Real-world effectiveness of treatments for type 2 diabetes, hypercholesterolemia, and hypertension in Canadian routine care - Results from the CardioVascular and metabolic treatment in Canada: Assessment of REal-life therapeutic value (CV-CARE) registry, 12-months results.

AIMS: The CV-CARE registry provides RWE in Canadian routine clinical practice. METHODS: CV-CARE is a multi-site, observational, prospective Canadian registry enrolling patients initiating treatment with metformin hydrochloride extended-release (MetER) for T2D; colesevelam (C) for HCh; and azilsartan (AZI), azilsartan/chlorthalidone (AZI/CHL) or diltiazem extended-release (TXC) for HTN. Patient characteristics/assessment were performed at baseline and 12 ± 6 months. Primary outcome was absolute change in HbA1c and FPG (MetER); % change in LDL-C (C); and absolute change in BP (AZI-AZI/CHL-TXC). RESULTS: Of the 4194 patients in the primary analysis population, 24% were taking MetER, 39% were taking C, 33% were taking AZI, 12% were taking AZI/CHL, and 3% were taking TXC. At 12 months, MetER-treated patients had an absolute mean (95% CI) change in HbA1c of -0.3% [-0.4; -0.2] and in FPG of 0.7 mmol/L [-1.0; -0.4]. C-treated patients had a mean (95% CI) % change in LDL-C of -13.0% [-14.6; -11.4]. Absolute mean (95% CI) changes in SBP were -18.7 mmHg [-19.7; -17.7](AZI), -21.3 mmHg [-23.1; -19.5](AZI/CHL), and -12.3 mmHg [-15.1; -9.6](TXC). CONCLUSION: In a real-world Canadian setting, MetER, C, AZI, AZI/CHL, and TXC show improvement of the cardiometabolic profile of T2D, HCh, and HTN patients.

Regional variability in Canadian routine care of type 2 diabetes, hypercholesterolemia, and hypertension: Results from the The Cardio-Vascular and metabolic treatments in Canada: Assessment of REal-life therapeutic value (CV-CARE) registry.

BACKGROUND: Regional differences in the profile and treatment strategies of patients with cardiometabolic diseases have been studied in several different countries. The Cardio-Vascular and metabolic treatments in Canada: Assessment of REal-life therapeutic value (CV-CARE) registry was designed to evaluate patient profiles and medical management of cardiometabolic diseases in routine clinical care settings across Canada. Primary objectives were to (1) evaluate regional variability of patient profiles with cardiometabolic disease(s) and (2) assess treatment differences of patients treated for type 2 diabetes (T2D), hypercholesterolemia (HCh), and hypertension (HTN) across Canada. METHODS: CV-CARE is a multi-center, observational, prospective registry that enrolled Canadian patients treated with metformin-extended release (MetER) for T2D, colesevelam (C) for HCh, azilsartan (AZI) for mild-to-moderate essential HTN and azilsartan/chlorthalidone (AZI/CHL) for severe, essential HTN. Patient characteristics and treatments were assessed at baseline. RESULTS: The registry enrolled 6960 patients, with a total of 4194 patients making up the primary analysis population [MetER (n=995); C (n=1639); AZI (n=1364); AZI/CHL (n=498)]. First-line use of MetER was more common in British Columbia (BC; 45.5%) compared to Ontario (ON; 29.8%), and Quebec (QC; 12.9%). C treatment for HCh was used as monotherapy most readily in BC (68.7%) compared with QC (59.7%) and ON (35.8%). Dual action of low-density lipoprotein cholesterol and hemoglobin A1c reduction was the predominant reason for C add-on therapy (46.8%), with highest usage seen in ON (62.9%). AZI treatment for HTN was most frequently used in BC (43.8%), and AZI/CHL was most commonly used in ON (12.0%). First-line use of AZI was more common in QC (50%) vs. ON (34.9%) and BC (24.1%). The primary reason for switching to AZI and AZI/CHL from prior treatment was lack of efficacy across provinces. CONCLUSION: This is the first regional description of the CV-CARE cohort. Significant variations in both baseline profile and treatments were observed which could have an impact on long-term outcomes.

A mini-review and implementation model for using ataluren to treat nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy.

AIM: Ataluren has been approved for treating nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy (nmDMD), and there are currently discussions concerning drug access and applications beyond the development programme. This study provides an overview of nmDMD and ataluren, stipulates clinical rules for treatment initiation and discontinuation and proposes a model for the implementation of orphan drugs in clinical practice in Sweden. METHODS: This was a targeted mini-review of the literature from 1995 to 2018, which included cohort studies, guidelines, randomised clinical trials, clinical commentaries and reviews. The review covered the pathophysiology, epidemiology and burden of nmDMD and the clinical programme for ataluren. RESULTS: Based on the current evidence, and our experiences, we recommend that patients with nmDMD should be given ataluren as soon as possible after diagnosis and this treatment should continue until they reach a forced vital capacity of <30%, and, or, a score of at least six on the Brooke upper extremity scale. We propose an implementation model that comprises a coordinating specialist physician and a national expert committee responsible for providing clinical intelligence to ensure appropriate use. CONCLUSION: Our clinical recommendations and proposed implementation model will inform the optimum medical management of nmDMD in Sweden and help ensure timely, equal access to ataluren and similar orphan drugs.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: distrofia muscular de duchenne / Scientific evaluation report on the available evidence: duchenne muscular dystroph

INTRODUCCIÓN: La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD), es un trastorno genético ligado al cromosoma X, que constituye la distrofia muscular más frecuente en la infancia, afectando uno de cada 3.500 a 6.000 hombres recién nacidos. La enfermedad es causada por mutaciones en el gen DMD que codifica la distrofina, una proteína que protege la integridad de los miocitos, y que al perderse conlleva a la disrupción de la membrana y fibras musculares. La primera manifestación clínica puede ser un retraso en el desarrollo psicomotor, en la adquisición de la marcha independiente. La pérdida de la marcha independiente ocurre entre los 7-12 años. Con la pérdida de la deambulación aparecen escoliosis, atrofia por desuso, complicaciones respiratorias, cardiacas, nutricionales, digestivas, osteoporosis y fracturas patológicas. En las etapas avanzadas aparece insuficiencia respiratoria y cardiomiopatía, las cuales se presentan en gran parte de los adultos con esta condición, y son una de las principales causas de muerte en las personas con DMD (3). Sin intervención, la edad de muerte es alrededor de los 19 años por insuficiencia respiratoria (75%) o cardiaca (25%). Actualmente no existe cura para esta enfermedad, y el tratamiento se limita a dispositivos de asistencia y al uso de corticoides. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Ataluren para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne con mutación sin sentido. Ataluren facilita la lectura ribosómica del ARNm que contiene un codón de parada prematuro de ese tipo, lo que tiene como resultado la producción de una proteína funcional. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Ataluren: En cuanto al test de caminata de 6 minutos, ataluren logra una reducción cuyo significado clínico es irrelevante. Por lo tanto, ya que no presenta efecto clínico relevante y, en conformidad con el Título III De las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 del Ministerio de Salud, sobre el proceso de evaluación científica de la Evidencia establecido en el artículo 7° de la ley N°20.850, no se continúa con la evaluación en las otras etapas para ataluren. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Fisioterapia: La fisioterapia como tratamiento en los trastornos neuromusculares ayuda a mantener y aumentar, hasta donde sea posible, el nivel de función y movilidad actual del niño. Sus propósitos principales son: proporcionar una valoración física, minimizar el desarrollo de contracturas, mantener la fuerza muscular y prolongar la movilidad y funcionalidad. Terapia Ocupacional: Este tipo de terapia ayuda a desarrollar destrezas para mejorar la habilidad para bañarse, vestirse, cocinar, comer, jugar, trabajar, etc. Los objetivos específicos son: educación principalmente del paciente y familia; ayudar al niño con los problemas tempranos a nivel motor y favorecer las actividades de la extremidad superior relacionadas con el juego, autocuidado y colegio; facilitar las ayudas técnicas necesarias para mantener máxima independencia; valorar las modificaciones arquitectónicas necesarias para ayudar a su movilidad; mantener el rango de movimiento y uso de las extremidades superiores con los dispositivos ortopédicos necesarios; colaborar con el equipo interdisciplinarios en lo referente a miembros inferiores y atención respiratoria. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera como no favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.

Eficacia de ataluren en pacientes con diagnóstico de distrofia muscular de duchenne portadores de una mutación sin sentido en el gen de distrofina: actualización / Efficacy of ataluren in patients diagnosed with duchenne muscular dystrophy, carriers of a nonsense mutation in the dystrophin gene: update

INTRODUCCIÓN: La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es la forma más severa de distrofia muscular; es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, por lo que, afecta principalmente a los hombres. La DMD por mutación sin sentido es ocasionada por la alteración de una base del ADN que lleva a la producción incompleta de distrofina en las fibras musculares esqueléticas, lisas y cardíacas. Los síntomas de DMD aparecen a los tres años de edad y la incidencia es de 1 caso en 3600-6000 varones nacidos vivos, y sólo el 13 % de ellos, son ocasionados por mutaciones sin sentido, alcanzando una frecuencia de 1 en 27000-46000 varones nacidos vivos. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: La PTC124 (3-(5-(2-fluorofenil)-1, 2,4-oxadiazol-3-yl)-ácido benzoico), también conocida como Ataluren (Translarna™) es una molécula pequeña de oxadiazol cuyo mecanismo de acción consiste en continuar la traducción del ARNm sobre los codones de terminación prematuros causados por la mutación sin sentido, permitiendo la síntesis de distrofina completa y funcional. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ataluren 40 mg en el tratamiento de pacientes DMD con mutación sin sentido y en fase de declive ambulatorio. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente, se revisaron las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), y especializadas en cardiología como la Fundación del Colegio Americano de Cardiología, la Asociación Americana del Corazón, y la Sociedad Europea de Cardiología, entre otras. RESULTADOS: El estudio 020 fue enriquecido para incluir a pacientes en la fase de declive ambulatorio, en base a los resultados de un subgrupo post hoc del estudio 007, y tuvo una muestra dos veces más grande que el estudio 007. Sin embargo, el desenlace primario también falló en mostrar significancia estadística; se observó un efecto no significativo de 13 metros en el 6MWD (p=0.21). Estos resultados ilustran claramente que los análisis post hoc con datos a la mano y completamente abiertos tienen alto riesgo de producir resultados espurios. Los análisis de un subgrupo de pacientes según el valor basal del 6MWD 300-400 metros del estudio 020 mostraron una diferencia estadísticamente significativa en el desenlace primario, y en los desenlaces secundarios en este subgrupo que podrían sugerir un efecto favorable de ataluren. Sin embargo, al mirar dentro de un estudio en subgrupos no pre-especificados incrementa el error tipo I substancialmente; el problema es aún mayor cuando existen muchos subgrupos, como en este caso. Los revisores de la FDA consideraron que el subgrupo con 6MWD 300-400 metros no había sido pre-especificado, ya que no fue identificado como parte del análisis de efectividad planeado y que incluyera también el control del error tipo I. Aunque resulten tentadores, los análisis por subgrupos conllevan a múltiples limitaciones. El más importante a ser considerado es que cualquier subgrupo que se forme no produciría grupos comparables por la falta de aleatorización, de lo cual se desprende que cualquier diferencia que se encuentre puede deberse a varios factores (no balanceados) aparte de la intervención. Los análisis por subgrupos solo pueden ser considerados como generadores de hipótesis, y para ello deben ser medianamente creíbles. Esto significa que estos resultados deben provenir de un número limitado y pre-especificado de comparaciones, para los cuales los autores han brindado las explicaciones de su elección y han especificado a priori las direcciones de los resultados. Adicionalmente, deben contar con apoyo de otros hallazgos similares y existir una plausibilidad biológica. En el caso del estudio 020, no está disponible el protocolo que permita determinar cuántas comparaciones se pre-especificaron y cuáles fueron las razones de su elección. De nueve comparaciones que reportaron los autores, solo uno resultó siendo significativa, y con el agravante de que no fue ajustado por múltiples comparaciones, incrementando el error tipo I. No sabemos si estas nueve comparaciones forman parte de un número mayor de comparaciones, lo cual incrementa aún más la posibilidad de encontrar alguna diferencia significativa solo por azar. Una observación que hicieron los revisores de la FDA fue la dirección opuesta, a favor de placebo en los subgrupos complementarios (6MWD < 300 o ≥ 400 metros) en el estudio 020, sugiriendo que el efecto de tratamiento observado en el subgrupo con 6MWD basal de 300-400 metros haya podido ser el resultado de la exclusión de los subgrupos de pacientes con resultados negativos. Los resultados en los desenlaces secundarios (funciones motoras cronometradas) que sugirieron ser favorables con ataluren en el subgrupo con 6MWD basal de 300-400 metros provienen de un análisis post hoc. Es bien reconocido que los análisis estadísticos post hoc no pre-especificados de múltiples subgrupos y con múltiples desenlaces resultaran en falsos hallazgos positivos o significativos y no pueden ser tomados como diferencias reales. Por lo tanto, los análisis post-hoc no apoyan la efectividad de ataluren cuando los análisis pre-especificados del desenlace primario es negativo o no significativo. Las recomendaciones a favor del uso de ataluren en las ETS consultadas, exponen claramente las limitaciones de la evidencia disponible, condicionando su aprobación en base a la disminución importante en su inversión. Así, la evaluación de NICE ha condicionado su aprobación a la aplicación de importantes descuentos confidenciales al precio del agente, mientras que la comisión de transparencia de Francia ha propuesto el reembolso solo del 15 % y ha comprometido al fabricante a la realización de un ensayo más grande y de mayor duración. La evidencia disponible respecto a ataluren proviene de dos ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, en los cuales los análisis de eficacia primarios preestablecidos fallaron en mostrar una diferencia estadísticamente significativa respecto a placebo. El último estudio (estudio 020) incluyó una población enriquecida según sugerencia proveniente de un análisis post hoc de un estudio previo. Los autores buscaron basar la eficacia de ataluren en base a los resultados en un subgrupo, proveniente de múltiples subgrupos comparados y sin control del error tipo I por múltiples comparaciones, y también en base a análisis post hoc, los cuales carecen de rigor metodológico. Así, en la actualidad no existe evidencia de que el tratamiento con ataluren ofrezca un beneficio clínico diferente al tratamiento de soporte en los pacientes con DMD con mutación sin sentido. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación- IETSI ratifica lo estipulado en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N. ° 020-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016, donde no se aprueba el uso de ataluren en el tratamiento de pacientes con DMD con mutación sin sentido en el gen de distrofina.

Azilsartan medoxomil: a new Angiotensin receptor blocker.

BACKGROUND: Azilsartan medoxomil is an angiotensin receptor blocker, approved on February 25, 2011 by the US Food and Drug Administration (FDA) for hypertension management. OBJECTIVE: The purpose of this study was to review the pharmacology, pharmacokinetics, efficacy, safety profile, and role of azilsartan for hypertension management. METHODS: Peer-reviewed clinical trials, review articles, and relevant treatment guidelines were identified from MEDLINE and Current Contents (both 1966 to August 31, 2011) using the search terms azilsartan, TAK-491, TAK-536, pharmacology, pharmacokinetics, pharmacodynamics, pharmacoeconomics, and cost-effectiveness. The FDA Web site and manufacturer prescribing information were also reviewed to identify other relevant information. RESULTS: Compared with olmesartan 40 mg daily, azilsartan 80 mg reduced mean systolic blood pressure (SBP) by an additional 2.1 mm Hg (P = 0.038), whereas azilsartan 40 mg was noninferior to olmesartan 40 mg. Azilsartan 40 mg or 80 mg added to chlorthalidone 25 mg daily significantly reduced SBP to a greater extent than did chlorthalidone alone (P < 0.05), but there was no difference between azilsartan 40 mg and 80 mg (40 mg: -31.72 mm Hg; 80 mg: -31.3 mm Hg [P > 0.05]). When coadministered with amlodipine 5 mg daily, both azilsartan 40 mg and 80 mg + amlodipine decreased SBP significantly more than amlodipine alone (amlodipine: -13.6 mm Hg; with azilsartan 40 mg: -24.79 mm Hg; with azilsartan 80 mg: -24.51 mm Hg [P < 0.05]). Compared with ramipril 10 mg daily, both azilsartan 40 mg and 80 mg resulted in significantly (P < 0.001) greater reductions in mean SBP (-20.63 and -21.24 mm Hg, respectively; ramipril: -12.22 mm Hg). The most common adverse events reported were dizziness (4%), dyslipidemia (3.3%), and diarrhea (2%). CONCLUSIONS: At the recommended dose of 80 mg once daily, azilsartan is reported to be an efficacious BP-lowering agent. With once-daily dosing and a favorable side-effect profile, azilsartan is an attractive option for the treatment of hypertension. There is a lack of data supporting the use of azilsartan for improvement in cardiovascular outcomes; therefore, azilsartan is not approved for indications other than the treatment of hypertension.

Azilsartan: a newly approved angiotensin II receptor blocker.

Hypertension is a common chronic disease that leads to significant cardiovascular morbidity and mortality. Blood pressure control is essential to prevent end-organ complications, such as stroke, myocardial infarction, heart failure, or kidney disease. Azilsartan is the eighth angiotensin II receptor blocker approved for the management of hypertension, alone or in combination with other agents. At the approved dosage, it reduces systolic blood pressure by 12 to 15 mm Hg and diastolic blood pressure by 7 to 8 mm Hg. A higher dose of azilsartan (80 mg) was superior to valsartan 320 mg or olmesartan 40 mg in lowering systolic blood pressure in short-term studies. Additional blood pressure reduction is expected when azilsartan is used adjunctively with a diuretic. However, the effects of azilsartan on cardiovascular morbidity or mortality are still lacking. Azilsartan is well tolerated; the most common side effects are headache and diarrhea. No cases of hyperkalemia have been reported in 6-week clinical trials. Worsening of renal function and hypotension should be monitored, particularly in those with baseline risk factors. It is unknown whether azilsartan would join angiotensin-converting enzyme inhibitors and other angiotensin receptor blockers as the preferred hypertensive agents for end-organ protection. At this time, azilsartan should be considered as an alternative agent for mild-to-moderate hypertension, or as an adjunctive therapy when preferred agents fail to maintain optimal blood pressure control. It is also an option for those patients who have contraindications or cannot tolerate other antihypertensive agents, including dry cough induced by angiotensin-converting enzyme inhibitors.

Enterovirus infections: diagnosis and treatment.

Enteroviruses cause infections that present in diverse ways and affect people of all ages. Infections peak during summer and fall epidemics and cause 10 to 15 million symptomatic infections annually in the United States. The 70 enteroviral serotypes cause illness that ranges from nonspecific fevers and rashes to life-threatening myocarditis or central nervous system disease. These common infections create a significant burden on our society and healthcare system. New developments in rapid diagnosis of enterovirus infections using polymerase chain reaction (PCR) positively affect patient management and have the potential to reduce the healthcare impact of enterovirus infection. The future holds promise for effective antiviral drugs that can treat enterovirus infections and decrease their significant morbidity and mortality.