RESUMO
El Consejo Federal de Medicina de Brasil (CFM) -órgano normativo y fiscalizador del ejercicio ético de la medicina- prohibió, en 2008, la participación de médicos brasileños en investigaciones que utilizaran placebo para enfermedades con tratamiento eficaz y efectivo, en contraposición a la Declaración de Helsinki, que permite su uso en condiciones metodológicamente justificadas. Con el objetivo de verificar si la normativa ética del CFM modificó el uso de placebo en ensayos clínicos de fase III en Brasil, se analizaron varias características de sus registros en el ClinicalTrials.gov, en los períodos de 2003 a 2007 y de 2009 a 2013. Se concluye que: a) la normativa promulgada por el CFM en 2008 fue ineficaz y prevaleció la posición adoptada por la Declaración de Helsinki; b) el patrocinio de ensayos con placebo por parte de la industria farmacéutica multinacional fue significativo; c) predominaron las investigaciones de fármacos para enfermedades crónicas, y fueron poco significativas para las enfermedades postergadas, de importancia para Brasil.
In 2008, Brazil's Federal Council of Medicine [Conselho Federal de Medicina] (CFM) - regulatory and supervisory agency on the ethical practice of medicine - banned the participation of Brazilian doctors in studies using placebos for diseases with efficient and effective treatment. This position differs with the Helsinki Declaration, which allows the use of placebos in methodologically justified conditions. To ascertain whether the CMF's ethical regulation modified the use of placebos in phase III clinical trials in Brazil, characteristics of the records in ClinicalTrials.gov were researched in the periods from 2003 to 2007 and from 2009 to 2013. The conclusions reached were: a) the regulations issued by the CFM in 2008 were ineffective and the position adopted by the Helsinki Declaration prevails; b) there was significant sponsorship by the multinational pharmaceutical industry of trials with placebos; c) the research was predominantly on new drugs for chronic diseases, with little study done of the neglected diseases which are of great importance to Brazil.
Assuntos
Animais , Ratos , Apoptose/genética , Regulação Enzimológica da Expressão Gênica/genética , Heme/deficiência , Degeneração Neural/genética , Neurônios/metabolismo , Porfirias/complicações , Apoptose/efeitos dos fármacos , Caspases/efeitos dos fármacos , Caspases/metabolismo , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Sobrevivência Celular/genética , Colágeno Tipo XI/efeitos dos fármacos , Colágeno Tipo XI/metabolismo , Proteína de Ligação ao Elemento de Resposta ao AMP Cíclico/efeitos dos fármacos , Proteína de Ligação ao Elemento de Resposta ao AMP Cíclico/genética , Proteína de Ligação ao Elemento de Resposta ao AMP Cíclico/metabolismo , Regulação para Baixo/efeitos dos fármacos , Regulação para Baixo/fisiologia , Inibidores Enzimáticos , Regulação Enzimológica da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Heme/biossíntese , Heptanoatos , Sistema de Sinalização das MAP Quinases/efeitos dos fármacos , Sistema de Sinalização das MAP Quinases/fisiologia , Proteínas de Membrana/efeitos dos fármacos , Proteínas de Membrana/genética , Proteínas de Membrana/metabolismo , Degeneração Neural/metabolismo , Degeneração Neural/fisiopatologia , Proteínas do Tecido Nervoso/efeitos dos fármacos , Proteínas do Tecido Nervoso/genética , Proteínas do Tecido Nervoso/metabolismo , Moléculas de Adesão de Célula Nervosa/efeitos dos fármacos , Moléculas de Adesão de Célula Nervosa/genética , Moléculas de Adesão de Célula Nervosa/metabolismo , Neurônios/efeitos dos fármacos , Neurônios/patologia , Poli(ADP-Ribose) Polimerases , Porfirias/metabolismo , Porfirias/fisiopatologia , RNA Mensageiro/efeitos dos fármacos , RNA Mensageiro/metabolismo , Proteínas de Ligação a RNA/efeitos dos fármacos , Proteínas de Ligação a RNA/genética , Proteínas de Ligação a RNA/metabolismo , Proteínas do Complexo SMN , Regulação para Cima/efeitos dos fármacos , Regulação para Cima/fisiologia , Proteínas de Transporte Vesicular/efeitos dos fármacos , Proteínas de Transporte Vesicular/genética , Proteínas de Transporte Vesicular/metabolismoRESUMO
Leucine-rich repeat transmembrane neuronal proteins (LRRTMs) were recently found to instruct presynaptic and mediate postsynaptic glutamatergic differentiation. In a candidate screen, here we identify neurexin-1beta lacking an insert at splice site 4 (-S4) as a ligand for LRRTM2. Neurexins bind LRRTM2 with a similar affinity but distinct code from the code for binding neuroligin-1 (the predominant form of neuroligin-1 at glutamate synapses, containing the B splice site insert). Whereas neuroligin-1 binds to neurexins 1, 2, and 3 beta but not alpha variants, regardless of insert at splice site 4, LRRTM2 binds to neurexins 1, 2, and 3 alpha and beta variants specifically lacking an insert at splice site 4. We further show that this binding code is conserved in LRRTM1, the family member linked to schizophrenia and handedness, and that the code is functional in a coculture hemisynapse formation assay. Mutagenesis of LRRTM2 to prevent binding to neurexins abolishes presynaptic inducing activity of LRRTM2. Remarkably, mutagenesis of neurexins shows that the binding face on neurexin-1beta (-S4) is highly overlapping for the structurally distinct LRRTM2 and neuroligin-1 partners. Finally, we explore here the interplay of neuroligin-1 and LRRTM2 in synapse regulation. In neuron cultures, LRRTM2 is more potent than neuroligin-1 in promoting synaptic differentiation, and, most importantly, these two families of neurexin-binding partners cooperate in an additive or synergistic manner. Thus, we propose a synaptic code hypothesis suggesting that neurexins are master regulators of the cooperative activities of LRRTMs and neuroligins.