Strategic Assessment of Boron-Enriched Carbon Dots/Naproxen: Diagnostic, Toxicity, and In Vivo Therapeutic Evaluation.

Cancer is a significant global public health concern, ranking as the leading cause of mortality worldwide. This study thoroughly explores boron-doped carbon dots (B-CDs) through a simple/rapid microwave-assisted approach and their versatile applications in cancer therapy. The result was highly uniform particles with an average diameter of approximately 4 nm. B-CDs exhibited notable properties, including strong fluorescence with a quantum yield of 33%. Colloid stability tests revealed their robustness within a pH range of 6-12, NaCl concentrations up to 0.5 M, and temperatures ranging from 30 to 60 °C. The study also delved into the kinetics of naproxen release from B-CDs as a drug delivery system. The loading efficacy of naproxen exceeded 55.56%. Under varying pH conditions, the release of naproxen from B-CDs conformed to the Peppas-Sahlin model, demonstrating the potential of Naproxen-loaded CDs for cancer drug delivery. In vitro cytotoxicity assessments, conducted using the CCK-8 Assay and flow cytometry, consistently indicated low toxicity with average cell viability exceeding 80%. An in vivo toxicity test on female mice administered 20 mg/kg of B-CDs for 31 days revealed reversible histological changes in the liver and kidneys, while the pancreas remained unaffected. Importantly, B-CDs did not impact the mice's physical behavior, body weight, or survival. In vivo experiments targeting benzo(a)pyrene-induced fibrosarcoma demonstrated the efficacy of B-CDs as naproxen carriers in the treatment of cancer. This in vivo study provides a thorough comprehension of B-CDs synthesis and toxicity and their potential applications in cancer therapy and drug delivery systems.

Ampliação de uso do naproxeno para o tratamento da Artrite Reativa / Expansion of the use of naproxen for the treatment of Reactive Arthritis

INTRODUÇÃO: A artrite reativa (ARe) pertence ao grupo das espondiloartrites e é convencionalmente definida como uma artrite que surge após uma infecção extra-articular, geralmente geniturinária ou gastrointestinal. É uma doença relativamente rara que acomete tipicamente adultos jovens. O tratamento da ARe possui diferentes abordagens, e inclui o tratamento da infecção desencadeante e das manifestações musculoesqueléticas. O uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINE) constitui a abordagem inicial do tratamento da doença articular sintomática. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Artrite Reativa de 2015, o único AINE disponibilizado para a doença no Sistema Único de Saúde (SUS) é o ibuprofeno. O naproxeno é um AINE não seletivo que possui tradição de uso e histórico de incorporações no SUS para condições musculoesqueléticas (espondilite anquilosante, artrite psoriásica, artrite reumatoide, osteoartrite de joelho e quadril), além de representar uma alternativa mais segura em relação aos eventos cardiovasculares quando comparado a outros AINE. PERGUNTA: O naproxeno é uma opção segura e eficaz para o tratamento da ARe? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram realizadas buscas nas bases de dados Medline (via Pubmed) e Embase. Uma revisão sistemática (RS) de avaliação de AINE em espondiloartrites foi elegível. A RS incluiu cinco ensaios clínicos randomizados (ECR) de avaliação do naproxeno, sendo três em comparação a outros AINE (aceclofenaco, butacote, piroxicam) e dois em comparação a outros AINE (celecoxibe, etoricoxibe) e placebo. Os estudos que incluíram a comparação com placebo avaliaram desfechos de eficácia e segurança em pacientes com espondilite anquilosante. Os estudos evidenciaram benefício do naproxeno na melhora da dor, avaliação global do paciente, escore BASDAI e escore BASFI, sem aumento significativo dos eventos adversos, com exceção de um estudo que evidenciou maior taxa de eventos adversos (EA) gastrointestinais. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: a estimativa de custo global anual no cenário base foi de aproximadamente 27 mil reais, com impacto cumulativo em 5 anos de cerca de 138 mil reais. Na análise de sensibilidade, foram observados valores de 42 mil reais no cenário mais otimista, e acima de 516 mil reais no cenário mais pessimista, para o período de 5 anos. A variável de maior impacto nos resultados foi o custo unitário do medicamento. Análise comparativa com ibuprofeno evidencia custo incremental entre R$ 16,38 a R$ 28,35 por paciente tratado com naproxeno. CONSIDERAÇÕES: Não foram identificados estudos de avaliação do naproxeno em ARe e nenhum estudo comparou naproxeno com ibuprofeno, AINE já disponibilizado no SUS. A evidência disponível avalia a eficácia e a segurança do naproxeno em comparação a placebo, em pacientes com espondilite anquilosante, espondiloartrite que acomete preferencialmente a coluna vertebral. Os estudos evidenciam benefício do medicamento, sem comprometimento significativo da segurança. Apesar da escassez de evidências do uso de naproxeno em ARe, seu uso baseia-se na experiência clínica e na evidência de benefício em outras condições musculoesqueléticas, particularmente em outras formas de espondiloatrite. O medicamento possui tradição de uso e histórico de incorporações no SUS para condições semelhantes. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Diante do exposto, a Conitec, em sua 88ª reunião ordinária, realizada no dia 08 de julho de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação do naproxeno como opção terapêutica da ARe no Sistema Único de Saúde. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 43/2020 foi realizada entre os dias 20/08/2020 a 08/09/2020. Foram recebidas 89 contribuições no total, das quais 5 (5,6%) foram pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 84 (94,4%) pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 5 contribuições de cunho técnico-científico, uma era relacionada a outro tema de consulta pública, sendo consideradas na análise somente quatro contribuições. Em relação à recomendação preliminar da Conitec, que foi favorável à ampliação do uso do naproxeno, dois participantes submeteram a contribuição com opinião favorável a recomendação preliminar da comissão. As outras duas contribuições discordaram da recomendação preliminar da Conitec. Foram recebidas 84 contribuições de experiência e opinião, no entanto 37 contribuições possuíam comentários relacionadas a outro tema de consulta pública, não sendo consideradas na análise. Em relação à recomendação preliminar da Conitec, 18 participantes (38%) submeteram a contribuição com opinião favorável a recomendação preliminar da comissão, uma contribuição não concordou e não discordou da recomendação e 28 participantes (59%) discordaram da recomendação preliminar da Conitec. Houve onze relatos sobre a recomendação preliminar, no entanto, nove deles relatavam discordância com relação a não incorporação de uma tecnologia, não sendo o caso da tecnologia avaliada neste relatório. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros do Plenário presentes na 91ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 07 de outubro de 2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a ampliação de uso do naproxeno para o tratamento de pacientes com Artrite Reativa. Na apreciação da CP, os membros do Plenário entenderam que a maioria das contribuições relatavam discordância em relação a não incorporação de uma tecnologia, não sendo o caso da tecnologia avaliada neste relatório, sendo assim mantiveram a recomendação preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 558/2020. DECISÃO: Ampliar o uso do naproxeno para o tratamento de pacientes com artrite reativa, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria n° 48, publicada no Diário Oficial da União n° 217, seção 1, página 144, em 13 de novembro de 2020.

Informe diário de evidências COVID-19: busca referente aos dias 25 e 26 de junho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search for June 25 and 26, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 14 artigos e 9 protocolos.

Ampliação do uso do naproxeno para osteoartrite de joelho e quadril / Increased use of naproxen for knee and hip osteoarthritis

CONTEXTO: A SCTIE propôs a ampliação de uso do naproxeno para o controle da dor associada à osteoartrite do joelho e do quadril. TECNOLOGIA: Naproxeno 250 a 500mg. INDICAÇÃO: Controle da dor associada à osteoartrite de joelho e quadril. PERGUNTA: O uso do naproxeno no controle da dor associada à osteoartrite do joelho e do quadril é eficaz e seguro quando comparado aos outros anti-inflamatórios não esteroides (AINE) não seletivos? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram selecionadas 3 revisões sistemáticas com metanálise. O naproxeno apresentou eficácia superior ao paracetamol e apresentou menores riscos de infarto do miocárdio e de eventos cardiovasculares totais, juntamente com o ibuprofeno para o último desfecho, que os outros AINES avaliados. DECISÃO: Os membros da CONITEC deliberaram por recomendar a ampliação de uso de naproxeno para osteoartrite de quadril e joelho. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 298/2017.(AU)

Use of multicriteria decision analysis for assessing the benefit and risk of over-the-counter analgesics.

OBJECTIVES: To test the ability of a multicriteria decision analysis (MCDA) model to incorporate disparate data sources of varying quality along with clinical judgement in a benefit-risk assessment of six well-known pain-relief drugs. METHODS: Six over-the-counter (OTC) analgesics were evaluated against three favourable effects and eight unfavourable effects by seven experts who specialise in the relief of pain, two in a 2-day facilitated workshop whose input data and judgements were later peer-reviewed by five additional experts. KEY FINDINGS: Ibuprofen salts and solubilised emerged with the best benefit-risk profile, followed by naproxen, ibuprofen acid, diclofenac, paracetamol and aspirin. CONCLUSIONS: Multicriteria decision analysis enabled participants to evaluate the OTC analgesics against a range of favourable and unfavourable effects in a group setting that enabled all issues to be openly aired and debated. The model was easily communicated and understood by the peer reviewers, so the model should be comprehensible to physicians, pharmacists and other health professionals.

Pegfilgrastim-Induced Bone Pain: A Review on Incidence, Risk Factors, and Evidence-Based Management.

OBJECTIVE: To review the incidence, risk factors, and management of pegfilgrastim-induced bone pain (PIBP). DATA SOURCES: PubMed was searched from 1980 to March 31, 2017, using the terms pegfilgrastim and bone pain. STUDY SELECTION AND DATA EXTRACTION: English-language, human studies and reviews assessing the incidence, risk factors, and management of PIBP were incorporated. DATA SYNTHESIS: A total of 3 randomized, prospective studies and 2 retrospective studies evaluated pharmacological management of PIBP. Naproxen compared with placebo demonstrated a reduction in the degree, incidence, and duration of bone pain secondary to pegfilgrastim. Loratadine was not effective in reducing the incidence of bone pain prophylactically, but a retrospective study evaluating dual antihistamine blockade with loratadine and famotidine demonstrated a decreased incidence in bone pain when administered before pegfilgrastim. CONCLUSION: Naproxen is effective at managing PIBP. Although commonly used, antihistamines have a paucity of data supporting their use. Dose reductions of pegfilgrastim and opioids may also be potential management options; however, data supporting these treatment modalities are scarce.

Análisis de impacto presupuestal de medicamentos para el tratamiento del episodio agudo de migraña en Colombia / Analysis of the budget impact of medications for the treatment of acute migraine episodes in Colombia

INTRODUCCIÓN: El análisis de impacto presupuestal de los medicamentos para el tratamiento preventivo y del episodio agudo de pacientes con migraña en Colombia se desarrolla en el marco del mecanismo técnico-científico para la ampliación progresiva del plan de beneficios y la definición de la lista de exclusiones, establecido en el artículo 15 de la Ley 1751 de 2015. Estas tecnologías fueron seleccionadas por la Dirección de Beneficios, Costos y Tarifas del Aseguramiento en Salud del Ministerio de Salud y Protección Social (MinSalud), y remitidas al Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS) para su evaluación. Este análisis de impacto presupuestal sigue las pautas del Manual Metodológico para la elaboración del análisis de impacto presupuestal y del Manual Metodológico de Participación y Deliberación publicados por el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS). Como etapa subsecuente al reporte de efectividad y seguridad, actualmente en elaboración, esta evaluación se ceñirá a los parámetros de la pregunta PICO que allí se especifiquen. La migraña es una condición neurológica altamente prevalente, que genera un impacto importante en la calidad de vida relacionada con la salud; se asocia con discapacidad funcional, que afecta, tanto aspectos de la vida social y familiar, como aspectos académicos y ocupacionales, generando pérdidas de productividad significativas y, por ende, una carga socioeconómica considerable. Ha sido reconocida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una de las 20 primeras causas de discapacidad en el mundo y según el estudio de carga de enfermedad global del año 2010, la migraña representa la octava causa, en términos de años vividos con discapacidad (AVD). La migraña es un tipo de cefalea primaria que se manifiesta generalmente entre los 25 y 50 años de edad; afecta con mayor frecuencia a las mujeres, en una relación estimada de 3:1 comparado con hombres y presenta un componente hereditario importante, reportándose en familiares de primer grado, un riesgo de padecer migraña de 1.5 a 4 veces mayor que el de la población general. Aunque existe una importante variabilidad en la presentación clínica, la migraña generalmente se caracteriza por episodios de cefalea pulsátil unilateral, asociada a síntomas como náusea, vómito, fotofobia y fonofobia. Se estima una prevalencia entre 3% y 24% en la población mundial y de acuerdo con cifras reportadas para América Latina, en Colombia el 13.8% de las mujeres y el 4.8% de los hombres padecen de esta condición. De los 4.5 millones de personas que padecen de migraña en el país, aproximadamente 30% requieren tratamiento preventivo. La Clasificación Internacional de Cefaleas (ICHD, por su sigla en inglés), define la migraña crónica como la presencia de cefalea 15 o más días al mes, durante al menos tres meses, de los cuales, al menos ocho, deben cumplir criterios de migraña. Las formas crónicas de la migraña se asocian con mayor discapacidad y deterioro de la calidad de vida, en comparación con las formas episódicas, lo que genera la necesidad de instaurar terapias preventivas, cuyo objetivo es disminuir la frecuencia de los días de cefalea, la intensidad de los episodios, y la mejoría de la calidad de vida de estos pacientes. El tratamiento del episodio agudo de migraña, tiene como objetivo disminuir la duración y la intensidad del mismo, restaurar la funcionalidad del paciente y minimizar el uso de medicación de rescate. Dentro de las alternativas terapéuticas, se encuentran los agentes antimigrañosos específicos como los triptanes y los ergotamínicos y los agentes no específicos, como los analgésicos y los antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Por otro lado, el tratamiento preventivo debe ser considerado en aquellos pacientes en quienes la frecuencia e intensidad de los episodios de cefalea generan un impacto significativo en la calidad de vida, a pesar del uso adecuado de medicamentos durante el episodio agudo y un adecuado control de factores desencadenantes, o cuando la frecuencia de los episodios es tan alta, que se genera un riesgo importante de sobreuso de medicamentos. Se recomienda que la duración del tratamiento preventivo sea de al menos un año, con el propósito de reducir la frecuencia de las crisis en al menos 50%, disminuir su intensidad, duración y limitar la dependencia a la medicación aguda. Este documento tiene como objetivo presentar el análisis de impacto presupuestal que tendría incorporar al Plan de Beneficios en Salud con cargo a la UPC (PBSUPC) los siguientes medicamentos: naratriptán, sumatriptán, sumatriptán/naproxeno, zolmitriptán, acetaminofén más ácido acetil salicílico más cafeína para el tratamiento del episodio agudo; flunarizina, y topiramato para el tratamiento preventivo de migraña en Colombia. El documento se encuentra organizado en cuatro secciones: la primera contiene una introducción que describe la indicación de interés y el objetivo del documento. La segunda parte describe todas las tecnologías evaluadas en el análisis de impacto presupuestal; la tercera el modelo y la cuarta la presentación de resultados. INSUMOS Y MÉTODOS: Esta sección presenta los supuestos, parámetros y métodos utilizados para el modelo de estimación del impacto presupuestal describiendo la siguiente información: Perspectiva: La perspectiva de este AIP corresponde al tercero pagador, que en este caso es el Sistema General de Seguridad Social en Salud. Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente, se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de la inclusión en el PBSUPC en el año 1. Población total: La población total en el análisis corresponde a hombres y mujeres mayores de 18 años en Colombia con diagnóstico de migraña e indicación para manejo farmacológico. RESULTADOS: Los resultados de este AIP, presentados en la tabla 10, indican que en el caso base y con los precios actuales, la inclusión de naratriptán, sumatriptán, sumatriptán/naproxeno, zolmitriptán, la combinación acetaminofén más ácido acetil salicílico y cafeína, como tratamiento para el episodio agudo de migraña implica un esfuerzo presupuestal en el escenario 1 de $1.420.755.082 en el año 1, de $6.952.980.454 en el año 2 y de $12.202.503.302 en el año 3. La segunda parte de los resultados, presentados en la tabla 11, indican que en el caso base y con los precios actuales, la inclusión de la flunarizina y el topiramato para el tratamiento preventivo de migraña, implica un esfuerzo presupuestal de $461.316.332 en el año 1, $5.893.128.981 en el año 2 y de $7.996.160.915 en el año 3. Finalmente, en las tablas 12 y 13 se presentan los análisis de sensibilidad para cada escenario.

Análisis de impacto presupuestal de medicamentos para el tratamiento preventivo de migraña en Colombia / Analysis of the budgetary impact of medications for the preventive treatment of migraine in Colombia

INTRODUCCIÓN: El análisis de impacto presupuestal de los medicamentos para el tratamiento preventivo y del episodio agudo de pacientes con migraña en Colombia se desarrolla en el marco del mecanismo técnico-científico para la ampliación progresiva del plan de beneficios y la definición de la lista de exclusiones, establecido en el artículo 15 de la Ley 1751 de 2015. Estas tecnologías fueron seleccionadas por la Dirección de Beneficios, Costos y Tarifas del Aseguramiento en Salud del Ministerio de Salud y Protección Social (MinSalud), y remitidas al Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS) para su evaluación. Este análisis de impacto presupuestal sigue las pautas del Manual Metodológico para la elaboración del análisis de impacto presupuestal y del Manual Metodológico de Participación y Deliberación publicados por el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS). Como etapa subsecuente al reporte de efectividad y seguridad, actualmente en elaboración, esta evaluación se ceñirá a los parámetros de la pregunta PICO que allí se especifiquen. La migraña es una condic

Cost-effectiveness of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and opioids in the treatment of knee osteoarthritis in older patients with multiple comorbidities.

OBJECTIVE: To evaluate long-term clinical and economic outcomes of naproxen, ibuprofen, celecoxib or tramadol for OA patients with cardiovascular disease (CVD) and diabetes. DESIGN: We used the Osteoarthritis Policy Model to examine treatment with these analgesics after standard of care (SOC) - acetaminophen and corticosteroid injections - failed to control pain. NSAID regimens were evaluated with and without proton pump inhibitors (PPIs). We evaluated over-the-counter (OTC) regimens where available. Estimates of treatment efficacy (pain reduction, occurring in ∼57% of patients on all regimens) and toxicity (major cardiac or gastrointestinal toxicity or fractures, risk ranging from 1.09% with celecoxib to 5.62% with tramadol) were derived from published literature. Annual costs came from Red Book Online(®). Outcomes were discounted at 3%/year and included costs, quality-adjusted life expectancy, and incremental cost-effectiveness ratios (ICERs). Key input parameters were varied in sensitivity analyses. RESULTS: Adding ibuprofen to SOC was cost saving, increasing QALYs by 0.07 while decreasing cost by $800. Incorporating OTC naproxen rather than ibuprofen added 0.01 QALYs and increased costs by $300, resulting in an ICER of $54,800/QALY. Using prescription naproxen with OTC PPIs led to an ICER of $76,700/QALY, while use of prescription naproxen with prescription PPIs resulted in an ICER of $252,300/QALY. Regimens including tramadol or celecoxib cost more but added fewer QALYs and thus were dominated by several of the naproxen-containing regimens. CONCLUSIONS: In patients with multiple comorbidities, naproxen- and ibuprofen-containing regimens are more effective and cost-effective in managing OA pain than opioids, celecoxib or SOC.

Efficiency of naproxen/esomeprazole in association for osteoarthrosis treatment in Spain.

OBJECTIVE: To assess, from the perspective of the National Healthcare System, the efficiency of a fixed-dose combination of naproxen and esomeprazole (naproxen/esomeprazole) in the treatment of osteoarthritis (OA) compared to other NSAID, alone or in combination with a proton pump inhibitor (PPI). METHODS: A Markov model was used; it included different health states defined by gastrointestinal (GI) events: dyspepsia, symptomatic or complicated ulcer; or cardiovascular (CV) events: myocardial infarction, stroke or heart failure. The model is similar to the one used by NICE in its NSAID evaluation of OA published in 2008. The total costs (€, 2012), including drug and event-related costs, and the health outcomes expressed in quality-adjusted life years (QALY) were estimated in patients with increased GI risk, aged 65 or over, for a 1-year time horizon and a 6-month treatment with celecoxib (200mg/day), celecoxib+PPI, diclofenac (150mg/day)+PPI, etoricoxib (60mg/day), etoricoxib+PPI, ibuprofen (1,800mg/day)+PPI, naproxen (1,000mg/day)+PPI or naproxen/esomeprazole (naproxen 1,000mg/esomeprazole 40mg/day). The selected PPI was omeprazole (20mg/day). RESULTS: Naproxen/esomeprazole was a dominant strategy (more effective and less costly) compared to celecoxib, etoricoxib and diclofenac+PPI. Celecoxib+PPI and etoricoxib+PPI were more effective. Considering a cost-effectiveness threshold of €30,000 per additional QALY, naproxen/esomeprazole was cost-effective compared to ibuprofen+PPI and naproxen+PPI with incremental cost-effectiveness ratios (ICER) of €15,154 and €5,202 per additional QALY, respectively. CONCLUSIONS: A fixed-dose combination of naproxen and esomeprazole is a cost-effective, and even dominant, alternative compared to other options in OA patients with increased GI risk.

Cost-effectiveness of duloxetine in chronic low back pain: a Quebec societal perspective.

STUDY DESIGN: Cost-effectiveness model from a Quebec societal perspective using meta-analyses of clinical trials. OBJECTIVE: To evaluate the cost-effectiveness of duloxetine in chronic low back pain (CLBP) compared with other post-first-line oral medications. SUMMARY OF BACKGROUND DATA: Duloxetine has recently received a CLBP indication in Canada. The cost-effectiveness of duloxetine and other oral medications has not previously been evaluated for CLBP. METHODS: A Markov model was created on the basis of the economic model documented in the 2008 osteoarthritis clinical guidelines of the National Institute for Health and Clinical Excellence. Treatment-specific utilities were estimated via a meta-analysis of CLBP clinical trials and a transfer-to-utility regression estimated from duloxetine CLBP trial data. Adverse event rates of comparator treatments were taken from the National Institute for Health and Clinical Excellence model or estimated by a meta-analysis of clinical trials in osteoarthritis using a maximum-likelihood simulation technique. Costs were developed primarily from Quebec and Ontario public sources as well as the published literature and expert opinion. The 6 comparators were celecoxib, naproxen, amitriptyline, pregabalin, hydromorphone, and oxycodone. Subgroup analyses and 1-way and probabilistic sensitivity analyses were performed. RESULTS: In the base case, naproxen, celecoxib, and duloxetine were on the cost-effectiveness frontier, with naproxen the least expensive medication, celecoxib with an incremental cost-effectiveness ratio of $19,881, and duloxetine with an incremental cost-effectiveness ratio of $43,437. Other comparators were dominated. Key drivers included the rates of cardiovascular and gastrointestinal adverse events and proton pump inhibitor usage. In subgroup analysis, the incremental cost-effectiveness ratio for duloxetine fell to $21,567 for a population 65 years or older and to $18,726 for a population at higher risk of cardiovascular and gastrointestinal adverse events. CONCLUSION: The model estimates that duloxetine is a moderately cost-effective treatment for CLBP, becoming more cost-effective for populations older than 65 years or at greater risk of cardiovascular and gastrointestinal events. LEVEL OF EVIDENCE: 1.

Naproxeno para tratamento da espondilite ancinlosante / Naproxen for Treatment of Ankylosing Spondylitis

Espondilite ancilosante (EA) é uma doença inflamatória crônica pertencente ao grupo das espondiloartrites e que acomete principalmente a coluna vertebral, podendo evoluir com rigidez e limitação funcional progressiva do esqueleto axial. De forma característica, a EA envolve adultos jovens com pico de incidência entre homens dos 20 aos 30 anos. O sintoma inicial destes pacientes costuma ser a lombalgia inflamatória, caracterizada por melhora com exercícios, dor noturna, início insidioso e que não melhora com o repouso. Além do comprometimento da coluna vertebral, a EA também costuma envolver articulações periféricas (oligoartrite de grandes articulações de membros inferiores) e pode causar manifestações extraesqueléticas, tais como uveíte anterior aguda, insuficiência aórtica, distúrbios de condução cardíacos, fibrose de lobos pulmonares superiores, compressão nervosa ou neurite, nefropatia ou amiloidose renal secundária. Os objetivos do tratamento da EA são aliviar a dor, a rigidez e a fadiga, preservar a postura adequada e a função física e psicossocial. A abordagem ideal para a EA inclui tratamento farmacológico e não-farmacológico combinados. O tratamento farmacológico da EA inclui anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), sulfassalazina, metotrexato, glicocorticóides e agentes bloqueadores do fator de necrose tumoral alfa (anti-TNFs), sendo estes últimos indicados quando houver falha de todas as outras opções terapêuticas. O naproxeno é um AINE não seletivo, sendo indicado no tratamento de artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite ancilosante, artrite juvenil, tendinite, bursite, crise de gota e dor em dismenorréia primária. É comercializado nas formas farmacêuticas comprimidos (250 e 500 mg) e suspensão oral (25 mg/mL). A dose diária preconizada para doenças reumáticas, incluindo a EA, é de 500 a 1500 mg, podendo ser dividida em 2 administrações (de 12 em 12 horas). O naproxeno tem se revelado mais seguro com relação aos eventos cardiovasculares do que os outros AINEs utilizados para o tratamento d EA. Em metanálise que comparou AINEs com placebo foi demonstrado que o ibuprofeno e o diclofenaco possuem risco relativo (RR) similares (RR=1,51 e 1,63, respectivamente) para eventos cardiovasculares. O naproxeno foi o único AINE que não aumentou o risco relativo para tal evento (RR=0,92), o que pode ser explicado pela sua maior capacidade de inibição da agregação plaquetária. Em revisão sistemática de estudos observacionais (caso -controle e coortes), o naproxeno revelou-se como o AINE com menor risco relativo para infarto agudo do miocárdio (RR=0,98), comparado com o ibuprofeno (RR=1,07) e diclofenaco (RR=1,44). Os membros da CONITEC presentes na 5ª reunião do plenário do dia 01/06/2012 apreciaram a proposta de incorporação do medicamento naproxeno. Considerando se tratar de uma boa opção terapêutica entre os AINEs para o tratamento da EA, a CONITEC recomendou a incorporação do naproxeno para o tratamento da espondilite ancilosante, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) a ser elaborado pelo Ministério da Saúde. A Portaria SCTIE/MS Nº32, de 27 de setembro de 2012 - Torna pública a decisão de incorporar o medicamento naproxeno para o tratamento da espondilite ancilosante no Sistema Único de Saúde (SUS).

Cost analysis of flavocoxid compared to naproxen for management of mild to moderate OA.

OBJECTIVE: Flavocoxid is a medical food used for the clinical dietary management of osteoarthritis (OA). The acquisition cost of flavocoxid is higher than most traditional, generic NSAIDs. However, flavocoxid may have more favorable gastrointestinal (GI) toxicity resulting in lower overall costs. These costs have not been previously examined. This study provides a decision analytic model to assess the net costs of using flavocoxid for OA from a Medicare perspective. RESEARCH DESIGN AND METHODS: A decision model was developed to estimate the total costs associated with flavocoxid versus naproxen for the management of Medicare patients with mild to moderate OA. Probabilities were obtained from literature and expert opinion, and costs were obtained from Medicare. Sensitivity analyses were conducted by varying probabilities and costs within clinically relevant ranges. RESULTS: The base case resulted in flavocoxid having lower total annual costs ($1482 per patient) compared to naproxen ($1592). Flavocoxid remained the lowest cost option when the cost inputs were varied by 25% (above and below the base case), and when the probability of GI events with flavocoxid were varied by 25%. However, when GI rates from the literature and implied relative risks from the expert panel were used, or if the cost of PPIs was $0, then naproxen was the less costly alternative, though saving less than the annual cost of flavocoxid. Key limitations were the limited outcomes in the model (only GI events), lack of consideration of adherence or combination therapy, and the reliance on expert opinion due to a lack of data for flavocoxid. CONCLUSIONS: In patients over 65 years of age who suffer from mild to moderate OA, flavocoxid may result in lower overall costs, despite a higher acquisition cost. Managed care organizations should consider total health care costs in the decision to include flavocoxid as a covered benefit.

A quantitative evaluation of the regulatory assessment of the benefits and risks of rofecoxib relative to naproxen: an application of the incremental net-benefit framework.

PURPOSE: To undertake a quantitative benefit-risk analysis of rofecoxib relative to naproxen using an incremental net-benefit (INB) analysis from the societal perspective, using the same data evaluated by the Health Canada and US FDA expert advisory panels. METHODS: We developed a discrete event simulation model to calculate the INB of rofecoxib relative to naproxen in arthritis patients over a 1-year time horizon. All outcomes were weighted using societal utilities for each health state which facilitated the use of quality-adjusted life years (QALYs) as the outcome. Probability distributions were incorporated for each model parameter to facilitate a probabilistic analysis using second-order Monte Carlo simulation. RESULTS: In the base case analysis, the mean INB (SD) of rofecoxib relative to naproxen was 0.0002 (0.415) QALYs per patient over 12 months of treatment, or 0.2 QALYs per 1000 patients treated. The probabilistic sensitivity analysis resulted in a mean INB of 0.0022 QALYs (95%CI -0.0005, 0.0051). Overall, the INB associated with rofecoxib relative to naproxen was ≥0 in 94% of the iterations of the model. CONCLUSIONS: This analysis illustrates the application of the incremental net-benefit framework to quantitative benefit-risk evaluation, and suggests that the potential benefits of rofecoxib outweigh the potential harms relative to naproxen over 1 year from the societal perspective under the assumptions of this model.

Cost effectiveness of etoricoxib versus celecoxib and non-selective NSAIDS in the treatment of ankylosing spondylitis.

To evaluate the cost effectiveness of etoricoxib (90 mg/day) relative to celecoxib (200 or 400 mg/day), and the non-selective NSAIDs naproxen (1000 mg/day) and diclofenac (150 mg/day) in the initial treatment of ankylosing spondylitis (AS) from the UK NHS perspective. A Bayesian cost-effectiveness model was developed to estimate the costs and benefits associated with initiating AS treatment with etoricoxib, celecoxib, diclofenac or naproxen. Efficacy, safety and medical resource and cost data were obtained from the literature. The obtained efficacy estimates were synthesized with a mixed treatment comparison meta-analysis. Treatment benefit and degree of disease activity, as reflected with Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) and Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) scores, were related to QALYs and AS-specific costs (related to BASDAI). Other cost outcomes related to drug acquisition, and gastrointestinal and cardiovascular safety. Uncertainty in the source data was translated into uncertainty in cost-effectiveness estimates and therefore decision uncertainty. Costs and outcomes were discounted at 3.5% per annum. There was a >98% probability that treatment with etoricoxib results in greater QALYs than the other interventions. Over a 30-year time horizon, starting AS treatment with etoricoxib was associated with about 0.4 more QALYs than the other interventions. At 2 years there was a 77% probability that etoricoxib had the lowest cost. This increased to >99% at 30 years. Etoricoxib is expected to save 13 620 UK pounds (year 2007 values) relative to celecoxib (200/400 mg), 9957 UK pounds relative to diclofenac and 9863 UK pounds relative to naproxen. For a willingness-to-pay ceiling ratio of 20 000 UK pounds per QALY, there was a >97% probability that etoricoxib was the most cost-effective treatment. Additional analysis with different assumptions, including celecoxib 200 mg, and ignoring cost-offsets associated with improvements in disease activity, supported these findings. This economic evaluation suggests that, from the UK NHS perspective, etoricoxib is the most cost-effective initial NSAID treatment for AS patients.

Oral colon targeted delivery systems for treatment of inflammatory bowel diseases: synthesis, in vitro and in vivo assessment.

The aim of this study was to investigate the potential of prodrugs of some non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) as colon targeted delivery systems for treatment of inflammatory bowel diseases. Naproxen, sulindac and flurbiprofen (Fbp) were used. The carboxylic group of those drugs was conjugated onto the amino group of l-aspartic acid or the hydroxyl group of alpha- or beta-cyclodextrin (CyD). Prodrugs hydrolysis in buffers of pH range 1.2-7.2 and in rat gastrointestinal tract homogenates and the effect of oral pretreatment of rats with clindamycin on the hydrolysis of the prodrugs was examined. Additionally, the effect of oral administration of Fbp-beta-CyD prodrug on the experimentally induced colitis in rats was evaluated. The in vivo inflammatory response was assessed macroscopically, histologically and by measurement of reduced glutathione (GSH) levels in colon tissues. No significant hydrolysis of the proposed seven prodrugs in buffers having pH range of 1.2-7.2 was observed over 72h. Negligible % of drug released from Fbp-alpha-CyD or Fbp-beta-CyD prodrugs was detected in rat stomach contents, intestinal tissues and intestinal contents homogenates. On the other hand, Fbp-alpha-CyD and Fbp-beta-CyD prodrugs released about 60% Fbp within 4h in rat colon homogenate. Oral pretreatment of rats with clindamycin significantly reduced % Fbp released from Fbp-alpha-CyD or Fbp-beta-CyD prodrugs. Oral administration of Fbp-beta-CyD to rats after induction of colitis significantly attenuated the severity of the colonic injury and reduced the score of the macroscopic and microscopic damage. Additionally, there was a significant increase in the level of GSH. The present study provided an evidence that Fbp-beta-CyD prodrug may be beneficial in treatment of inflammatory bowel disease.

Early detection of adverse drug events within population-based health networks: application of sequential testing methods.

PURPOSE: Active surveillance of population-based health networks may improve the timeliness of detection of adverse drug events (ADEs). Active monitoring requires sequential analysis methods. Our objectives were to (1) evaluate the utility of automated healthcare claims data for near real-time drug adverse event surveillance and (2) identify key methodological issues related to the use of healthcare claims data for real-time drug safety surveillance. METHODS: We assessed the ability to detect ADEs using historical data from nine health plans involved in the HMO Research Network's Center for Education and Research on Therapeutics (CERT). Analyses were performed using a maximized sequential probability ratio test (maxSPRT). Five drug-event pairs representing known associations with an ADE and two pairs representing 'negative controls' were analyzed. RESULTS: Statistically significant (p < 0.05) signals of excess risk were found in four of the five drug-event pairs representing known associations; no signals were found for the negative controls. Signals were detected between 13 and 39 months after the start of surveillance. There was substantial variation in the number of exposed and expected events at signal detection. CONCLUSIONS: Prospective, periodic evaluation of routinely collected data can provide population-based estimates of medication-related adverse event rates to support routine, timely post-marketing surveillance for selected ADEs.