Population Pharmacokinetics of Cabozantinib in Metastatic Renal Cell Carcinoma Patients: Towards Drug Expenses Saving Regimens.

INTRODUCTION: Cabozantinib is one of the preferred treatment options in the latest metastatic renal cell carcinoma (mRCC) guidelines. Cabozantinib is also associated with high drug expenses irrespective of the used dose, because a flat-prizing model has been implemented. In addition, concomitant intake with a high-fat meal increases its bioavailability on average by 57%. Combined with the long terminal half-life of cabozantinib (99 h), this creates possibilities to extend the dosing interval to reduce drug expenses whilst maintaining equivalent exposure. OBJECTIVES: The primary objective was to evaluate the population pharmacokinetic (POPPK) model of cabozantinib developed for its registration using real-world patients' therapeutic drug monitoring (TDM) data. The secondary objective was to design, simulate, and evaluate alternative dose regimens with the aim to reduce drug expenses whilst maintaining comparable exposure. METHODS: Retrospective TDM data from mRCC patients treated with cabozantinib were obtained. The data were evaluated using the published Food and Drug Administration (FDA) cabozantinib POPPK model, a two-compartment disposition model with a dual (fast and slow) lagged first-order absorption process derived from FDA registration documents, as a basis. Subsequently, simulations of alternative drug expenses saving regimens were evaluated. RESULTS: Twenty-seven mRCC patients with 75 pharmacokinetic observations were included. Patients were treated for a median of 75 days with a median dose of 40 mg. Model evaluation results showed that the cabozantinib TDM concentrations were adequately predicted by the published FDA cabozantinib POPPK model, except for a slightly higher clearance (CL) of 3.11 L/h compared to the reported value (2.23 L/h). The simulation study indicated that an alternative dose regimen that consists of taking 60 mg of cabozantinib for 2 days and then skipping 1 day results in comparable average exposure when compared with a 40 mg daily dose, both without food interaction, while saving 33.3% of the total drug expenses per month. The food effect of a high-fat meal was also taken into account when simulating other alternative dose regimens; 40 mg every 72 h combined with a high-fat meal resulted in comparable exposure when compared with a 20 mg daily dose fasted, while saving 66.7% in drug expenses. CONCLUSIONS: In this study, the optimized cabozantinib POPPK model resulted in adequate prediction of real-world cabozantinib pharmacokinetic data. Alternative dosing regimens with and without using known food interactions were proposed that resulted in potential strategies to significantly reduce cabozantinib drug expenses.

Retrospective Assessment of Translational Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling Performance: A Case Study with Apitolisib, a Dual PI3K/mTOR Inhibitor.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Despite significant progress in biomedical research, the rate of success in oncology drug development remains inferior to that of other therapeutic fields. Mechanistic models provide comprehensive understanding of the therapeutic effects of drugs, which is crucial for designing effective clinical trials. This study was performed to acquire a better understanding of PI3K-AKT-TOR pathway modulation and preclinical to clinical translational bridging for a specific compound, apitolisib (PI3K/mTOR inhibitor), by developing integrated mechanistic models. METHODS: Integrated pharmacokinetic (PK)-pharmacodynamic (PD)-efficacy models were developed for xenografts bearing human renal cell adenocarcinoma and for patients with solid tumors (phase 1 studies) to characterize relationships between exposure of apitolisib, modulation of the phosphorylated Akt (pAkt) biomarker triggered by inhibition of the PI3K-AKT-mTOR pathway, and tumor response. RESULTS: Both clinical and preclinical integrated models show a steep sigmoid curve linking pAkt inhibition to tumor growth inhibition and quantified that a minimum of 35-45% pAkt modulation is required for tumor shrinkage in patients, based on platelet-rich plasma surrogate matrix and in xenografts based on tumor tissue matrix. Based on this relationship between targeted pAkt modulation and tumor shrinkage rate, it appeared that a constant pAkt inhibition of 61% and 65%, respectively, would be necessary to achieve tumor stasis in xenografts and patients. CONCLUSIONS: These results help when it comes to evaluating the translatability of the preclinical analysis to the clinical target, and provide information that will enhance the value of future preclinical translational dose-finding and dose-optimization studies to accelerate clinical drug development. TRIAL REGISTRY: ClinicalTrials.gov NCT00854152 and NCT00854126.

Efficacy Assessment of Post-nephrectomy Adjuvant Therapies in Patients with Renal Cell Carcinoma.

OBJECTIVE: The objective of our study was to integrate the efficacy results of post-nephrectomy adjuvant therapies in renal cell carcinoma (RCC) patients with risk of recurrence, and attempt to determine the optimal intervention choice. METHODS: We performed standard meta-analysis procedures in compliance with the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses guidelines. The PubMed, Embase, and Cochrane Library databases were searched from inception to 22 September 2022. Randomized controlled trials reporting overall survival (OS) or disease-free survival (DFS) of adjuvant therapies, including immune checkpoint inhibitors (ICIs) and targeted therapies, in adult post-nephrectomy RCC patients were eligible for inclusion. RESULTS: Seven studies involving 7548 participants were included in our analyses. In contrast with placebo, DFS benefit with ICIs was only observed in female RCC patients and RCC patients with high programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression (≥ 1%), sarcomatoid features, and M0 intermediate-high risk. Network meta-analyses demonstrated that pembrolizumab exhibited both DFS and OS benefit compared with placebo, sunitinib, sorafenib, and girentuximab, and only DFS benefit compared with atezolizumab and nivolumab plus ipilimumab. CONCLUSIONS: Our results suggest that post-nephrectomy RCC patients with sarcomatoid differentiation and high PD-L1 expression were more responsive to ICIs. Furthermore, pembrolizumab monotherapy exhibited superior DFS and OS results over other adjuvant therapies.

Economic value of toripalimab plus axitinib as first-line treatment for advanced renal cell carcinoma in China: a model-based cost-effectiveness analysis.

OBJECTIVE: The current analysis aimed to evaluate the economic benefit of toripalimab plus axitinib for previously untreated RCC patients from the Chinese healthcare system perspective. METHODS: The partitioned survival model was developed to simulate 3-week patients' transition in 20-year time horizon to evaluate the cost-effectiveness of toripalimab plus axitinib compared with sunitinib for advanced RCC. Survival data were gathered from the RENOTORCH trial, and cost and utility inputs were obtained from the database and published literature. Total cost, life-years (LYs), quality-adjusted life-years (QALYs), and incremental cost-effectiveness ratio (ICER) were the model outputs. Subgroup analyses and sensitivity analyses were conducted to increase the comprehensiveness and estimate the robustness of the model results. RESULTS: In the base-case analysis, compared with sunitinib, toripalimab plus axitinib could bring additional 1.19 LYs and 0.65 QALYs, with the marginal cost of $41,499.23, resulting in the ICER of $64,337.49/QALY, which is higher than the WTP threshold. And ICERs were always beyond the WTP threshold of all subgroups. Sensitivity analyses demonstrated the model results were robust. CONCLUSIONS: Toripalimab plus axitinib was unlikely to be the cost-effective first-line therapy for patients with previously untreated advanced RCC compared with sunitinib from the Chinese healthcare system perspective.

Comprehensive prognostic assessment in kidney cancer: A multidimensional approach analyzing Fufang Sanling granules, genetic variants, and immune infiltration.

This study delves into the potential therapeutic benefits of Fufang Sanling Granules for kidney cancer, focusing on their active components and the underlying mechanisms of their interaction with cancer-related targets. By constructing a drug-active component-target network based on eight herbs, key active compounds such as kaempferol, quercetin, and linolenic acid were identified, suggesting their pivotal roles in modulating immune responses and cellular signaling pathways relevant to cancer progression. The research further identified 51 central drug-disease genes through comprehensive bioinformatics analyses, implicating their involvement in crucial biological processes and pathways. A novel risk score model, encompassing six genes with significant prognostic value for renal cancer, was established and validated, showcasing its effectiveness in predicting patient outcomes through mutation analysis and survival studies. The model's predictive power was further confirmed by its ability to stratify patients into distinct risk groups with significant survival differences, highlighting its potential as a prognostic tool. Additionally, the study explored the relationship between gene expression within the identified black module and the risk score, uncovering significant associations with the extracellular matrix and immune infiltration patterns. This reveals the complex interplay between the tumor microenvironment and cancer progression. The integration of the risk score with clinical parameters through a nomogram significantly improved the model's predictive accuracy, offering a more comprehensive tool for predicting kidney cancer prognosis. In summary, by combining detailed molecular analyses with clinical insights, this study presents a robust framework for understanding the therapeutic potential of Fufang Sanling Granules in kidney cancer. It not only sheds light on the active components and their interactions with cancer-related genes but also introduces a reliable risk score model, paving the way for personalized treatment strategies and improved patient management in the future.

Prevalence and management of proteinuria associated with vascular endothelial growth factor receptor-targeted tyrosine kinase inhibitor treatment in advanced renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, and thyroid cancer.

Vascular endothelial growth factor receptor-targeted tyrosine kinase inhibitors (VEGFR-TKIs) are often used for treatment of several types of cancer; however, they are associated with an increased risk of proteinuria, sometimes leading to treatment discontinuation. We searched PubMed and Scopus to identify clinical studies examining the incidence and risk factors for proteinuria caused by VEGFR-TKIs in patients with renal cell carcinoma, thyroid cancer, and hepatocellular carcinoma. The global incidence of proteinuria ranged from 6% to 34% for all grades of proteinuria, and from 1% to 10% for grade ≥3 proteinuria. The incidence of proteinuria did not differ significantly by cancer type, but in all three cancer types, there was a trend toward a higher incidence of proteinuria with lenvatinib than with other VEGFR-TKIs. In terms of risk factors, the incidence of proteinuria was significantly higher among Asians (including Japanese) compared with non-Asian populations. Other risk factors included diabetes mellitus, hypertension, and previous nephrectomy. When grade 3/4 proteinuria occurs, patients should be treated according to the criteria for dose reduction or withdrawal specified for each drug. For grade 2 proteinuria, treatment should be continued when the benefits outweigh the risks. Referral to a nephrologist should be considered for symptoms related to decreased renal function or when proteinuria has not improved after medication withdrawal. These management practices should be implemented universally, regardless of the cancer type.

Survival assessment of nephron-sparing surgery or radical nephrectomy in children with unilateral Wilms tumor receiving adjuvant chemotherapy: a retrospective cross-sectional study.

OBJECTIVE: Surgical treatment of unilateral Wilms tumor (WT) in children is controversial. In this study, we aimed to evaluate the survival and prognosis of radical nephrectomy (RN) and nephron-sparing surgery (NSS) in children with unilateral WT receiving adjuvant chemotherapy. PATIENTS AND METHODS: Data on pediatric patients with WT were collected from the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database from 2000 to 2019. Multivariate logistic regression was used to analyze factors influencing the choice of surgical strategy. Cox proportional hazard models were used to assess factors associated with overall survival. RESULTS: We included 1,825 patients with unilateral WT (<14 years) who received adjuvant chemotherapy and surgery. Between 2000 and 2019, the percentage of patients treated with NSS increased from 4% in 2000 to 8% in 2019. There was no significant difference in 10-year overall survival between the two surgical strategies [NSS vs. RN, 93.26% (95% CI, 86.88%-100%) vs. 92.17% (95% CI, 90.75%-93.61%), p=0.98]. Patients with unilateral WTs ≤4 cm were more likely to be treated with NSS. There was no survival benefit for patients treated with RN compared with that for those treated with NSS (HR, 0.74; 95% CI, 0.29-1.86; p=0.5). CONCLUSIONS: The use of NSS in children with unilateral WT has increased over the last two decades. Tumor size is an important influencing factor for the surgical application of NSS. Patients who underwent NSS had an equivalent OS compared with the overall group of patients with unilateral tumors who received RN.

Cost-Effectiveness Analysis of Nivolumab Plus Ipilimumab Combination Therapy as First-line Treatment for Advanced Renal Cell Carcinoma in Japan.

OBJECTIVES: The purpose of this study is to examine the cost-effectiveness of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) combination therapy (NIVO + IPI) compared with the sunitinib (SUN) therapy for Japanese patients with advanced renal cell carcinoma from the perspective of a Japanese health insurance payer. METHODS: A lifetime horizon was applied, and 2% per annum was set as the discount rate. The threshold was set as $ 75 000 per quality-adjusted life-year (QALY) gained. For the analytical method, we used a partitioned survival analysis model to estimate the incremental cost-effectiveness ratio (ICER), which is calculated by dividing incremental costs by incremental QALYs. Progression-free survival, progressive disease, and death were set as health states. Additionally, cost parameters and utility weights were set as key parameters. We set the intermediate/poor-risk population as the base case. Scenario analysis was conducted for the intention-to-treat population and the favorable risk population. Furthermore, one-way sensitivity analysis and probabilistic sensitivity analysis were conducted for each population. RESULTS: In the base-case analysis, the QALYs of NIVO + IPI and SUN were 4.32 and 2.99, respectively. NIVO + IPI conferred 1.34 additional QALYs. Meanwhile, the total costs in the NIVO + IPI and SUN were $692 288 and $475 481, respectively. As a result, the ICER of NIVO + IPI compared with SUN was estimated to be $162 243 per QALY gained. The parameter that greatly affected the ICER was the utility weight of progression-free survival in NIVO + IPI. CONCLUSIONS: NIVO + IPI for advanced renal cell carcinoma seems to be not cost-effective compared with the SUN in the Japanese healthcare system.

Real-world Assessment of Clinical Outcomes in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma with or Without Sarcomatoid Features Treated with First-line Systemic Therapies.

BACKGROUND AND OBJECTIVE: Metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients have been reported to have better outcomes when treated with immunotherapies (IO) compared to targeted therapies (TT). This study aims to evaluate the impact of first-line systemic therapies on survival of mRCC patients with or without sarcomatoid features using real-world data. METHODS: Metastatic RCC patients of International mRCC Database Consortium (IMDC) intermediate or high risk, diagnosed from January 2011 to December 2022, treated with first-line systemic therapies, and with histological documentation of the presence or absence of sarcomatoid features in nephrectomy specimens were identified using the Canadian Kidney Cancer information system. Patients were classified by initial treatment: (1) targeted therapy (TT) used alone or (2) immunotherapy (IO)-based systemic therapies used in combination of either IO-IO or IO-TT. The inverse probability of treatment weighting using propensity scores was used to balance for covariates. Cox proportional hazard models were used to assess the impact of initial treatment received on overall survival (OS). KEY FINDINGS AND LIMITATIONS: Of the 1202 eligible patients, 791 were treated with TT and 411 with IO combinations. Of the patients, 76% were male, and the majority (91%) had a nephrectomy before systemic therapy. In nonsarcomatoid patients (639 TT and 320 IO patients), treatment with IO was associated with improved OS compared with patients treated with TT (median of 72 vs 48 mo, hazard ratio [HR] 0.63, 95% confidence interval [CI] 0.50-0.80, objective response rate [ORR] of 38.5% for IO and 23.5% for TT). In sarcomatoid patients (152 TT and 91 IO patients), treatment with IO was associated with improved OS (median of 48 vs 18 mo, HR 0.41, 95% CI 0.26-0.64, ORR of 49.5% for IO and 13.8% for TT). Similar results were observed in patients with synchronous metastatic disease only. CONCLUSIONS AND CLINICAL IMPLICATIONS: IO treatment was associated with improved survival in mRCC patients. The magnitude of benefit is increased in patients with sarcomatoid mRCC, consequently, identifying the sarcomatoid status early on could help healthcare providers make a better treatment decision. PATIENT SUMMARY: Metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients of International mRCC Database Consortium intermediate and high risk, diagnosed from January 2011 to December 2022, treated with first-line systemic therapies, and with histological documentation of the presence or absence of sarcomatoid features in nephrectomy specimens were identified using the Canadian Kidney Cancer information system (CKCis). In this study, treatment with immunotherapy was associated to an improved survival and response rates for mRCC patients with and without sarcomatoid features. The magnitude of benefit is increased in patients with sarcomatoid mRCC.

Cabozantinibe ou nivolumabe para o tratamento de segunda linha para pacientes com carcinoma de células renais metastático / Cabozantinib or nivolumabe for second-line treatment for patients with metastatic renal cell carcinoma

Este documento é uma versão resumida do relatório técnico da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde ­ Conitec e foi elaborado numa linguagem simples, de fácil compreensão, para estimular a participação da sociedade no processo de Avaliação de Tecnologias em Saúde (ATS) que antecede a incorporação, exclusão ou alteração de medicamentos, produtos e procedimentos utilizados no SUS. As recomendações da Comissão são submetidas à consulta pública pelo prazo de 20 dias. Após analisar as contribuições recebidas na consulta pública, a Conitec emite a recomendação final, que pode ser a favor ou contra a incorporação, exclusão ou alteração da tecnologia analisada. A recomendação final é, então, encaminhada ao Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde do Ministério da Saúde -SCTIE/MS, que decide sobre quais tecnologias em saúde serão disponibilizadas no SUS

Pembrolizumabe, axitinibe, ipilimumabe e nivolumabe para tratamento de primeira linha de câncer de células renais / Pembrolizumab, axitinib, ipilimumab and nivolumab for first-line treatment of kidney cell cancer

INTRODUÇÃO: Os carcinomas de células renais representam 2-3% de todos os cânceres, com maior incidência em países ocidentais, são o sétimo mais comum em homens e o nono mais comum em mulheres e vêm apresentando uma tendência de aumento em sua prevalência. De acordo com os dados do GLOBOCAN (Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer) de 2018, número estimado de novos casos de CCR no Brasil foi de 10.688 com uma taxa geral padronizada por idade (ASR) de 4,3 por 100.000 habitantes e um número de mortes estimadas em 2018 de 4.084. A nefrectomia radical é o tratamento de escolha para os doentes com câncer renal e as taxas de cura podem ser muito altas para tumores de estádio 1 (>90%). O sunitinibe e pazopanibe foram recomendados pela Conitec para tratamento de CCR. Assim, o objetivo deste relatório é avaliar a eficácia e segurança, bem como custo-efetividade e impacto orçamentário das associações ipilimumabe/nivolumabe e pembrolizumabe/axitinibe visando a incorporação como primeira linha de tratamento de pacientes adultos com CCRm. TECNOLOGIA: Ipilimumabe (Yervoy ®), nivolumabe(Opdivo®), pembrolizumabe (Keytruda®) e axitinibe (Inlyta®). PERGUNTA: As associações ipilimumabe/nivolumabe ou pembrolizumabe/axitinibe são eficazes, seguras e cust

Pembrolizumabe, axitinibe, ipilimumabe e nivolumabe para tratamento de primeira linha de câncer de células renais / Pembrolizumab, axitinib, ipilimumab and nivolumab for first-line treatment of kidney cell cancer

INTRODUÇÃO: Os carcinomas de células renais representam 2-3% de todos os cânceres, com maior incidência em países ocidentais, são o sétimo mais comum em homens e o nono mais comum em mulheres e vêm apresentando uma tendência de aumento em sua prevalência. De acordo com os dados do GLOBOCAN (Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer) de 2018, número estimado de novos casos de CCR no Brasil foi de 10.688 com uma taxa geral padronizada por idade (ASR) de 4,3 por 100.000 habitantes e um número de mortes estimadas em 2018 de 4.084. A nefrectomia radical é o tratamento de escolha para os doentes com câncer renal e as taxas de cura podem ser muito altas para tumores de estádio 1 (>90%). O sunitinibe e pazopanibe foram recomendados pela Conitec para tratamento de CCR. Assim, o objetivo deste relatório é avaliar a eficácia e segurança, bem como custo-efetividade e impacto orçamentário das associações ipilimumabe/nivolumabe e pembrolizumabe/axitinibe visando a incorporação como primeira linha de tratamento de pacientes adultos com CCRm. TECNOLOGIA: Ipilimumabe (Yervoy ®), nivolumabe(Opdivo®), pembrolizumabe (Keytruda®) e axitinibe (Inlyta®). PERGUNTA: As associações ipilimumabe/nivolumabe ou pembrolizumabe/axitinibe são eficazes, seguras e cust

Cabozantinibe ou nivolumabe para o tratamento de segunda linha para pacientes com carcinoma de células renais metastático / Cabozantinib or nivolumabe for second-line treatment for patients with metastatic renal cell carcinoma

Relatório técnico com Leis que estabelece que a incorporação, a exclusão ou a alteração de novos medicamentos, produtos e procedimentos, bem como a constituição ou alteração de protocolo clínico ou de diretriz terapêutica são atribuições do Ministério da Saúde (MS). A estrutura de funcionamento da Conitec é composta por Plenário e Secretaria-Executiva. A gestão e a coordenação das atividades da Conitec, bem como a emissão do relatório de recomendação sobre as tecnologias analisadas são de responsabilidade da Secretaria-Executiva ­ exercida pelo Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde (DGITIS/SCTIE/MS).

Monitoramento do horizonte tecnológico: Medicamentos em desenvolvimento para o tratamento do carcinoma de células renais claras (CCRcc) / Monitoring the technology horizon: Drugs in development for the treatment of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC)

A DOENÇA: Segundo dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2018, o câncer renal representa 2,2% de todos os diagnósticos de câncer, sendo o 15º mais incidente no mundo. Em termos de mortalidade, foi responsável por 1,8% do número de mortes mundiais por doença oncológica. No Brasil, o carcinoma renal tem incidência estimada de 7 a 10 casos para 100.000 habitantes, e representa 2% a 3% de todas as neoplasias malignas do adulto. O carcinoma de células renais (CCR) representa 80% a 90% de todos os cânceres renais. A maioria dos CCR é esporádica (não relacionado a fatores hereditários), sendo que alguns fatores estão relacionados a um risco aumentado de desenvolver a doença. Os principais fatores de risco conhecidos são idade (entre 60 e 70 anos), sexo (predomínio no sexo masculino), obesidade, tabagismo, hipertensão, doença renal crônica ou cística, exposição ocupacional, uso inadequado de medicamentos, sobretudo analgésicos, fatores genéticos, anemia falciforme, cálculos renais

Cabozantinibe para tratamento de primeira linha de câncer renal avançado / Cabozantinib for first-line treatment of kidney cancer advanced

INTRODUÇÃO: O câncer renal é responsável por aproximadamente 3% dos cânceres de adultos nos países ocidentais, é o sétimo câncer mais comum em homens e o nono mais comum em mulheres. O Carcinoma de Células Renais (CCR), também conhecido como adenocarcinoma de células renais, é o tipo mais comum, com aproximadamente nove casos em cada dez cânceres renais. O prognóstico do CCR está relacionado ao estágio da doença quando o diagnóstico é realizado - os estágios do câncer renal variam de I a IV. No Brasil, no âmbito do SUS, o tratamento é direcionado pelas Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas (DDT) do CCR. PERGUNTA: O cabozantinibe é eficaz, efetivo e seguro como primeira linha de tratamento de pacientes com CCR avançado/metastático que apresentam risco intermediário a alto, quando comparado às demais quimioterapias paliativas disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Após revisão sistemática da literatura, sete estudos foram incluídos no corpo de evidências (1 Ensaio Clínico Randomizado [ECR] fase II e seu estudo de extensão, e 5 Revisões Sistemáticas [RS] com meta-análise em rede). Todos os estudos reportavam resultados exclusivamente do mesmo ECR (CHOUEIRI et al, 2017), que apresenta problemas metodológicos. Não foi identificada diferença estatisticamente significativa entre cabozantinibe, sunitinibe e pazopanibe para o desfecho de sobrevida global nas meta-análises, sendo que o ECR apresenta resultados conflitantes com sua extensão. No desfecho de sobrevida livre de progressão, o cabozantinibe demonstrou melhor desempenho em comparação ao sunitinibe, porém apenas na análise de subgrupo dos pacientes com risco intermediário. Não foi possível avaliar o pazopanibe para a população de risco intermediário/alto. A maioria dos estudos relatou não haver diferença entre as intervenções para o desfecho de incidência de eventos adversos graves, embora para esse desfecho a análise de subgrupo não tenha sido realizada. Quanto à qualidade metodológica, todas as RS apresentaram qualidade criticamente baixa, e o ECR apresentou risco de viés incerto. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada uma análise econômica do tipo árvore de decisão, com o objetivo de avaliar a relação de custo-efetividade do cabozantinibe em comparação ao sunitinibe em pacientes com CCR metastático ou avançado de risco alto/intermediário. A perspectiva adotada foi a do SUS, em um horizonte temporal de 36 meses. Foram considerados como estados de transição: pré-progressão, progressão e morte. Os custos assumidos foram os de aquisição dos medicamentos e de monitoramento dos pacientes em tratamento. Os desfechos de efetividade considerados na avaliação foram: a sobrevida livre de progressão e sobrevida global. A análise realizada estimou uma razão de custo-efetividade incremental para o cabozantinibe de R$ 21.618,10 por Mês de Vida Ganho (MVG), considerando os preços assumidos pelo demandante; e de R$ 15.365,32 por MVG quando utilizado o preço de aquisição do sunitinibe em compras públicas. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O Impacto Orçamentário (IO) apresentado pelo demandante foi recalculado por apresentar algumas limitações. O novo modelo proposto manteve a população pretendida pelo demandante, a saber, pacientes com CCR metastático de risco intermediário/alto, na perspectiva do Sistema Único de Saúde e em um horizonte temporal de cinco anos. Os custos assumidos foram restritos aos de aquisição dos medicamentos. Para o cálculo da população elegível foram propostos dois cenários, com as populações mínima e máxima estimadas de acordo com os dados encontrados na literatura, sobre a projeção da população do IBGE. Ao longo do horizonte temporal, além de aplicarmos a incidência de novos casos ano a ano, também consideramos a saída de pacientes em cada ano, aplicando os dados de sobrevida global relatados nos ECR dos medicamentos. Dessa forma, o IO estimado utilizando os preços apresentados pelo demandante variou de R$ 34,7 milhões a 102,1 milhões acumulados em cinco anos, a depender das prevalências utilizadas. Na análise de sensibilidade, aplicando os custos reais dos medicamentos em compras públicas, o custo incremental acumulado em cinco anos ficou entre R$ 10,7 milhões e R$ 99,49 milhões em cinco anos, dependendo das prevalências aplicadas. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectados três medicamentos potenciais para a indicação terapêutica em questão: o belzutifan, o savolitinibe e o tivozanibe. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências disponíveis na literatura demonstram que o cabozantinibe apresenta benefício para pacientes com CCR avançado que apresentam risco intermediário no desfecho de sobrevida livre de progressão. Para os demais desfechos e subgrupos avaliados não foram identificadas diferenças entre as intervenções. A análise econômica demonstrou uma RCEI de R$ 15.365,32 a R$ 21.618,10 por MVG, a depender do preço do sunitinibe. A análise de IO estimou um custo incremental de até R$ 147,3 milhões acumulados em cinco anos, decorrente da eventual incorporação do cabozantinibe. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 89ª Reunião Ordinária, no dia 05 de agosto de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS de cabozantinibe para tratamento de primeira linha de pacientes adultos com Câncer de Células Renais avançado e risco intermediário a alto. Os membros da Conitec consideraram a ausência de evidências acerca de benefícios adicionais quanto à sobrevida nos pacientes que utilizaram cabozantinibe, quando comparado às demais terapias disponíveis no SUS. Além disso, verificou-se que as evidências disponíveis apresentam importantes incertezas, especialmente por conta dos dados de cabozantinibe serem provenientes de um único ensaio clínico de fase II. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 44 foi realizada entre os dias 24/08/2020 e 14/09/2020. Foram recebidas 29 contribuições, sendo 19 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 10 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Não foram apresentadas novas evidências científicas para o cabozantinibe. O demandante apresentou uma proposta comercial de redução de preço do medicamento para R$366,67 por comprimido. Após apreciação das contribuições encaminhadas por meio da Consulta Pública e da apresentação da proposta de redução de preço pelo demandante, e considerando a ausência de evidências acerca de benefícios adicionais quanto à sobrevida nos pacientes que utilizaram cabozantinibe quando comparado às demais terapias disponíveis no SUS, o Plenário da Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: A Conitec, em sua 91ª reunião ordinária, no dia 08 de outubro de 2020, recomendou a não incorporação do cabozantinibe para tratamento de pacientes com carcinoma de células renais (CCR) avançado. A recomendação considerou que a ausência de evidências acerca de benefícios adicionais quanto à sobrevida dos pacientes que utilizaram cabozantinibe, quando comparado às demais terapias disponíveis no SUS. Além disso, verificou-se que as evidências disponíveis apresentam importantes incertezas, especialmente em razão dos dados de cabozantinibe serem provenientes de um único ensaio clínico de fase II. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 564/2020. DECISÃO: Não incorporar o cabozantinibe para tratamento de primeira linha de câncer renal avançado, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 52, publicada no Diário Oficial da União nº 217, seção 1, página 145, em 13 de novembro de 2020.

Custo-efetividade do pazopanibe comparado ao sunitinibe para câncer renal metastático na perspectiva de um hospital do Sistema Único de Saúde / Cost-effectiveness between pazopanib and sunitinib for metastatic renal cancer from the perspective of the Brazilian Unified National Health System / Costo-efectividad entre el pazopanib y el sunitinib para el cáncer renal metastásico desde la perspectiva del Sistema Único de Salud

Resumo: O câncer renal é a 13ª neoplasia mais frequente no mundo. Entre 2012 e 2016, representou 1,48% das mortes por câncer no Brasil. A terapia de escolha para o tratamento de câncer renal metastático são os inibidores de tirosina quinase (ITK), sunitinibe e pazopanibe. Este artigo avalia o custo-efetividade do pazopanibe comparado ao sunitinibe no tratamento de câncer renal metastático. Foi realizada uma análise de custo-efetividade sob a perspectiva de um hospital federal do Sistema Único de Saúde. No modelo de árvore de decisão foram aplicados os desfechos de efetividade e segurança dos ITK. Os dados clínicos foram extraídos de prontuários e os custos diretos consultados em fontes oficiais do Ministério da Saúde. O custo de 10 meses de tratamento, englobando o valor dos ITK, procedimentos e manejo de eventos adversos, foi de R$ 98.677,19 para o pazopanibe e R$ 155.227,11 para o sunitinibe. Os medicamentos apresentaram efetividade estatisticamente equivalente e diferença estatisticamente significativa para o desfecho de segurança, no qual o pazopanibe obteve o melhor resultado. O pazopanibe, nesse contexto, é a tecnologia dominante quando os custos de tratamento são associados aos de manejo de eventos adversos.

Abstract: Renal cancer is the 13th most frequent neoplasm in the world. From 2010 to 2014, renal cancer accounted for 1.43% of cancer deaths in Brazil. The treatment of choice for metastatic renal cancer is tyrosine kinase inhibitors (TKI) sunitinib and pazopanib. This article assesses cost-effectiveness between pazopanib and sunitinib in the treatment of metastatic renal cancer. A cost-effectiveness study was performed from the perspective of a federal hospital under the Brazilian Unified National Health System (SUS). TKI effectiveness and safety outcomes were applied to the decision tree model. Clinical data were extracted from patient charts, and direct costs were consulted from official Ministry of Health sources. The cost of 10 months of treatment, including the costs of the TKI, procedures and management of adverse events, was BRL 98,677.19 for pazopanib and BRL 155,227.11 for sunitinib. The drugs displayed statistically equivalent effectiveness and statistically different safety outcomes, with pazopanib displaying better results. In this setting, pazopanib is the dominant technology when the treatment costs are analyzed together with the costs of managing adverse events.

Resumen: El cáncer renal es la 13ª neoplasia más frecuente en el mundo. Entre 2010 y 2014, representó un 1,43% de las muertes por cáncer en Brasil. La terapia de elección para el tratamiento de cáncer renal metastásico son los inhibidores de tirosina quinasa (ITK), sunitinib y pazopanib. Este artículo evalúa el costo-efectividad entre pazopanib y sunitinib en el tratamiento de cáncer renal metastásico. Se realizó un análisis de costo-efectividad desde la perspectiva de un hospital federal del Sistema Único de Salud. En el modelo de árbol de decisión se aplicaron los desenlaces de efectividad y seguridad de los ITK. Los datos clínicos se extrajeron de registros médicos, y los costos directos consultados en fuentes oficiales del Ministerio de Salud. El costo de 10 meses de tratamiento, englobando el valor de los ITK, procedimientos y gestión de eventos adversos, fue de BRL 98.677,19 con el pazopanib y BRL 155.227,11 con el sunitinib. Los medicamentos presentaron efectividad estadísticamente equivalente y diferencia estadísticamente significativa para el desenlace de seguridad, en el que el pazopanib obtuvo el mejor resultado. El pazopanib, en este contexto, es la tecnología dominante cuando los costes de tratamiento están asociados a los de la gestión de eventos adversos.

Evaluación del tratamiento del cáncer de riñón metastásico / Evaluation of metastatic kidney cancer treatment

INTRODUCCIÓN: La incidencia de cáncer renal ha ido en aumento, constituyendo en Uruguay el 5to cáncer en frecuencia para los hombres y el 10mo para las mujeres en el período 2009-2013. De los pacientes con cáncer de riñón 20-30% debutan con enfermedad metastásica(2­4), presentando una mediana de supervivencia menor a un año. Entre aquellos con enfermedad localizada 20-50% desarrollan metástasis en la evolución. Previo al advenimiento de las terapias dirigidas el pronóstico de los pacientes con cáncer renal avanzado era muy sombrío, con una supervivencia a 5 años menor a 10%. El cáncer de riñón metastásico se encuentra entre los más resistentes a los tratamientos sistémicos, con muy escasas opciones terapéuticas hasta la introducción de las terapias dirigidas. Los inhibidores de tirosina-quinasa como sunitinib, sorafenib y pazopanib han demostrado en diversos ensayos clínicos efectividad para el tratamiento, con medianas de supervivencia global entre 19,3 y 26,4 meses en pacientes con cáncer renal avanzado. Éstos fármacos son de administración oral y actúan bloqueando receptores del factor de crecimiento endotelial vascular presentando acciones anti-angiogénicas y antiproliferativas. Sunitinib y pazopanib son actualmente los más utilizados en primera línea. OBJETIVOS: Analizar los resultados de los pacientes con cáncer de riñón metastásico tratados con sunitinib, sorafenib o pazopanib en primera línea bajo cobertura del FNR que iniciaron tratamiento entre el 1o enero de 2009 hasta el 30 de junio de 2016. Comparar los resultados de quienes recibieron sunitinib y pazopanib en primera línea en esta población. METODOLOGÍA: Se realizó un estudio prospectivo de la cohorte de pacientes con cáncer de riñón metastásico que iniciaron tratamiento con inhibidores de la tirosina-quinasa en primera línea bajo cobertura del FNR entre el 1o enero de 2009 y el 30 de junio de 2016. El seguimiento finalizó el 30 de mayo de 2017. Se excluyeron los pacientes que no retiraron ninguna dosis del fármaco aprobado. RESULTADOS: Desde el 1o de enero de 2009 al 30 de junio de 2016 se recibieron 625 solicitudes de tratamiento con inhibidores de la tirosina-quinasa, siendo autorizadas 545 (87,5%), de las cuales 423 correspondieron a tratamientos de primera línea. Se excluyeron 17 pacientes que nunca retiraron la medicación, de los cuales 14 fallecieron previo al mes de considerada la solicitud. Se analizan los datos correspondientes a los 406 pacientes que iniciaron tratamiento, de los cuales 284 recibieron sunitinib, 114 pazopanib y 8 sorafenib. En cuanto a las características demográficas de los pacientes encontramos que la media de edad fue de 61,6 años (rango 27-85), con predominio del sexo masculino 291 pacientes (71,7 %). En cuanto a la procedencia 219 pacientes (53,9%) eran del interior del país y 187 pacientes (46,1%) de Montevideo. Respecto a la cobertura asistencial en 311 pacientes (76,6%) fue privada. CONCLUSIONES: El análisis comparativo de los pacientes tratados con sunitinib o pazopanib en primera línea mostró que no existe diferencia en la respuesta, supervivencia global ni en la supervivencia libre de progresión entre ambos tratamientos. La frecuencia global de efectos adversos en ambos tratamientos fue similar, sin embargo la frecuencia de efectos adversos hematológicos, cardiovasculares, dermatológicos y endocrinológicos fue mayor en los pacientes tratados con sunitinib. Coincidentemente la frecuencia de cambio de fármaco fue mayor en los pacientes tratados con sunitinib. Por lo tanto ambos fármacos mostraron similar eficacia y el pazopanib un mejor perfil de seguridad.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: cáncer renal / Scientific evaluation report on the available evidence: renal cancer

INTRODUCCIÓN: El Carcinoma de Células Renales (CCR) representa el 90% de los cánceres renales que, a su vez, es el 14o cáncer más común. Se observa predominantemente en hombres mayores de 60 años, y su incidencia ha sido estimada en 6,9 x 100.000 habitantes, mientras que la tasa de mortalidad es de 3,8 x 100.000 habitantes en Chile. Él CCR metastásico o avanzado (CCRm) tiene un pronóstico sustancialmente peor que los pacientes en estadíos tempranos de la enfermedad, no obstante, los síntomas están generalmente asociados a una enfermedad avanzada. Este informe evalúa sunitinib, pazopanib y temsirolimus para pacientes con CCRm en primera línea, y axitinib para pacientes con CCRm en segunda línea. Esta condición de salud no cuenta con ningún tipo de cobertura financiera en la actualidad. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Sunitinib, pazopanib y axitinib son inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) que inhibe el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR), lo cual reduce la proliferación de células tumorales generando un efecto anti angiogénico. Temsirolimus es un inhibidor de la proteína mTOR (mammalian Target of Rapamycin). Su efecto es anti angiogénico, ayudando a detener o hacer más lento el crecimiento del cáncer. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Sunitinib: Se identificó un ensayo aleatorizado que evaluaba los efectos de sunitinib en comparación a interferón alfa, en personas con CCRm sin tratamiento previo. De acuerdo a esta evidencia, el uso de sunitinib podría disminuir la mortalidad, pero se asocia a mayores efectos adversos. Pazopanib: No se identificó evidencia directa que evaluaba el efecto de pazopanib en comparación con interferón alfa en personas con CCRm sin tratamiento previo, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica metaanálisis en red para comparar ambos fármacos. De acuerdo a esta evidencia, el uso de pazopanib podría aumentar la sobrevida libre de progresión, pero probablemente se asocia a más efectos adversos severos. Temsirolimus: Para evaluar el efecto del temsirolimus en personas adultas con CCRm se utilizaron tres compradores interferón alfa, pazopanib y sunitinib: Se identificó un ensayo aleatorizado que evaluaba el efecto de temsirolimus en comparación a interferón alfa. De acuerdo a esta evidencia el uso de temsirolimus probablemente disminuye la mortalidad y probablemente se asocia a menos efectos adversos severos. Se identificó un ensayo aleatorizado que evaluaba el efecto de temsirolimus en comparación a pazopanib. De acuerdo a esta evidencia, el uso de temsirolimus podría ser menos efectivo en prolongar la sobrevida global y la sobrevida libre de enfermedad. No se reporta información concluyente sobre eventos adversos severos. No se identificó evidencia directa que evaluara el efecto del sunitinib en comparación a temsirolimus, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica del metaanálisis en red para comparar ambos fármacos. De acuerdo a esta evidencia el uso de temsirolimus aumentaría la sobrevida libre de progresión y podría asociarse a más efectos adversos severos. Axitinib: Se identificó dos ensayos aleatorizados que evaluaban el efecto de axitinib en comparación a sorafenib en personas con CCRm como segunda línea. De acuerdo a esta evidencia, probablemente no existen diferencias en mortalidad entre ambos fármacos, pero axitinib se asocia a una mayor tasa de eventos adversos severos. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: En general, en pacientes que ya han sido diagnosticados con CCRm se utilizan tratamientos sistémicos, siendo recomendadas las nefrectomías citorreductoras previas sólo cuando los sitios de metástasis sean resecables. Históricamente, el tratamiento quimioterapéutico se limitó al tratamiento con citoquinas con interferón α (IFNα) e IL2. Sin embargo, en los últimos años, un número de terapias dirigidas han sido aprobadas para el tratamiento del de estos pacientes. Estos nuevos tratamientos incluyen inhibidores de la tirosina quinasa (TKIs), tales como sorafenib, sunitinib, pazopanib y axitinib, reguladores de la proteína rapamicina en mamíferos, tales como temsirolimus y everolimus) y un anticuerpo anti-angiogénico bevacizumab, usualmente en combinación con IFNα. De esta forma, en pacientes con CCR avanzado/metastásico que no hayan recibido una terapia previa, las alternativas disponibles son sunitinib, pazopanib, bevacizumab, IFNα y temsirolimus (este último en pacientes de mal pronóstico). De manera adicional, recientemente se está utilizando la combinación nivolumab + ipilimumab, lo que ya fue aprobado en la FDA, pero no aún en EMA ni en ISP. Por último, se está utilizando frecuentemente everolimus (en vez de temsirolimus) como terapia de primera línea para pacientes de mal pronóstico, no obstante, el ISP no ha aprobado esta indicación. Para pacientes en segunda línea de tratamiento, que ya han recibido tratamiento previo, y su enfermedad ha progresado, las alternativas disponibles son axitinib, sorafenib, everolimus y nivolumab. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: El único estudio identificado (14) proviene de la evidencia contenida en la matriz de Epistemonikos. No se identificaron estudios adicionales no incluidos en revisiones sistemáticas mediante la búsqueda complementaria. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para sunitinib, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para pazopanib, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable para temsirolimus, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para axitinib, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Eficacia y seguridad de everolimus para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primera líena con inhibidores de la tirosina quinasa / Efficacy and safety of everolimus for the treatment of adult patients with clear cell metastatic renal cancer who have progressed to first-line treatment with tyrosine kinase inhibitors

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del medicamento everolimuspara el tratamiento de pacientes adultos con cácner renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primera línea con inhibidores de la tirosina quinasa. Aspectos Generales: El carcinoma de células renames (CCR), es cual se origina dentro de la corteza renal, es el tipo más frecuente de cáncer de rinón en adultos, representando hasta el 90% de todos éstos. Tecnología Sanitaria de Interés: Everolimus: Everolimus es un inhibidor selectivo de la vía del mTOR. La mTOR es una serinatreonina-quinasa que participa en el control de la división celular y la dilatación de los vasos sanguíneos. Everolimus se une a una proteína denominada FKBP-12 presente en el interior de las células formando un complejo que inhibe la actividad del complejo mTOR. Su mecanismo de acción consiste en el bloqueo del crecimiento y proliferación de las células neoplásicas, la reducción de la angiogénesis (formación de vasos que suministran sangre al tumor) y la modificación del metabolismo celular llevando a la interrupción de la división celular y la autodestrucción de la misma. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una busqueda sistemática de la evidencia cientifica, especialmente la proveniente de ensayos clínicos, con respecto a la eficacia y seguridad de everolimus para el tratamiento de segunda línea en pacientes adultos con diagnóstico de CCR metastásico de células claras, en las bases de datos PUBMED y TRIPDATABASE. Se realizó una busqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de everolimus como tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primera línea con inhibidores de la tirosina quinasa. CONCLUSIONES: El presente documento evaluó la evidencia científica publicada hasta enero del 2017 sobre la eficacia y seguridad de everolimus, en comparación a la mejor terapia de soporte o placebo, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primera línea con inhibidores de la tirosina quinasa. El Instituto de Evalución de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de everolimus para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primera línea con inhibidores de la tirosina quinasa.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: cáncer renal metastásico / Scientific evaluation report based on available evidence: metastatic renal cancer

INTRODUCCIÓN: El Cáncer Renal (CR) representa el 2-3% de los cánceres del adulto a nivel mundial, presentando la mayor incidencia en los países occidentales. En 2014, se estimó que habría 63.920 casos nuevos de cáncer de riñón en EEUU, con 13.860 muertes estimadas por esta enfermedad y una tasa de sobrevida global a 5 años de aproximadamente el 70%. En Chile, según el Primer Informe de Registros Poblacionales la tasa de incidencia al 2012 fue de 6,9 x 100.000 hab., y la tasa general de mortalidad el año 2011 de 3,8 x 100.000 hab. Según el Departamento de Estadísticas e Información en Salud (DEIS) del MINSAL, el año 2011 se produjeron 657 fallecidos por esta causa, 401 hombres y 256 mujeres, con una relación Hombre: Mujer de 1,57:1. La tasa de mortalidad general va en ascenso: 2,7 x 100.000 el año 1997 v/s 3,8 en el año 2011. En cuanto a su histología, más de 90% de los cánceres de riñón surgen en el parénquima renal (siendo la mayoría carcinomas de células renales), y el resto en la pelvis renal. Antes de 2005, el tratamiento se limitaba a citoquinas terapia con IL-2 o IFN-a, cuya eficacia era limitada y de alta toxicidad. El CR representa el 2-3% de los cánceres del adulto a nivel mundial, presentando la mayor incidencia en los países occidentales. En 2014, se estimó que habría 63.920 casos nuevos de cáncer de riñón en EEUU, con 13.860 muertes estimadas por esta enfermedad y una tasa de sobrevida global a 5 años de aproximadamente el 70%. En Chile, según el Primer Informe de Registros Poblacionales la tasa de incidencia al 2012 fue de 6,9 x 100.000 hab., y la tasa general de mortalidad el año 2011 de 3,8 x 100.000 hab. Según el Departamento de Estadísticas e Información en Salud (DEIS) del MINSAL, el año 2011 se produjeron 657 fallecidos por esta causa, 401 hombres y 256 mujeres, con una relación Hombre: Mujer de 1,57:1. La tasa de mortalidad general va en ascenso: 2,7 x 100.000 el año 1997 v/s 3,8 año 2011 en Chile. En cuanto a su histología, más de 90% de los cánceres de riñón surgen en el parénquima renal (siendo la mayoría carcinomas de células renales), y el resto en la pelvis renal. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Sunitinib: Sunitinib cuenta con registro en el Instituto de Salud Pública (ISP) e indicación para la condición evaluada. Pazopanib: Pazopanib cuenta con registro en ISP e indicación para la condición evaluada. Axitinib: Axitinib cuenta con registro en ISP e indicación para la condición evaluada. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se encontraron seis revisiones sistemáticas relevantes que compararon el uso de pazopanib contra placebo, y que muestran el resultado de 2 Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECAs). Además, se encontraron 2 revisiones sistemáticas con meta-análisis de redes que inclueron 20 ECAs que comparaban directa o indirectamente axitinib y sunitinib contra placebo. Pazopanib, en comparación a placebo, probablemente no tiene un efecto importante en la mortalidad de pacientes con cáncer renal metastásico, pero reduce la progresión de la enfermedad. Sunitinib, en comparación a placebo podría hacer poca o ninguna diferencia respecto de la mortalidad de pacientes con cáncer renal metastásico, mientras que podría reducir la mortalidad de pacientes con cáncer renal metastásico. Axitinib, en comparación a placebo podría reducir la mortalidad de pacientes con cáncer renal metastásico. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: En general, en el carcinoma de células renales metastásico se utilizan tratamientos sistémicos, siendo recomendadas las nefrectomías citorreductoras previas sólo cuando sea factible. Históricamente, el tratamiento quimioterapéutico se limitó al tratamiento con citoquinas con interferón α (IFNα) e IL2. En los últimos años, un número de terapias dirigidas han sido aprobadas para el tratamiento del carcinoma renal de células claras. Estos nuevos tratamientos incluyen inhibidores de la tirosina quinasa (TKIs, es decir Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib y Axitinib), reguladores de la proteína Rapamicina en mamíferos (es decir, Temsirolimus y Everolimus) y un anticuerpo anti-angiogénico (Bevacizumab, usualmente en combinación con IFNα). Sunitinib, Pazopanib, Temsirolimus y Bevacizumab (más IFNα) se recomiendan para el tratamiento de primera línea (y el tratamiento de segunda línea en algunos casos para Sunitinib y Pazopanib), mientras que Sorafenib, Axitinib y Everolimus se recomiendan para el tratamiento de segunda línea. En general, la mayoría de las terapias dirigidas aprobadas para la terapia de primera línea han demostrado una mejor eficacia en comparación con la terapia con citoquinas. Terapias adjuvantes con agentes orientados al factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) no ha demostrado mejoramiento en el promedio de supervivencia, aunque estos agentes podrían prolongar el promedio de supervivencia en pacientes con cáncer renal metastásico. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Se encontraron seis revisiones sistemáticas relevantes para la pregunta formulada, las que fueron publicadas entre los años 2009 y 2016, utilizando la comparación de Sunitinib, Pazopanib y Axitinib vs placebo. En las 6 revisiones sistemáticas utilizadas, se reportó 2 ECAs del mismo autor, siendo el último estudio del año 2013 que compara el uso de pazopanib contra placebo en pacientes con carcinoma renal de células claras. El número de eventos adversos grado 3/4 en aquellos tratados con Pazopanib en el número total de pacientes estudiados fue de 40% para Pazopanib y 20% para los pacientes del grupo placebo. La discontinuación del tratamiento debido a eventos adversos fue de 16%. No hubo diferencias significativas en la calidad de vida medidos por 3 diferentes encuestas, de los dos grupos, en las semanas 6,12, 18, 24 y 48 semanas. Para la combinación de Sunitinib /Placebo se detecta 1 ECA pero las características de la población no coinciden ya que fueron pacientes nefrectomizados. Para la combinación Axitinib /Placebo no se detectan estudios primarios ni revisiones sistemáticas. Si aparece la interpretación de metaanálisis tipo network en 2 revisiones sistemáticas con esta metodología. Se resume el resultado de las 2 Revisiones sistemáticas en los cuales, dado que no existían estudios versus placebo para cada uno de los medicamentos analizados, se efectúan inferencias indirectas. No se encontró evidencia de la efectividad de sunitinib en comparación a placebo, en cuanto a la mortalidad de pacientes con cáncer renal metastásico. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para los 3 tratamientos considerados, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.