The burden of disease and quality of life in patients with acute hepatic porphyria: COPHASE study.

BACKGROUND: Acute hepatic porphyria (AHP) comprises a group of rare genetic diseases characterized by neurovisceral crises that are manifested by abdominal pain and neurological and/or psychological symptoms that interfere with the ability to lead a normal life. Our objective was to determine the burden of the disease in one year and the health-related quality of life (HRQoL) in patients with AHP. RESULTS: 28 patients were analyzed. The mean age was 36.6±10.2 years, 89.3% were women, and the average number of crises was 1.9±1.5. The average annual cost per patient was €38,255.40. 80.2% of the costs was direct medical costs, 17.5% was associated with loss of productivity and 2.3% was direct non-medical costs. 85.9% of the total cost corresponded to the crises. The intercrisis period accounted for the remaining 14.1%. The global index of the EQ-5D-5L (HRQoL) was 0.75±0.24. The dimensions of pain/discomfort, anxiety/depression and daily activities were the most affected. Leisure, travel/vacations and household activities were the most affected daily activities. 53.6% of patients required a caregiver due to AHP. 92.9% did not present overload and 7.1% presented extreme overload. CONCLUSIONS: Patients with AHP are associated with a high economic impact and an affected HRQoL in the pain/discomfort dimension, with a negative impact on the performance of daily activities and a risk of psychiatric diseases.

Disease burden in patients with acute hepatic porphyria: experience from the phase 3 ENVISION study.

BACKGROUND: Acute hepatic porphyria (AHP) is a family of four rare genetic diseases, each involving deficiency in a hepatic heme biosynthetic enzyme. Resultant overproduction of the neurotoxic intermediates δ-aminolevulinic acid (ALA) and porphobilinogen (PBG) leads to disabling acute neurovisceral attacks and progressive neuropathy. We evaluated the AHP disease burden in patients aged ≥ 12 years in a post hoc analysis of the Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled ENVISION trial of givosiran (NCT03338816), an RNA interference (RNAi) therapeutic that targets the enzyme ALAS1 to decrease ALA and PBG production. We analyzed baseline AHP severity via chronic symptoms between attacks, comorbidities, concomitant medications, hemin-associated complications, and quality of life (QOL) and evaluated givosiran (2.5 mg/kg monthly) in patients with and without prior hemin prophylaxis on number and severity of attacks and pain scores during and between attacks. RESULTS: Participants (placebo, n = 46; givosiran, n = 48) included patients with low and high annualized attack rates (AARs; range 0-46). At baseline, patients reported chronic symptoms (52%), including nausea, fatigue, and pain; comorbidities, including neuropathy (38%) and psychiatric disorders (47%); concomitant medications, including chronic opioids (29%); hemin-associated complications (eg, iron overload); and poor QOL (low SF-12 and EuroQol visual analog scale scores). A linear relationship between time since diagnosis and AAR with placebo suggested worsening of disease over time without effective treatment. Givosiran reduced the number and severity of attacks, days with worst pain scores above baseline, and opioid use versus placebo. CONCLUSIONS: Patients with AHP, regardless of annualized attack rates, have considerable disease burden that may partly be alleviated with givosiran.

Assessment of porphyrogenicity of drugs and chemicals in selected hepatic cell culture models through a fluorescence-based screening assay.

Compounds that induce 5-aminolevulinic acid [ALA] synthase-1 and/or cytochromes P-450 may induce acute porphyric attacks in patients with the acute hepatic porphyrias [AHPs]. Currently, there is no simple, robust model used to assess and predict the porphyrogenicity of drugs and chemicals. Our aim was to develop a fluorescence-based in vitro assay for this purpose. We studied four different hepatic cell culture models: HepG2 cells, LMH cells, 3D HepG2 organoids, and 3D organoids of primary liver cells from people without known disease [normal human controls]. We took advantage of the fluorescent properties of protoporphyrin IX [PP], the last intermediate of the heme biosynthesis pathway, performing fluorescence spectrometry to measure the intensity of fluorescence emitted by these cells treated with selected compounds of importance to patients with AHPs. Among the four cell culture models, the LMH cells produced the highest fluorescence readings, suggesting that these cells retain more robust heme biosynthesis enzymes or that the other cell models may have lost their inducibility of ALA synthase-1 [ALAS-1]. Allyl isopropyl acetamide [AIA], a known potent porphyrogen and inducer of ALAS-1, was used as a positive control to help predict porphyrogenicity for tested compounds. Among the tested compounds (acetaminophen, acetylsalicylic acid, ß-estradiol, hydroxychloroquine sulfate, alpha-methyldopa, D (-) norgestrel, phenobarbital, phenytoin, sulfamethoxazole, sulfisoxazole, sodium valproate, and valsartan), concentrations greater than 0.314 mM for norgestrel, phenobarbital, phenytoin, and sodium valproate produced fluorescence readings higher than the reading produced by the positive AIA control. Porphyrin accumulation was also measured by HPLC to confirm the validity of the assay. We conclude that LMH cell cultures in multi-well plates are an inexpensive, robust, and simple system to predict the porphyrogenicity of existing or novel compounds that may exacerbate the AHPs.

Estimating the broader fiscal consequences of acute hepatic porphyria (AHP) with recurrent attacks in Belgium using a public economic analytic framework.

BACKGROUND: Acute hepatic porphyria (AHP) is a rare, debilitating disease characterized by potentially life-threatening attacks often resulting in chronic symptoms that negatively impact daily functioning and quality of life. Symptoms of AHP prevent many individuals from working and achieving lifetime work averages. The aim of this study was to apply a public economic framework to evaluate AHP in Belgium, taking into consideration a broad range of costs that are relevant to government in relation to social benefit payments and lifetime taxes paid. METHODOLOGY: A public economic framework was developed exploring lifetime costs for government attributed to an individual with AHP and recurrent attacks in Belgium. Work-activity and lifetime direct taxes paid, indirect consumption taxes and requirements for public benefits were estimated based on established clinical pathways for AHP and compared to the general population (GP). The model includes AHP-related healthcare costs and non-AHP healthcare costs for the GP. RESULTS: Lifetime earnings are reduced in an individual with AHP by €347,802 per person (p.p.), translating to reduced lifetime taxes paid of €183,187 for an AHP individual compared to the GP. We estimate increased lifetime disability benefit support of €247,242 for an AHP individual compared to GP. Lifetime healthcare costs for a person with AHP were estimated to be €3,030,316 due to frequent hospitalisations associated with porphyria attacks compared to the GP. The lifetime costs for a person with 12 attacks per annum factoring in transfers, taxes and healthcare costs are estimated to be €3,460,745 p.p. Eliminating AHP attacks after 10 years of active disease, thus, enabling a person to return to work increases lifetime earnings by €224,575 p.p. Increased work activity in such individuals would generate an estimated €118,284 p.p. over their lifetime. The elimination of AHP attacks could also lead to reductions in disability payments of €179,184 p.p. and healthcare cost savings of €1,511,027 p.p. CONCLUSIONS: Due to severe disability resulting from constant attacks, AHP patients with recurrent attacks incur significant public costs. Lifetime taxes paid are reduced as these attacks occur during peak earning and working years. In those patients, reducing AHP attacks can confer significant fiscal benefits for government, including reduced healthcare costs, reduced disability payments and improved tax revenue.

Givosirana para o tratamento pacientes adultos com porfirias hepáticas agudas / Givosiran for the treatment of adult patients with acute hepatic porphyria

INTRODUÇÃO: As Porfirias Hepáticas Agudas (PHA) são doenças metabólicas, raras, hereditárias autossômicas, sendo os quatro tipos diferentes de PHA resultantes da deficiência de cada uma das enzimas envolvidas na biossíntese do heme, ocasionando assim, o acúmulo de precursores de porfirinas. Esse acúmulo de precursores de porfirinas se torna tóxico em altas doses, ocasionando dano aos tecidos. Essas crises agudas acometem os pacientes geralmente entre as idades de 15 e 45 anos, sendo mais comum em mulheres e com provável maior frequência durante ou após a gestação. Os dados epidemiológicos da PHA são escassos, não havendo no Brasil estimativas robustas. Contudo, o registro da Associação Brasileira de Porfiria (ABRAPO) identificou 293 pacientes com PHA entre 2007 e 2015. Atualmente não há Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) publicado sobre a porfiria hepática aguda. As opções de tratamento atuais para pessoas com PHA visam o manejo das manifestações clínicas das crises e a interrupção de potenciais desencadeadores das crises, uma vez que atualmente há poucos medicamentos destinados ao tratamento específico das PHA. TECNOLOGIA: givosirana. PERGUNTA: Givosirana é eficaz, segura e custo-efetiva para o tratamento de pacientes com porfirias hepáticas agudas? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Dois Ensaios Clínicos Randomizados (ECR), um de fase I e um de fase III foram incluídos na seleção do demandante e da Secretaria Executiva da CONITEC. A givosirana ocasionou redução estatisticamente significante da taxa média anual de ataques de porfiria (com taxas de reduções em relação ao placebo de 57% e 74% nos ECR de fase I e II, repsctivamente) e dos níveis urinário de ácido aminolevulínico (redução percentual mediana da linha de base aos seis meses de tratamento foi de 86% p< 0,001) e porfobilinogênio (redução percentual mediana da linha de base aos seis meses de tratamento foi de 91% p< 0,001), quando comprado ao placebo. Alguns itens da qualidade de vida dos pacientes que utilizaram givosirana, mensurada pelo SF-12, PGIC e PPEQ, também aumentou significantemente em comparação aos pacientes que utilizaram placebo. Dessa forma, acredita-se que givosirana se mostrou mais eficaz que o placebo para o tratamento da porfiria hepática aguda. Contudo, o uso da givosirana também ocasionou maior frequência de eventos adversos, eventos adversos graves e descontinuação de tratamento devido a eventos adversos. Os ECR apresentaram baixo risco de vieses e os desfechos tiveram a qualidade da evidência julgada como moderada. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou um modelo de Markov de análise de custo-efetividade (ACE) comparando os custos e benefícios da givosirana com o melhor cuidado assistencial no tratamento profilático de crises de PHA em adultos, sob a perspectiva do SUS. A distribuição dos pacientes pelos estados de saúde, probabilidades de transição, taxas anuais de crises agudas, comorbidades associadas e taxa de eventos adversos foram extraídas e extrapoladas do estudo ENVISION. O demandante assumiu como premissa a taxa de mortalidade da população geral por todas as causas, em todos os estados de saúde do modelo. Foi considerado ainda a redução da taxa de crises na menopausa e a desutilidades dos episódios de crise e os custos médicos diretos associados a givosirana e ao melhor cuidado assistencial. O demandante considerou o custo de aquisição da givosirana com o Preço Máximo de Venda ao Governo (PMVG) ICMS 0% de R$ 167.239,27, contudo, por se tratar de um medicamento que atualmente não apresenta nenhuma desoneração fiscal, a Secretaria Executiva da Conitec considerou mais adequado a utilização do ICMS do estado de origem, Goiás, ICMS 17%, ou seja, o valor do givosirana de R$ 202.938,13. O demandante realizou duas análises, uma considerando e uma desconsiderando os custos associados à hemina. Contudo, a Secretaria Executiva da Conitec optou por apresentar apenas a análise desconsiderando esses custos, uma vez que este tratamento não está incorporado no SUS. As razões de custo-efetividade incrementais (RCEI) estimadas pelo demandante e recalculadas considerando o ICMS 17% pela Secretaria Executiva da Conitec foram de R$2.892.086/QALY e R$ 3.538.767/QALY, respectivamente. Na composição dos custos observa-se que o custo de aquisição de givosirana é o mais representativo. Os resultados da análise de sensibilidade determinística mostram que a taxa de desconto dos desfechos clínicos e a desutilidade associada às crises são as de maior influência na RCEI. O modelo do demandante assume várias premissas de estudos conduzidos fora do país, sendo uma limitação importante, uma vez que estes dados podem apresentar variabilidade relevante entre diferentes populações. Ademais, o estudo ENVISION apresenta um curto período de seguimento em relação ao horizonte temporal, dessa forma, muitas extrapolações foram realizadas, o que gera incertezas. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O modelo de IO do demandante estimou os custos relacionados ao tratamento com givosirana em comparação com os melhores cuidados assistenciais. Foi adotado um horizonte temporal de 5 anos e foram considerados elegíveis os pacientes que apresentaram pelo menos uma crise nos últimos 12 meses. A distribuição dos pacientes pelos estados de saúde, probabilidades de transição, taxas anuais de crises agudas, comorbidades associadas e taxa de eventos adversos foram extraídas do estudo ENVISION. O demandante considerou a prevalência e incidência europeia de 9,9 casos e 0,23 novos casos para cada um milhão de habitantes e estimou que somente 20% desses pacientes estariam diagnosticados e que 50% desses teriam apresentado pelo menos uma crise nos últimos 12 meses. O cenário base atual considera a participação de mercado de givosirana é nula, já no cenário alternativo, o demandante estimou um Market share inicial de 5% no primeiro ano, com aumentos até 50% no quinto ano. O demandante considerou como o custo de givosirana, o PMVG com 0% de ICMS, que é de R$ 167.239,27, enquanto Secretaria Executiva da Conitec considerou o PMVG com ICMS 17%, de R$ 202.938,13. O demandante assumiu ainda o custo de administração da injeção subcutânea da givosirana. Dessa forma, os custos incrementais da incorporação de givosirana, acumulados em cinco, foram de 628,5 e 767,6 milhões de reais, estimados pelo demandante e pela Secretaria Executiva da CONITEC, respectivamente. Além das limitações já apontadas na ACE, uma limitação importante destacada pela Secretaria Executiva da Conitec foi a taxa de difusão no mercado que pode estar subestimada, o que poderia aumentar consideravelmente o impacto orçamentário da incorporação da givosirana no SUS. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A partir das evidências avaliadas, sugere-se que givosirana é mais eficaz que o placebo para o tratamento da porfiria hepática aguda. Contudo, o uso da givosirana também ocasionou maior frequência de eventos adversos, eventos adversos graves e descontinuação de tratamento devido a eventos adversos. Na ACE, a givosirana se mostrou mais efetiva e mais onerosa em todos os cenários, com uma razão de custo-efetividade incremental importante. Na análise de IO, a givosirana ocasionou um importante aumento dos gastos. No caso de uma potencial incorporação da givosirana para o tratamento da porfiria hepática aguda no SUS, será necessário a elaboração do PCDT de porfiria hepática aguda. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros presentes deliberaram 96ª reunião ordinária, realizada no dia 08 de abril de 2021, por unanimidade, que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação da givosirana para o tratamento de pacientes com porfirias hepáticas agudas, devido ao elevado valor da razão de custo-efetividade incremental. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da CONITEC foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 28/2021 entre os dias 26/04/2021 e 17/05/2021. Foram recebidas 590 contribuições, sendo 86 contribuições de cunho técnico-científico e 504 contribuições de experiência pessoal ou opinião, destas 71,0% discordavam com a recomendação preliminar da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL: A Conitec, em sua 98ª reunião ordinária, realizada no dia 10 de junho de 2021, deliberou por unanimidade à não recomendação da ampliação do uso da givosirana para o tratamento de pacientes com porfirias hepáticas agudas. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 634/2021. DECISÃO: Não incorporar a givosirana para o tratamento de pacientes adultos com porfirias hepáticas agudas, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 38, publicada no Diário Oficial da União nº 127, seção 1, página 143, em 08 de julho de 2021.

Givosirana para o tratamento pacientes adultos com porfirias hepáticas agudas / Givosiran for the treatment of adult patients with acute hepatic porphyrias

INTRODUÇÃO: As Porfirias Hepáticas Agudas (PHA) são doenças metabólicas, raras, hereditárias autossômicas, sendo os quatro tipos diferentes de PHA resultantes da deficiência de cada uma das enzimas envolvidas na biossíntese do heme, ocasionando assim, o acúmulo de precursores de porfirinas. Esse acúmulo de precursores de porfirinas se torna tóxico em altas doses, ocasionando dano aos tecidos. Essas crises agudas acometem os pacientes geralmente entre as idades de 15 e 45 anos, sendo mais comum em mulheres e com provável maior frequência durante ou após a gestação. Os dados epidemiológicos da PHA são escassos, não havendo no Brasil estimativas robustas. Contudo, o registro da Associação Brasileira de Porfiria (ABRAPO) identificou 293 pacientes com PHA entre 2007 e 2015. Atualmente não há Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) publicado sobre a porfiria hepática aguda. As opções de tratamento atuais para pessoas com PHA visam o manejo das manifestações clínicas das crises e a interrupção de potenciais desencadeadores das crises, uma vez que atualmente há poucos medicamentos destinados ao tratamento específico das PHA. TECNOLOGIA: givosirana. PERGUNTA: Givosirana é eficaz, segura e custo-efetiva para o tratamento de pacientes com porfirias hepáticas agudas? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Dois Ensaios Clínicos Randomizados (ECR), um de fase I e um de fase III foram incluídos na seleção do demandante e da Secretaria Executiva da CONITEC. A givosirana ocasionou redução estatisticamente significante da taxa média anual de ataques de porfiria (com taxas de reduções em relação ao placebo de 57% e 74% nos ECR de fase I e II, repsctivamente) e dos níveis urinário de ácido aminolevulínico (redução percentual mediana da linha de base aos seis meses de tratamento foi de 86% p< 0,001) e porfobilinogênio (redução percentual mediana da linha de base aos seis meses de tratamento foi de 91% p< 0,001), quando comprado ao placebo. Alguns itens da qualidade de vida dos pacientes que utilizaram givosirana, mensurada pelo SF-12, PGIC e PPEQ, também aumentou significantemente em comparação aos pacientes que utilizaram placebo. Dessa forma, acredita-se que givosirana se mostrou mais eficaz que o placebo para o tratamento da porfiria hepática aguda. Contudo, o uso da givosirana também ocasionou maior frequência de eventos adversos, eventos adversos graves e descontinuação de tratamento devido a eventos adversos. Os ECR apresentaram baixo risco de vieses e os desfechos tiveram a qualidade da evidência julgada como moderada. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou um modelo de Markov de análise de custo-efetividade (ACE) comparando os custos e benefícios da givosirana com o melhor cuidado assistencial no tratamento profilático de crises de PHA em adultos, sob a perspectiva do SUS. A distribuição dos pacientes pelos estados de saúde, probabilidades de transição, taxas anuais de crises agudas, comorbidades associadas e taxa de eventos adversos foram extraídas e extrapoladas do estudo ENVISION. O demandante assumiu como premissa a taxa de mortalidade da população geral por todas as causas, em todos os estados de saúde do modelo. Foi considerado ainda a redução da taxa de crises na menopausa e a desutilidades dos episódios de crise e os custos médicos diretos associados a givosirana e ao melhor cuidado assistencial. O demandante considerou o custo de aquisição da givosirana com o Preço Máximo de Venda ao Governo (PMVG) ICMS 0% de R$ 167.239,27, contudo, por se tratar de um medicamento que atualmente não apresenta nenhuma desoneração fiscal, a Secretaria Executiva da Conitec considerou mais adequado a utilização do ICMS do estado de origem, Goiás, ICMS 17%, ou seja, o valor do givosirana de R$ 202.938,13. O demandante realizou duas análises, uma considerando e uma desconsiderando os custos associados à hemina. Contudo, a Secretaria Executiva da Conitec optou por apresentar apenas a análise desconsiderando esses custos, uma vez que este tratamento não está incorporado no SUS. As razões de custo-efetividade incrementais (RCEI) estimadas pelo demandante e recalculadas considerando o ICMS 17% pela Secretaria Executiva da Conitec foram de R$2.892.086/QALY e R$ 3.538.767/QALY, respectivamente. Na composição dos custos observa-se que o custo de aquisição de givosirana é o mais representativo. Os resultados da análise de sensibilidade determinística mostram que a taxa de desconto dos desfechos clínicos e a desutilidade associada às crises são as de maior influência na RCEI. O modelo do demandante assume várias premissas de estudos conduzidos fora do país, sendo uma limitação importante, uma vez que estes dados podem apresentar variabilidade relevante entre diferentes populações. Ademais, o estudo ENVISION apresenta um curto período de seguimento em relação ao horizonte temporal, dessa forma, muitas extrapolações foram realizadas, o que gera incertezas. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O modelo de IO do demandante estimou os custos relacionados ao tratamento com givosirana em comparação com os melhores cuidados assistenciais. Foi adotado um horizonte temporal de 5 anos e foram considerados elegíveis os pacientes que apresentaram pelo menos uma crise nos últimos 12 meses. A distribuição dos pacientes pelos estados de saúde, probabilidades de transição, taxas anuais de crises agudas, comorbidades associadas e taxa de eventos adversos foram extraídas do estudo ENVISION. O demandante considerou a prevalência e incidência europeia de 9,9 casos e 0,23 novos casos para cada um milhão de habitantes e estimou que somente 20% desses pacientes estariam diagnosticados e que 50% desses teriam apresentado pelo menos uma crise nos últimos 12 meses. O cenário base atual considera a participação de mercado de givosirana é nula, já no cenário alternativo, o demandante estimou um Market share inicial de 5% no primeiro ano, com aumentos até 50% no quinto ano. O demandante considerou como o custo de givosirana, o PMVG com 0% de ICMS, que é de R$ 167.239,27, enquanto Secretaria Executiva da Conitec considerou o PMVG com ICMS 17%, de R$ 202.938,13. O demandante assumiu ainda o custo de administração da injeção subcutânea da givosirana. Dessa forma, os custos incrementais da incorporação de givosirana, acumulados em cinco, foram de 628,5 e 767,6 milhões de reais, estimados pelo demandante e pela Secretaria Executiva da CONITEC, respectivamente. Além das limitações já apontadas na ACE, uma limitação importante destacada pela Secretaria Executiva da Conitec foi a taxa de difusão no mercado que pode estar subestimada, o que poderia aumentar consideravelmente o impacto orçamentário da incorporação da givosirana no SUS. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A partir das evidências avaliadas, sugere-se que givosirana é mais eficaz que o placebo para o tratamento da porfiria hepática aguda. Contudo, o uso da givosirana também ocasionou maior frequência de eventos adversos, eventos adversos graves e descontinuação de tratamento devido a eventos adversos. Na ACE, a givosirana se mostrou mais efetiva e mais onerosa em todos os cenários, com uma razão de custo-efetividade incremental importante. Na análise de IO, a givosirana ocasionou um importante aumento dos gastos. No caso de uma potencial incorporação da givosirana para o tratamento da porfiria hepática aguda no SUS, será necessário a elaboração do PCDT de porfiria hepática aguda. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros presentes deliberaram 96ª reunião ordinária, realizada no dia 08 de abril de 2021, por unanimidade, que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação da givosirana para o tratamento de pacientes com porfirias hepáticas agudas, devido ao elevado valor da razão de custo-efetividade incremental. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da CONITEC foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 28/2021 entre os dias 26/04/2021 e 17/05/2021. Foram recebidas 590 contribuições, sendo 86 contribuições de cunho técnico-científico e 504 contribuições de experiência pessoal ou opinião, destas 71,0% discordavam com a recomendação preliminar da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL: A Conitec, em sua 98ª reunião ordinária, realizada no dia 10 de junho de 2021, deliberou por unanimidade à não recomendação da ampliação do uso da givosirana para o tratamento de pacientes com porfirias hepáticas agudas. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 634/2021. DECISÃO: Não incorporar a givosirana para o tratamento de pacientes adultos com porfirias hepáticas agudas, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 38, publicada no Diário Oficial da União nº 127, seção 1, página 143, em 08 de julho de 2021.