de pacientes cuya enfermedad progresa a pesar del tratamiento mencionado. En ellos se requieren otras alternativas. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Las características y mecanismo de acción de ibrutinib se detallan en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N°001-SDEPFYOTS-ETS-IETSI-2017 ("IETSI" 2017) . Brevemente, ibrutinib es un inhibidor covalente de tirosina quinasa de Bruton (BTK, por sus siglas en ingles), la cual forma parte de la cascada de señalización que surge de los receptores en las células B. La activación de dicha cascada de señalización juega un rol crítico en la supervivencia y proliferación de las células B. Dado que la MW es un tipo de neoplasia de células B, la inhibición de BTK, y por lo tanto de la cascada de señalización que lleva a la proliferación de dichas células, es un blanco terapéutico para esta condición. RESULTADOS: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenström/linfoma linfoplasmocitico en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en hematología como American Society of Hematology (ASH), International Society of Hematology (ISH), Europan Hematology Association (EHA),European Society for Medical Oncology (ESMO), American Society of Clinical Oncology (ASCO). RESULTADOS: se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de ibrutinib en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenström. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). A la fecha (setiembre 2017) no se han publicado resultados de ensayos clínicos aleatorizados y controlados de fase III que evalúen la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con MW que han fallado a tres líneas de tratamiento, por lo que se toma la evidencia indirecta disponible a la fecha, proveniente de dos sub-estudios de ensayos clínicos en pacientes con MW previamente tratados, así como las recomendaciones de dos guías de práctica clínica (GPC) internacionales y una evaluación de tecnología sanitaria (ETS) canadiense. Las GPC identificadas se encuentran actualizadas y presentan recomendaciones homogéneas con respecto al uso de ibrutinib. Así, se tiene que tanto la GPC de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) como la del Eighth International Workshop on Waldenström's macroglobulinemia (IWWM8) recomiendan a ibrutinib como una de las alternativas en pacientes con MW que han recibido tratamiento previo. Sin embargo, en ambos casos, la evidencia que respalda las recomendaciones es de bajo nivel. En cuanto a la ETS identificada, el comité evaluador de Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) consideró que ibrutinib no es costo-efectivo dentro del sistema de salud canadiense en pacientes con MW previamente tratados, por lo que su uso podría tener un impacto presupuestario substancial en su servicio de salud. La decisión se basa en que existe aún incertidumbre respecto al beneficio clínico del fármaco sobre variables de relevancia en la toma de decisiones como la sobrevida global, la sobrevida libre de progresión y la calidad de vida, en comparación con otras alternativas. Se identificaron dos ensayos clínicos que responden indirectamente a la pregunta PICO del presente dictamen. Uno de ellos un ensayo de fase II no controlado, el otro un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III sobre el cual se reporta únicamente un sub-estudio del análisis de un solo brazo. Así, se tiene que los estudios reportan alta sobrevida global (SG) y sobrevida libre de progresión en la población de pacientes con MW previamente tratados, aunque una alta SG es esperable en esta condición ya que es indolente, lo cual por lo general implica que esta enfermedad es lentamente progresiva. Adicionalmente, estos resultados no permiten concluir con respecto a un beneficio neto de ibrutinib ya que la ausencia de grupo control no permite atribuir la sobrevida observada al uso del producto farmacéutico. En relación al control de la anemia, se observa un aumento en la hemoglobina, en comparación con los valores basales, lo cual tampoco puede ser atribuido al uso de ibrutinib. En cuanto a las variables de seguridad, se observa una alta frecuencia de neutropenia, trombocitopenia e infecciones. CONCLUSIÓN: El balance riesgo beneficio del uso de ibrutinib en MW es aún incierto ya que la evidencia disponible a la fecha no permite concluir con respecto a un beneficio neto de ibrutinib, y se observan altas frecuencias de eventos adversos. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso ibrutinib en el tratamiento de pacientes con macroglobulinemia de Waldenström que han recibido tres líneas de tratamiento previo.

Plerixafor para o tratamento da macroglobulinemia de Waldenström / Plerixafor for the treatment of Waldenström macroglobulinemia

CONTEXTO: A MW (CID-10 C88.0) é um tipo de câncer caracterizado por distúrbio linfoproliferativo de linfócitos B, levando a uma produção monoclonal da imunoglobulina M (IgM), o que ocasiona a hipergamaglobulinemia (aumento de IgM no plasma sanguíneo) e infiltração de linfoma linfoplasmocítico na medula óssea. De acordo com a classificação dos tumores hematopoiéticos e tecidos linfóides da Organização Mundial da Saúde (OMS), elaborado em 2008, é classificado como um tipo de linfoma linfoplasmocítico. Atualmente é uma doença incurável, sendo objetivo do tratamento o aumento da sobrevida do paciente. TECNOLOGIA: Plerixafor. PERGUNTA: Existe evidência para o uso de plerixafor em pacientes com macroglobulinemia de Waldenström? EVIDÊNCIAS: Não foram encontrados ensaios clínicos randomizados, revisões sistemáticas e estudos de avaliação econômica do plerixafor para pacientes com macroglobulinemia de Waldenström (MW). CONCLUSÕES: Apesar de estar disponível no mercado internacional desde 2008, não foram encontrados evidências, protocolos e diretrizes que recomendem o uso do plerixafor em pacientes com MW.

Ibrutinib for the treatment of Waldenström macroglobulinemia.

Waldenström macroglobulinemia (WM) is a B-cell non-Hodgkin lymphoma (NHL) characterized by IgM monoclonal gammopathy and bone marrow infiltration by lymphoplasmacytic cells. Until recently, there was no drug specifically approved for WM by the US FDA, leading to wide variations in therapeutic strategies across the globe. Ibrutinib, an oral Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor, is the first drug approved specifically for WM by the FDA after a clinical trial showed impressive response in previously treated WM. Ibrutinib is a non-stem cell toxic and non-neurotoxic option and suitable for long-term oral maintenance therapy, with the potential of improving survival in WM. With identification of novel genetic mutations impacting response to ibrutinib, it would be possible to individualize therapy based on MYD88 and CXCR4 genotypes. However, long-term safety and efficacy data are required, and cost-effectiveness needs to be addressed before ibrutinib can gain widespread acceptance for front-line therapy of WM.

Comparative response assessment by serum immunoglobulin M M-protein and total serum immunoglobulin M after treatment of patients with Waldenström macroglobulinemia.

Serum immunoglobulin (Ig) M monoclonal protein determined by electrophoresis (sIgM-MP) and total serum IgM (sIgM) by nephelometry are widely used for response assessment in Waldenström macroglobulinemia (WM), although have not been compared for predicting changes in underlying disease burden. We, therefore, compared these serum markers with changes in bone marrow (BM) and extramedullary disease for 73 patients who were rituximab naive and treated with a rituximab-containing regimen. By linear regression analysis, reductions in sIgM-MP and sIgM showed moderate correlation with BM disease involvement (r = 0.4051 and r = 0.4490, respectively), and did not differ from one another as estimators of BM disease response (P = .3745). Neither sIgM-MP nor sIgM showed a strong correlation with BM disease response in patients with low (<1000 mg/dL) or high (>5000 mg/dL) IgM levels and extramedullary disease response. sIgM-MP and sIgM, therefore, are comparable response markers in WM. Development of newer, more accurate surrogate response markers are needed to better delineate treatment outcomes in patients with WM and with low or high IgM levels, and extramedullary disease.

Response assessment in Waldenström macroglobulinaemia: update from the VIth International Workshop.

This report represents a further update of the consensus panel criteria for the assessment of clinical response in patients with Waldenström macroglobulinaemia (WM). These criteria have been updated in light of further data demonstrating an improvement in categorical responses with new drug regimens as well as acknowledgement of the fact that such responses are predictive of overall outcome. A number of key changes are proposed but challenges do however remain and these include the variability in kinetics of immunoglobulin M (IgM) reduction with different treatment modalities and the apparent discrepancy between IgM and bone marrow/tissue response noted with some regimens. Planned sequential bone marrow assessments are encouraged in clinical trials.

Assessment of bone marrow response in Waldenström's macroglobulinemia.

In this study we used bone marrow flow cytometry and immunohistochemistry to evaluate response to fludarabine therapy in patients with Waldenström's macroglobulinemia (WM)/lymphoplasmacytic lymphoma. Responses in serum M protein were typically delayed with a median time to maximum response of 6 months following the completion of therapy (range, 0-18 months). In contrast, bone marrow responses occurred promptly in responding patients such that there were no detectable clonal B cells at the end of therapy in 55% of patients assessed. Persistent monoclonal plasma cells were, however, readily identified by CD138 immunohistochemistry, explaining the persistence of serum M protein in these patients. This simple observation has significant implications for the assessment of responses in WM as well as the design of future therapeutic strategies.

CD52 expression in Waldenstrom's macroglobulinemia: implications for alemtuzumab therapy and response assessment.

The efficacy of monoclonal antibody therapy is determined, at least in part, by the extent to which the target antigen is expressed. This is a complex issue in Waldenstrom's macroglobulinemia (WM) as it is a disorder characterized by plasma cell differentiation and therefore target antigen expression may differ between the B-cell and plasma cell compartments of the disease. In order to assess this in the context of alemtuzumab therapy, the authors used multiparameter flow cytometry to determine CD52 expression in the B-cells and plasma cells of patients with WM. CD52 expression was demonstrable in the B-cells of all cases, with a median of 99% of cells (range, 81%-100%) expressing the antigen compared with the isotype control (n = 47). Antigen density was very similar to that seen in chronic lymphocytic leukemia (median mean fluorescence intensity [MFI], 1249; range, 175-3170). Antigen expression was, however, significantly lower in the plasma cells (median MFI, 235; range, 31-1814) in all but 1 of the cases assessed (n = 21). The clinical significance of this was assessed by examining serial bone marrow samples from patients receiving alemtuzumab as part of an ongoing clinical trial. In 4 of 5 patients, alemtuzumab therapy successfully eradicated clonal B-cells from the bone marrow, but residual plasma cells remained evident in 2 of these patients. The implications of these findings for monoclonal antibody therapy in WM are discussed.

Treatment of 72 newly diagnosed Waldenstrom macroglobulinemia cases with oral melphalan, cyclophosphamide, and prednisone: results and cost analysis.

BACKGROUND: Current treatment regimens for Waldenstrom macroglobulinemia (WM) are based on the use of oral alkylating agents. Recently, however, other more costly agents have been proposed for the treatment of WM. In the current study, the authors report on results obtained using oral melphalan, cyclophosphamide, and prednisone (MCP) to treat 72 patients with WM, and they compare these results (and the associated costs) with those observed using more aggressive protocols. METHODS: Between July 1973 and April 2002, the authors documented overexpression of the immunoglobulin M paraprotein in 317 consecutive patients. Of these, 100 had newly diagnosed WM, and the 72 who were symptomatic were treated using the MCP protocol. Response rate, overall survival (OS), response duration, freedom from progression (FFP), event-free survival (EFS) duration, toxicity, and cost per course in Euro and U.S. dollars were evaluated for patients receiving this regimen. RESULTS: Seventy-one of 72 patients (99%) were evaluable. Of these patients, 55 (77%) achieved a response; 7 others (10%) experienced disease stabilization, and the remaining 9 (13%) experienced disease progression. After a median follow-up of 72 months (range, 3-195 months), the median durations of EFS, FFP, response, and OS were 47, 55, 64, and 66 months, respectively. No World Health Organization Grade III or IV toxicities were observed, and side effects were limited to transient nausea, emesis, and mild neutropenia. The cost per course of the MCP regimen was $16, similar to that of standard protocols involving chlorambucil and much less than that of more aggressive protocols (price range, $91-11091) proposed for the treatment of WM. CONCLUSIONS: Like chlorambucil-based protocols, the MCP regimen is a cost-effective and safe option for the treatment of patients with WM. Furthermore, the results obtained do not appear to be inferior to those yielded by more expensive, aggressive, and toxic intravenous protocols.