Eficacia y seguridad de pancreatina en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina moderada-severa de diversa etiología / Efficacy and safety of pancreatin in patients with moderate-severe exocrine pancreatic insufficiency of diverse etiology

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de pancreatina comparada con la mejor terapia de soporte (placebo) en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina moderada-severa de diversa etiología. Esta evaluación se realiza en respuesta a una solicitud de modificación en el Petitorio Farmacológico de EsSalud de la indicación para el producto farmacéutico pancreatina. La insuficiencia pancreática exocrina (IPE) se define como una disminución en la secreción de enzimas pancreáticas que provoca una malabsorción de los nutrientes provenientes de la comida. Poco se conoce sobre la prevalencia de IPE en población general, sin embargo, se sabe que la IPE suele estar asociada a enfermedades pancreáticas como fibrosis quística, pancreatitis crónica, entre otras. El manejo efectivo de la IPE es necesario para prevenir la malnutrición y sus efectos a largo plazo en la salud y calidad de vida del paciente (Gubergrits et al. 2011a). El tratamiento recomendado para pacientes con IPE es la terapia de reemplazo con enzimas pancreáticas (TREP) acompañada de una dieta alta en grasas. El objetivo de esta terapia es restituir la absorción normal de las grasas. La TREP consiste en la ingesta de suplementos enzimáticos, que contienen una combinación de enzimas digestivas de origen porcino (amilasa, lipasa y proteasa). Hoy en día, existe una gran variedad de suplementos de enzimas pancreáticas en polvo o en cápsula y con diferentes preparaciones enzimáticas, como por ejemplo pancreatina Creon® 25,000 en cápsula que contiene lipasa 25,000 UI, amilasa ≥ 18,000 UI, proteasa ≥ 1000 UI. En el contexto de EsSalud, en el Petitorio Farmacológico Institucional, se cuenta con pancreatina (Creon® 25,000) ≥ 300 mg con actividad lipasa 25,000 UI, amilasa ≥ 18,000 UI, proteasa ≥ 1000 UI para el tratamiento de pacientes con malabsorción con fibrosis quística e insuficiencia pancreática, para ser utilizada por las unidades de gastroenterología y gastroenterología pediátrica. No obstante, los especialistas de la unidad de cirugía pancreática del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, envían una solicitud para que se amplíe el uso pancreatina a las unidades de cirugía de páncreas. De acuerdo con la Directiva N° 001-IETSI-ESSALUD-2015, "Normativa de uso del Petitorio Farmacológico de EsSalud", el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins solicitó a IETSI la ampliación del uso de pancreatina para la unidad de cirugía de páncreas. Sin embargo, debido a que la pancreatina no forma parte del Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME), al cual se rige EsSalud, ni en sus listas complementarias, no es posible realizar modificaciones en el Petitorio de EsSalud. En ese sentido, se procede a realizar la evaluación del producto farmacéutico pancreatina, a través de la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016 "Normativa para la Autorización y Uso de Productos Farmacéuticos No incluidos en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. METODOLOGÍA: La búsqueda de la literatura se realizó con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de pancreatina comparada con la mejor terapia de soporte (placebo) en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina moderada-severa de diversa etiología. La búsqueda de la evidencia se realizó en las bases de datos bibliográficas: PubMed, Scopus (Acceso a través de CONCYTEC) y The Cochrane Library. Adicionalmente, se revisó la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), European Medicines Agency (EMA), y Scottish Medicines Consortium (SMC). Finalmente, se realizó una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de pancreatina en pacientes con IPE moderada-severa de diversa etiología. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta enero del 2020 en relación con la eficacia y seguridad de pancreatina comparada con la mejor terapia de soporte (placebo) en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina moderada-severa de diversa etiología. En la búsqueda sistemática de la evidencia se identificaron seis GPC y un ECA elaborado por Seiler et al., 2013, que responden a la pregunta PICO planteada en el presente dictamen. Las seis GPC recomiendan el uso de las terapias de reemplazo de enzimas pancreáticas (TREP) en pacientes con IPE, con fibrosis quística e IPE, con pancreatitis crónica e IPE y para pacientes con cirugías pancreáticas. Sin embargo, ninguna brinda información específica sobre la composición de las cápsulas empleadas en la TREP. El ensayo clínico realizado por Seiler et al., 2013 es el único ECA que responde a la pregunta PICO de interés. El estudio se realizó en cuatro etapas: fase de tamizaje (visita 1); fase de run-in (dos semanas); fase doble ciego, aleatorizada, placebo controlada y grupo paralelo (una semana) y, una extensión de etiqueta abierta (OLE por sus siglas en inglés; duración 51 semanas). Con el objetivo de demostrar la eficacia de pancreatina de 25,000 minimicrosferas (Creon 25,000 MMS) en comparación con placebo para el tratamiento de IPE en pacientes que han tenido una resección pancreática. En total participaron 58 pacientes con IPE severa debido a una resección total o parcial del páncreas, 32 en el grupo de pancreatina y 26 en el grupo placebo. La duración promedio del tratamiento fue de 6.6 días en el grupo de pancreatina y 6.7 días en el grupo placebo. Los cambios en el coeficiente de absorción de grasas (CFA) basal comparado con la medición al final de la fase doble ciego entre los grupos de pancreatina y placebo fueron significativamente diferentes, a favor del uso de pancreatina (diferencia 25.6 IC95 %: 13.9 - 37.3; p<0.001), al comparar la medición basal con la medición final de la fase OLE (donde todos recibieron pancreatina), se mantuvo la diferencia significativa (53.6 ± 20.6 vs 78.4 ± 20.7; p<0.001). No se reportaron diferencias estadísticamente significativas en el desenlace de calidad de vida, durante la fase de doble ciego. No se reportaron eventos adversos serios debido al tratamiento durante el estudio. En la evaluación de la tecnología de interés del presente dictamen, se tomaron en cuenta, 1) los resultados del estudio de Seiler et al., 2013, 2) el vacío terapéutico, 3) la experiencia de uso en EsSalud, 4) el no reporte de sospechas de reacciones adversas de pancreatina por el Centro de Referencia de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia de EsSalud (CRI-EsSalud), 5) las recomendaciones de las GPC internacionales, 6) la plausibilidad biológica del mecanismo de acción de la pancreatina, y, 7) la opinión del especialista. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI aprueba el uso de pancreatina en pacientes con insuficiencia pancreática exocrina moderada-severa de diversa etiología. La vigencia del presente dictamen es de dos años, según lo establecido en el Anexo N°1. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

[Discriminant function analysis in the assessment of laboratory test data in the correction of traditional therapy for mild icteric form of viral hepatitis B in children with food allergy].

The purpose of this investigation was to define the efficiency of inclusion of antihistamines (suprastin or tavegil), enzyme drugs (pancreatin or mesim forte) and their combinations into therapy for a mild icteric form of acute viral hepatitis B (VHB) in children with food allergy (FA). Among the examinees, there were 61 children with FA who had experienced a mild icteric form of VHB and who received traditional therapy at the age of 3-14 years. Of them, 36 children were additionally given antihistamines (n = 7), enzyme drugs (n = 20), and their combination (n = 9). About half the children (47.54%) were boys. Blood samples were biochemically tested in children for bilirubin and enzymes 1, 3, 6, 9, and 12 months after their hospital discharge. The similar laboratory tests were carried out in 20 healthy children--a comparison (control) group. Analysis of discriminant functions stated the high efficiency of inclusion of enzyme drugs, or antihistamines in particular, or their combinations with enzyme drugs, that considerably reduce the time it takes to normalize the complexes of the indices of a blood biochemical test for bilirubin and enzymes.

Biochemical assessment of the nutritional status of cystic fibrosis patients treated with pancreatic enzyme extracts.

We examined the protein and fat nutritional status of 65 cystic fibrosis patients aged 4-26 y (x +/- SD: 11.2 +/- 5.6 y). Patients were treated with pancreatic enzyme extracts to improve nutrient absorption; in addition, most patients were supplemented with vitamins A and E. Results were compared with those in a control group of 39 subjects aged 5-29 y (x: 14.3 +/- 5.6 y) with no digestive diseases or nutritional deficiencies. Protein determination showed low albumin concentrations in 42% of the cystic fibrosis patients and decreased blood concentrations of retinol binding protein in 12% of the patients. Lipoprotein components were characterized by decreased cholesterol concentrations in 25% of the cystic fibrosis group. Also, mean concentrations of apolipoprotein A-I were significantly lower in the cystic fibrosis group than in control subjects. The results of fatty acid status, expressed in relative (%) and absolute (mg/L) values, showed concentrations of essential fatty acids, represented by linoleic and arachidonic acids, to be significantly decreased in cystic fibrosis patients; this decrease was markedly significant for fatty acid status expressed in absolute values, especially in the cholesteryl ester subfraction. Serum retinol and alpha-tocopherol concentrations were lowered by 8% and 46% in cystic fibrosis patients and control subjects, respectively: retinol, 1.80 +/- 0.50 and 2.37 +/- 0.60 micromol/L, P < 0.001, and alpha-tocopherol, 18.1 +/- 8.7 and 25.7 +/- 5.0 micromol/L, P < 0.001. In conclusion, despite regular treatment with pancreatic enzyme replacements, neither protein nor fat malnutrition in cystic fibrosis patients was completely corrected.

Direct assessment of gastrointestinal inflammation and mucosal immunity in children with cystic fibrosis.

Fibrosing colonopathy is a recently described complication of cystic fibrosis, of unknown aetiology but possibly related to treatment with high-dose pancreatic enzyme supplements. We have used a whole gut perfusion technique to study subclinical gut inflammation in cystic fibrosis patients; concentrations of haemoglobin, IgG, albumin, alpha-1-antitrypsin, granulocyte elastase, IL1 beta, and IL8 were measured in whole gut lavage fluid: 23 tests were performed in 17 children with cystic fibrosis (20 elective tests, three lavages to treat distal intestinal obstruction syndrome (DIOS)). None has had fibrosing or haemorrhagic colitis. There were 12 tests in control children with constipation or precolonoscopy. Moderately abnormal results were obtained for many of the parameters studied, in specimens from all the cystic fibrosis children; however there were no significant differences between tests on high-dose and low-dose enzyme supplements of the same brand in the five children who had duplicate tests performed electively. The lavage fluid specimens from two cystic fibrosis children were strikingly abnormal in all tests apart from haemoglobin and alpha-1-antitrypsin. These were two of the three children with DIOS, and were also the only cases in the series taking Nutrizym 22. These data suggest that the majority of cystic fibrosis children, including those on high-dose enzyme supplements, do not have clinically significant colitis, but that there is subclinical mucosal inflammation in a minority (two of 17 in this series), for which DIOS and/or Nutrizym 22 treatment may be risk factors. Alternatively, inflammation and dysmotility in the proximal colon may be directly produced by a drug or other agent, producing a clinical syndrome indistinguishable from DIOS. Tests for indices of inflammation in gut lavage fluid offer a new approach to the detection and measurement of iatrogenic intestinal and colonic injury.

Stated versus actual lipase activity in pancreatic enzyme supplements: implications for clinical use.

We have carried out an independent investigation of the lipase activity of several pancreatin preparations, including high-lipase preparations of pancreatin that have recently become available. Six preparations from three pharmaceutical companies, Cilag, Duphar, and Merck, were analyzed during the recommended shelf life of the preparation and included a standard and a high-lipase preparation from each manufacturer. All preparations studied showed lipase activity in excess of that which was stated on the packets, and in some cases it was more than twofold. This has important implications for patients and prescribers since changes in apparent enzyme requirements may reflect differences in the potency of batches with time. As it is impossible to evaluate capsule requirements with each new batch prescribed, the presence or relief of symptoms of malabsorption will probably continue to be the way in which most patients monitor their enzyme supplementation on a regular basis. We believe that clinicians need to be aware of the extent of possible intrinsic variation between individual prescriptions before attempting to define possible dose/symptom relationships.

New methods for assessment of enzyme activity: do they help to optimize enzyme treatment?

Several factors related to the patient and the pancreatin formulation influence the efficacy of enzyme supplementation. Up to now, only few tests exist to judge the efficacy of enzyme replacement therapy in pancreatic insufficiency. Tube tests and fecal fat excretion studies are cumbersome, time-consuming and unpleasant. Recently, several breath tests for the detection of pancreatic insufficiency have been developed. The cholesteryl octanoate breath test differentiated between healthy controls and patients with pancreatic insufficiency already after a 30-min collection period. Using this test, it was demonstrated that a pancreatin preparation containing small microspheres (1.0-1.2 mm) induces high duodenal lipolytic activity parallel to gastric emptying of food. In contrast, the gastric emptying of large microspheres (1.8-2.0 mm) is significantly delayed. The cholesteryl octanoate breath test detects pancreatic insufficiency within 30-60 min and offers the possibility of monitoring the in vivo release of pancreatin preparations.