Evaluation of risk management in a natalizumab home infusion procedure.

Natalizumab is a well-established disease-modifying therapy used in active multiple sclerosis (MS). The most serious adverse event is progressive multifocal leukoencephalopathy. For safety reasons, hospital implementation is mandatory. The SARS-CoV-2 pandemic has deeply affected hospital practices leading French authorities to temporarily authorize to administer the treatment at home. The safety of natalizumab home administration should be assessed to allow ongoing home infusion. The aim of the study is to describe the procedure and assess the safety in a home infusion natalizumab model. Patients presenting relapsing-remitting MS treated by natalizumab for over two years, non-exposed to John Cunningham Virus (JCV) and living in the Lille area (France) were included from July 2020 to February 2021 to receive natalizumab infusion at home every four weeks for 12 months. Teleconsultation occurrence, infusion occurrence, infusion cancelling, JCV risk management, annual MRI completion were analyzed. The number of teleconsultations allowing infusion was 365 (37 patients included in the analysis), all home infusions were preceded by a teleconsultation. Nine patients did not complete the one-year home infusion follow-up. Two teleconsultations canceled infusions. Two teleconsultations led to a hospital visit to assess a potential relapse. No severe adverse event was reported. All 28 patients who have completed the follow-up benefited from biannual hospital examination and JCV serologies and annual MRI. Our results suggested that the established home natalizumab procedure was safe using the university hospital home-care department. However, the procedure should be evaluated using home-based services outside the university hospital.

Ocrelizumabe para tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR) como alternativa ou contraindicação ao natalizumabe / Ocrelizumab for the treatment of adult patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (EMRR) as alternative or contraindication to natalizumab

INTRODUÇÃO: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença imunomodulada, inflamatória, desmielinizante e neurodegenerativa, que envolve a substância branca e cinzenta do Sistema Nervoso Central (SNC). Acomete usualmente adultos jovens, dos 20 aos 50 anos de idade, com pico aos 30, sendo mais rara quando se inicia fora dessa faixa etária. Estima-se que, no mundo, o número de pessoas vivendo com a doença esteja entre 2,0 e 2,5 milhões. O Brasil apresenta uma prevalência média de 8,69/100.000 habitantes e, assim como no mundo, a prevalência varia de acordo com a região de residência do paciente:sendo menor no Nordeste e maior na região sul. A evolução da doença, gravidade e sintomas não são uniformes, podendo apresentar-se de formas menos ativas até formas de evolução extremamenteagressivas. PERGUNTA: O uso do ocrelizumabe é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com EMRR quando comparado ao natalizumabe? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Com base na pergunta de pesquisa estruturada pelo demandante, foram selecionadas cinco revisões sistemáticas (RS) com meta-análise em rede comparando medicamentos modificadores do curso da doença em pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente. Nenhuma comparação direta entre natalizumabe e ocrelizumabe foi encontrada, portanto, foram consideradas evidências indiretas para comparar os dois tratamentos. Com relação aos desfechos primários, tanto para a taxa anualizada de surto, quanto para a incidência de eventos adversos (EA) graves, não houve diferença estatisticamente significante entre ocrelizumabe e natalizumabe. O desfecho de porcentagem de pacientes sem surtos não evidenciou vantagem para o ocrelizumabe quando comparado aos demais tratamentos. Já na avaliação da segurança, não houve diferença estatisticamente significante entre os tratamentos para a descontinuação por EA. O risco de viés dos estudos foi avaliado pela ferramenta AMSTAR 2 e, como resultado, Xu et al. (2018), Li et al. (2019), e Lucchetta et al. (2019) apresentaram qualidade criticamente baixa, enquanto McCool et al. (2019) apresentou baixa e Lucchetta et al. (2018) alta qualidademetodológica. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante realizou uma análise de custo-minimização, considerando a equivalência de eficácia entre o natalizumabe e o ocrelizumabe no primeiro ano e nos subsequentes. Considerando o custo dos medicamentos e custos diretos (pré-medicação, da administração, do monitoramento, dos custos de manejo dos eventos adversos e dos surtos na EM), a diferença de custo entre o ocrelizumabe e o natalizumabe foi de R$ - 683,69 no primeiro ano e R$ - 841,64 nos anos seguintes. Ao desconsiderar o custo com a administração e recalcular o custo com tratamento de surtos, a diferença passou para R$ - 412,18 no primeiro ano e R$ - 536,13 nos anos seguintes entre o ocrelizumabe e o natalizumabe. Na análise de sensibilidade, considerando um cenário com a incidência de impostos sobre o ocrelizumabe, o custo incremental em relação ao natalizumabe calculado pelo demandante foi de R$ 7.982,84 no primeiro ano e R$ 7.824,89 nos anos seguintes. Desconsiderando o custo da administração e recalculando o manejo de surto, a diferença passou para R$ 8.254,35 no primeiro ano e R$ 8.130,40 nos anossubsequentes. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante desenvolveu uma análise de Impacto Orçamentário (IO) para avaliar o impacto financeiro decorrente da incorporação de ocrelizumabe para o tratamento da EMRR, como alternativa ao natalizumabe, na perspectiva do SUS, em um horizonte temporal de cinco anos. Acredita-se, dentre os cenários propostos, que o cenário que prevê a adoção gradual do ocrelizumabe seja o que mais se aproxima da realidade e, portanto, melhor estime o impacto financeiro da sua incorporação no SUS. Nesse cenário, considerando todos os custos médicos diretos, o IO pode variar de R$ 374.260.086,22 (sem impostos) a R$ 449.633.934,38 (com impostos) acumulados em cinco anos. O valor recalculado, com o objetivo de reduzir as incertezas do modelo, estimou que os custos da incorporação do ocrelizumabe variem entre R$ 364.423.070,70 (sem impostos) e R$ 443.708.712,23 (com impostos) em cinco anos. Por último, considerando apenas o custo de aquisição dos medicamentos, projeta-se que em cinco anos a incorporação de ocrelizumabe tenha um impacto financeiro de R$ 435.679.744,80 (com impostos), o que representa um custo incremental de R$ 77,5 milhões em cinco para o sistema de saúde. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram encontrados seis medicamentos potenciais para o tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR) em alternativa ou contraindicação ao natalizumabe. Destes seis medicamentos, dois possuem registro no FDA, concedido em 2019. CONSIDERAÇÕES: Atualmente no Brasil há diversos medicamentos modificadores da doença (MMD) incorporados no SUS para o tratamento da EM. No entanto, para pacientes com alta atividade, há disponível o fingolimode e o natalizumabe, os quais apresentam contraindicações e EA graves relacionados. Na análise das evidências, foram identificadas cinco revisões sistemáticas (RS) com meta-análise em rede avaliando a eficácia e segurança do ocrelizumabe no tratamento da EMRR, e nenhuma comparação direta entre o natalizumabe e o ocrelizumabe. Não foram observadas diferenças estatisticamente significantes na maioria dos desfechos avaliados entre ocrelizumabe e natalizumabe, demonstrando não haver superioridade entre eles. Dessa forma, de acordo com as evidências apresentadas, entende-se que há equivalência entre o natalizumabe e ocrelizumabe em termos de eficácia. Assumindo a proposta do demandante de equivalência do preço do tratamento entre as duas tecnologias, que incorre na isenção de impostos sobre o ocrelizumabe, a incorporação do novo medicamento pode ser uma alternativa ao natalizumabe para pacientes intolerantes, sem resposta ou com contraindicação às tecnologias atualmente disponíveis no SUS. Cabe ressaltar, entretanto, que a segurança do ocrelizumabe, uma das supostas vantagens do medicamento em relação ao natalizumabe, ainda não está elucidada em longo prazo. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: A Conitec, em sua 88ª reunião ordinária, no dia 09 de julho de 2020, recomendou a não incorporação no SUS de ocrelizumabe para tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente recorrente (EMRR) em alternativa ou contraindicação ao natalizumabe. A recomendação levou em consideração que os medicamentos apresentam equivalência terapêutica e custos de tratamento diferentes. Apesar de tersido feita proposta, por parte da empresa de doação de doses do medicamento, que poderia equiparar os custos com a compra dos mesmos, a operacionalização da proposta se mostrou inviável tendo em vista o arcabouço legal e logístico no SUS. Dessa forma, diante da eficácia semelhante e dos preços propostos, o medicamento não apresenta relação de custo-efetividade favorável que justifique sua incorporação ao rol de medicamentos disponibilizados pelo SUS para o tratamento da EMRR. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 36 foi realizada entre os dias 04/08/2020 e 24/08/2020. Foram recebidas 5.601 contribuições,sendo 190 pelo formulário para contribuiçõestécnico-científicas e 5.411 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Nas contribuições técnicas, 93% discordaram da recomendação inicial, e a maior parte dos argumentos falavam sobre a segurança do ocrelizumabe em relação ao natalizumabe, quando há a necessidade de troca do natalizumabe, impacto na vida do paciente, sua efetividade e alternativa para pacientes com alta atividade na parte das evidências científicas. Quanto a parte econômica, os principais comentários versaram sobre os custos indiretos e diretos, custo das tecnologias, demanda não atendida. Quanto às experiências e opiniões, 88% discordaram da recomendação preliminar. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 90ª reunião ordinária, no dia 03 de setembro de 2020, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do ocrelizumabe para o tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente como alternativa ou contraindicação ao natalizumabe. Argumentaram, principalmente, quanto a proposta de paridade de custos entre ocrelizumabe e natalizumabe, que foi condicionada à isenção de impostos e bonificação de doses do ocrelizumabe. Quanto a isenção de impostos, os membros discutiram que não há atualização da lista desde 2014, não sendo recomendável fazer as estimativas econômicas com as isenções. Além disso, a proposta de bonificação não fornece uma garantia a longo prazo. Nesse sentido, e considerando que existem incorporadas outras alternativas para a EMRR, não se justifica a incorporação de uma tecnologia mais onerosa que não apresente evidência de superioridade terapêutica. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 555/2020. DECISÃO: não incorporar o ocrelizumabe para tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitenterecorrente (EMRR) em alternativa ou contraindicação ao natalizumabe, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria n° 41, publicada no Diário Oficial da União n° 182, seção 1, página 159, em 22 de setembro de 2020.

Real-world study of efficacy, risk management and reasons for discontinuation of natalizumab for treatment of multiple sclerosis in Russia.

BACKGROUND: NTZ is approved in Russia for the treatment of highly active relapsing remitting multiple sclerosis and is reimbursed via federal budget program. However, no data about NTZ treatment in Russia and the effect of federal reimbursement have been performed so far. OBJECTIVE: To characterize the population of patients receiving natalizumab and assess the efficacy and risk-management plan (RMP) implementation of NTZ therapy in routine clinical practice in Russia. METHODS: We analyzed data for 334 patients, who received at least one infusion of NTZ. Relapse rate, MRI activity, NEDA-3 status after 2 years were assessed. Anti-JC virus antibodies status and RMP implementation were evaluated. Drop-out rate and reasons for therapy discontinuation were analyzed. RESULTS: Patients switched to natalizumab in Russia are mainly female (63%), with median EDSS score of 3.5 and high disease activity: 93% had at least 1 relapse and 58% had both T1Gd+ and new T2 lesion a year before therapy initiation. Introduction of federal reimbursement allowed patients with less relapses to start therapy with natalizumab. The only predictor of 6-month progression was EDSS score at the baseline of therapy (HR = 2.1375, 95%CI 1.0026-4.5570, p = 0.0492). 82% patients reached NEDA-3 at 24 month of therapy. 25% of patients discontinued NTZ for reasons: tolerability (14.5%), JCV antibody status (61%), and patient's decision (17%). RMP was implemented in only 36% patients. CONCLUSION: Natalizumab appeared to have high efficacy in Russian clinical practice. Federal reimbursement allowed less active patients to start natalizumab. More efforts should be done to improve RMP implementation.

Eficacia y seguridad de alemtuzumab en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente, enfermedad altamente activa y falla al uso de interferón beta-1a y natalizumab / Efficacy and safety of alemtuzumab in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis, highly active disease and failure to use interferon beta-1a and natalizumab

INTRODUCCIÓN: La presente evaluación de tecnología expone la evidencia científica encontrada acerca de alemtuzumab en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente con enfermedad altamente activa que hayan fallado al tratamiento con interferón beta-1a y natalizumab. La esclerosis múltiple (EM) o mielopatía desmielinizante es una enfermedad neurológica inflamatoria crónica autoinmune del sistema nervioso central, y es la causa más frecuente de discapacidad neurológica en adultos jóvenes en el mundo. Se estima que afecta entre 2.3 a 2.5 millones de personas en el mundo al 2007, y se estima que, en el Perú, la prevalencia de EM se encuentra aproximadamente en menos de 5 personas por cada 100,000 habitantes. El patrón más común de esta enfermedad (aproximadamente el 85 % de los pacientes) es el tipo de EM recurrente-remitente (EMRR), en el cual se observan periodos de estabilidad (remisión), seguidos de periodos de una exacerbación de síntomas (relapso o recurrencia). A largo plazo, la enfermedad progresará hacia la discapacidad física a medida que la desmielinización se extiende del sistema nervioso central hacia el periférico (NICE, 2014). De los pacientes peruanos con EM, una proporción importante recibe atención médica por medio del Seguro Social de Salud (EsSalud), por lo que la institución es responsable de proporcionar una carga significativa de tratamientos farmacológicos para el manejo de esta enfermedad. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Alemtuzumab (Lemtrada®, Boehringer Ingelheim) es un anticuerpo monoclonal humano, el cual disminuye la expresión del antígeno CD52, al unirse a este en la superficie celular de los linfocitos T, linfocitos B, linfocitos citolíticos naturales, monocitos y macrófagos. El mecanismo de acción exacto del medicamento aún no ha sido descifrado por los investigadores, sin embargo, se estipula que los cambios cuantitativos y cualitativos (depleción y repoblación de los linfocitos) de las células del sistema inmune, reprograman la tolerancia del mismo, reduciendo así la frecuencia de nuevos episodios y recaídas, y por lo tanto retrasan la evolución de la enfermedad (Ruck, Bittner, Wiendl, & Meuth, 2015). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de alemtuzumab para el tratamiento de esclerosis múltiple remitente recurrente con enfermedad altamente activa que hayan recibido tratamiento con interferón (en falla) y natalizumab. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como: Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA), Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID), Organización Mundial de la Salud (OMS). Se realizó tanto una búsqueda sistemática como una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica descritas a continuación: National Guideline Clearinghouse (NGC), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER). RESULTADOS: Tras la búsqueda sistemática de evidencia científica, no se encontraron guías de práctica clínica que cumplan con los criterios de inclusión para la evaluación y descripción de la evidencia. Las guías más actuales no contienen recomendaciones acerca del uso de alemtuzumab, ya que su fecha de publicación es previa a la autorización comercial de alemtuzumab en el mercado. Se seleccionaron cinco evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) de los grupos internacionales Haute Authorité de la Santé (HAS) 2016, Scottish Medicines Consortium (SMC) 2014, National Institute for Health and Excellence Care (NICE) 2014, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) 2015 e Institute for Clinical and Economic Review (ICER) 2017. Las recomendaciones en las ETS se basan en dos ensayos clínicos fase III CARE-MS I y CARE-MS II y uno de fase II CAMMS223, en los cuales se evaluó alemtuzumab frente a interferón beta-1a. Las ETS evaluadas emitieron sus recomendaciones favorables hacia el uso de alemtuzumab como terapia de segunda línea basados principalmente en la evidencia presentada de eficacia por dichos ensayos clínicos. De los ensayos clínicos mencionados, el único ensayo que responde directamente a nuestra pregunta PICO de interés es el estudio fase III de etiqueta abierta CARE-MS II, en el cual se evaluaron a pacientes con tratamiento previo. La eficacia reportada en CARE-MS II corresponde a una reducción en la tasa de recaída en un 49.4 % a favor de alemtuzumab 12 mg frente a interferón beta-1a con un relative risk (RR) 0.51, IC 95 % [0.39 - 0.65]; p <0 · 0001. Para el desenlace de discapacidad acumulada a los seis meses el resultado fue favorable para el grupo de alemtuzumab 12 mg en comparación con interferón beta-1a, siendo la diferencia entre ambos grupos del 42 %, con un hazard ratio (HR) 0.58; IC 95 % [0.38 ­ 0.87] y con significancia estadística (p = 0.008). Sin embargo, se observó un gran riesgo de sesgo en el diseño rater-blinded tanto en el CARE-MS II como en los tres ensayos clínicos en los cuales sólo lo evaluadores del desenlace son ciegos a la distribución de la intervención, más no los pacientes e investigadores; así estos ensayos son considerados como etiqueta abierta. Los desenlaces primarios de tasa de recaída y discapacidad acumulada, constituyen desenlaces muy subjetivos, sujetos a sesgo, el cual aumenta al tener un estudio que no fue diseñado como doble-ciego, donde tanto los investigadores como los pacientes no tuvieran conocimiento del tratamiento asignado. Así, los efectos calculados para los desenlaces de eficacia podrían ser más pequeños que lo estimado y por ende en la realidad, existir una diferencia mucho menor entre los grupos de comparación. Por lo tanto, existe una incertidumbre con respecto al beneficio clínico neto que ofrecería alemtuzumab en términos de eficacia. Se desconocen las razones por las cuales las ETS recomiendan el tratamiento con alemtuzumab dadas las severas limitaciones que los mismos investigadores de cada grupo señalan en sus ETS. Asimismo, los modelos de costo-efectividad empleados para cada sistema de salud, puede no ser extrapolables para EsSalud en el contexto peruano. Adicionalmente se evaluaron tres revisiones sistemáticas (RS), las cuales también basaron sus cálculos en los mismos ensayos clínicos de las ETS. La RS de Tramacere et al., 2015 incluyó un metaanálisis en red (NMA, por sus siglas en inglés), cuyos resultados fueron inciertos para la comparación entre alemtuzumab y otros agentes modificadores de enfermedad como natalizumab, debido a que las comparaciones realizadas fueron indirectas y contaron con limitaciones metodológicas. Los eventos de seguridad reportados en los ensayos clínicos son de mayor frecuencia (2 o 3 veces más frecuentes) para el grupo de alemtuzumab en comparación con interferón beta-1a, tales como trastornos tiroideos, trastornos del sistema linfático y sanguíneo e infecciones graves, los cuales califican como eventos adversos serios que ponen en riesgo la vida del paciente e involucran hospitalización e intervenciones médicas adicionales después del tratamiento con alemtuzumab. En un contexto clínico real, se estima que durante toda la duración de los ensayos clínicos desde el CAMMS223 hasta el término del CARE-MS II (48 meses), la incidencia estimada de trastornos tiroideos para el grupo de alemtuzumab fue del 36%. Esta cifra coincide con la opinión de expertos en la autoría del presente dictamen, la cual estimó que la frecuencia de eventos adversos serios se observa en aproximadamente 30 % - 40 % de los pacientes en el Perú. Así, se puede tener la certeza que alemtuzumab presenta un perfil altamente riesgoso para el paciente en términos de seguridad. CONCLUSIÓN: el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de alemtuzumab en pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente con enfermedad altamente activa que hayan recibido tratamiento con interferón beta-1a (en falla) y natalizumab.

Benefit-risk perception of natalizumab therapy in neurologists and a large cohort of multiple sclerosis patients.

BACKGROUND: Natalizumab (NAT) is associated with the risk of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML). Risk stratification algorithms have been developed, however, without detectable reduction of PML incidence. OBJECTIVE: To evaluate to which extent patients and physicians understand and accept risks associated with NAT treatment. METHODS: Prospective observational cohort study in German MS centers (n=73) among NAT-treated MS patients (n=801) and their neurologists (n=99). Patients included in this study had mean disease duration of 10.2years and a mean NAT treatment duration of 24months. RESULTS: More than 90% of patients and physicians voted for shared decision making or an informed choice decision making approach. Patients and physicians perceived a similar threat from MS as serious disease and both overestimated treatment benefits from NAT based on trial data. Men perceived MS more severe than women and perception of seriousness increased with age in both groups and in patients as well with increasing disability. Although patients evaluated their PML risk higher, their risk acceptance was significantly higher than of their neurologists. Risk stratification knowledge was good among neurologists and significantly lower among patients. CONCLUSION: While patients and physicians seem to have realistic risk perception of PML and knowledge of risk stratification concepts, the threat of MS and the perception of treatment benefits may explain the ongoing high acceptance of PML risk.

Multiple sclerosis update: use of MRI for early diagnosis, disease monitoring and assessment of treatment related complications.

MRI has long been established as the most sensitive in vivo technique for detecting multiple sclerosis (MS) lesions. The 2010 revisions of the McDonald Criteria have simplified imaging criteria, such that a diagnosis of MS can be made on a single contrast-enhanced MRI scan in the appropriate clinical context. New disease-modifying therapies have proven effective in reducing relapse rate and severity. Several of these therapies, most particularly natalizumab, but also dimethyl fumarate and fingolimod, have been associated with progressive multifocal leukoencephalopathy (PML). PML-immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) has been recognized in patients following cessation of natalizumab owing to PML, and discontinuation for other reasons can lead to the phenomenon of rebound MS. These complications often provide a diagnostic dilemma and have implications for imaging surveillance of patients. We demonstrate how the updated McDonald Criteria aid the diagnosis of MS and describe the imaging characteristics of conditions such as PML and PML-IRIS in the context of MS. Potential imaging surveillance protocols are considered for the diagnosis and assessment of complications. We will explain how changes in MS treatment are leading to new imaging demands in order to monitor patients for disease progression and treatment-related complications.

Selection of first-line therapy in multiple sclerosis using risk-benefit decision analysis.

OBJECTIVE: To integrate long-term measures of disease-modifying drug efficacy and risk to guide selection of first-line treatment of multiple sclerosis. METHODS: We created a Markov decision model to evaluate disability worsening and progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) risk in patients receiving natalizumab (NTZ), fingolimod (FGL), or glatiramer acetate (GA) over 30 years. Leveraging publicly available data, we integrated treatment utility, disability worsening, and risk of PML into quality-adjusted life-years (QALYs). We performed sensitivity analyses varying PML risk, mortality and morbidity, and relative risk of disease worsening across clinically relevant ranges. RESULTS: Over the entire reported range of NTZ-associated PML risk, NTZ as first-line therapy is predicted to provide a greater net benefit (15.06 QALYs) than FGL (13.99 QALYs) or GA (12.71 QALYs) treatment over 30 years, after accounting for loss of QALYs due to PML or death (resulting from all causes). NTZ treatment is associated with delayed worsening to an Expanded Disability Status Scale score ≥6.0 vs FGL or GA (22.7, 17.0, and 12.4 years, respectively). Compared to untreated patients, NTZ-treated patients have a greater relative risk of death in the early years of treatment that varies according to PML risk profile. CONCLUSIONS: NTZ as a first-line treatment is associated with the highest net benefit across full ranges of PML risk, mortality, and morbidity compared to FGL or GA. Integrated modeling of long-term treatment risks and benefits informs stratified clinical decision-making and can support patient counseling on selection of first-line treatment options.

Relapse frequency in transitioning from natalizumab to dimethyl fumarate: assessment of risk factors.

Risk of relapse after natalizumab (NAT) cessation and switch to dimethyl fumarate (DMF) is unknown. The objective of this paper is to identify the risk and associated risk factors for relapse after switching from NAT to DMF in relapsing-remitting multiple sclerosis. Patients (n = 30) were treated with NAT for ≥12 months and then switched to DMF in a mean of 50 days. Patient age, annualized relapse rates (ARR), Expanded Disability Status Scale scores (EDSS), and lymphocyte counts were assessed. Overall, eight patients (27 %) had relapses after switching to DMF. Five patients (17 %) suffered severe relapses with multifocal clinical and radiological findings. New lesions by MRI (T2 hyperintense or enhancing) were observed in 35 % of patients. Relapses occurred at a mean of 3.5 months after NAT cessation. Patient age and elevated ARR prior to NAT use were significantly associated with risk of relapse after switch to DMF. Once on DMF for 4 months prior to relapse, lymphocyte count decreased more significantly in patients without relapses than those with relapses. Switching from NAT to DMF correlated with increased relapses. Young patient age, high ARR and stability of lymphocyte counts were risk factors for relapse after transition from NAT to DMF.