A systematic review of economic evaluations of tyrosine kinase inhibitors for non-small cell lung cancer (NSCLC).

INTRODUCTION: Although tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have improved the efficacy of treatment for non-small cell lung cancer (NSCLC), the accessibility of TKIs is limited due to high costs. Despite the critical role of the cost-effectiveness of TKIs on decision-making, no systematic reviews have compared the cost-effectiveness of comparable TKIs. Therefore, we systemically reviewed the economic evaluation studies on various TKIs for NSCLC. AREAS COVERED: We searched PubMed and the Cochran Library to identify the published economic evaluation studies of TKIs in NSCLC patients that were published by January 2022. All of the included studies (n = 38) evaluated the cost-effectiveness of epidermal growth factor receptor (EGFR)-TKIs (n = 29) or anaplastic lymphocyte kinase (ALK)-TKIs (n = 9). The cost-effectiveness results were reported as the incremental cost-effectiveness ratio per quality-adjusted life-year, except for three studies. EXPERT OPINION: We found that the economic evaluation studies of the first and second generation of EGFR-TKIs and ALK-TKIs varied by the country and study settings, such as comparator and input parameters. In 12 studies, osimertinib (EGFR-TKI) was not cost-effective compared to other first/second EGFR-TKIs, regardless of the study settings. More evidence can be provided about cost-effectiveness of the third-generation TKIs in future research.

Nintedanib y pirfenidona en fibrosis pulmonar idiopática / Nintedanib and pirfenidone in pulmonary fibrosis idiopathic

INTRODUCCIÓN: La FPI es una enfermedad pulmonar crónica de origen desconocido, que afecta al intersticio pulmonar de manera progresiva y crónica. Se encuentra dentro de las neumonías intersticiales idiopáticas que se caracterizan por la existencia histológica de neumonía intersticial usual. Representa aproximadamente el 20% de todos los casos de Enfermedad Pulmonar Intersticial y es el más frecuente y grave entre las neumonías intersticiales idiopáticas. Se considera que la interacción de múltiples factores genéticos y ambientales, en los que la repetición local de microlesiones y el envejecimiento del epitelio alveolar juegan un papel predominante en su fisiopatogenia. Su prevalencia aumenta con la edad, y aparece después de la quinta década de vida. La mayoría de las personas experimenta síntomas tales como disnea de esfuerzo crónica progresiva e inexplicable, tos seca, crepitantes bibasales inspiratorios tipo velcro; con o sin síntomas constitucionales u otros que sugieren una enfermedad multisistémica.7 Con el tiempo progresa a un deterioro de la función pulmonar, reducción de la calidad de vida, y finalmente la muerte. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados con las guías de práctica clínica (GPC) y las políticas de cobertura (PC) del uso de nintedanib y pirfenidona para pacientes con FPI. MÉTODOS: Las búsquedas se llevaron a cabo en las principales bases de datos bibliográficas: PUBMED, CRD (Centre for Reviews and Dissemination), Cochrane, TRIPdatabase (TRIP: Turning Research Into Practice), Epistemonikos, BRISA (Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas), LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud), INAHTA (International Network of Agencies for Health Technology Assessment), PROSPERO (International Prospective Register Of Systematic Reviews), en buscadores genéricos de internet y en sitios web de financiadores de salud. Se realizó una búsqueda sistemática de información publicada con fecha límite hasta el 29 de agosto sobre el uso del nintedanib y de la pirfenidona en pacientes con FPI. Se priorizó para la búsqueda inicial, la identificación de Revisiones Sistemáticas (RS) y Metaanálisis (MA), Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS), Evaluaciones Económicas (EE), Guías de Práctica Clínica (GPC), políticas de cobertura (PC) de diferentes sistemas de salud, ensayos clínicos aleatorizados (ECA), se realizó una búsqueda con los filtros metodológicos correspondientes. RESULTADOS: Como resultado se incluyeron ocho documentos referentes a políticas de cobertura (PC), cinco evaluaciones económicas (EE) y evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), siete ECA, seis guías prácticas clínicas (GPC) y consensos y una revisión sistemática - metaanálisis en red (RS-MAR). CONCLUSIONES: En pacientes con FPI, el Nintedanib en comparación con placebo a 1 año: Probablemente disminuya el riesgo de mortalidad y reduzca el número de pacientes con una disminución en la CVF>10%. Podría mejorar la frecuencia y severidad de la sintomatología y las limitaciones debido a la dificultad respiratoria, sin embargo, no tendría diferencias en cuanto al impacto en la socialización y las consecuencias psicológicas. Existe incertidumbre sobre su efecto en la frecuencia de las exacerbaciones agudas, discontinuación debido a los mismos. Si bien probablemente no aumente el riesgo de eventos adversos serios, aumenta el riesgo de cualquier evento adverso (siendo el más frecuente la diarrea) que lleva a un aumento de la tasa de discontinuación. En pacientes con FPI, la Pirfenidona en comparación con placebo a 1 año: Probablemente disminuya la mortalidad y el número de exacerbaciones. Existe incertidumbre sobre su efecto en la proporción de personas que logran una caída de la capacidad vital forzada <=10% al año. Probablemente no haya diferencias respecto al número de eventos adversos serios. Sin embargo, aumenta el riesgo de cualquier evento adverso (siendo los más frecuentes los gastrointestinales, cefalea y tos) que lleva a la discontinuación. La evidencia encontrada tiende a señalar que el tratamiento NO sería costo efectivo en comparación con el mejor tratamiento disponible. Pero, a pesar de esto, se observa que han obtenido una recomendación favorable por parte de las agencias internacionales, bajo la condición de que se efectúe bajo un acuerdo de riesgo compartido en que se disminuya el precio del medicamento, o se acuerde un tope máximo de gasto total por parte del sistema público de salud que, si superara, el proveedor reembolsaría el costo. También se establecen ciertos criterios clínicos sobre la severidad y estabilidad de la enfermedad para ser elegible al tratamiento, y su posible continuación/discontinuación.

Eficacia y seguridad del Nilotinib como tratamiento de segunda línea en pacientes con Leucemia Mieloide Crónica, sin mutación T315I, con resistencia o intolerancia a Imatinib o Dasatinib / Eficacia y seguridad del Nilotinib como tratamiento de segunda línea en pacientes con Leucemia Mieloide Crónica, sin mutación T315I, con resistencia o intolerancia a Imatinib o Dasatinib

INTRODUCCIÓN: La incidencia de pacientes con leucemia mieloide crónica llega a representar el 15%- 20% de las leucemias, de las cuales la mayoría inicia un tratamiento de primera línea (imatinib o dasatinib). Sin embargo, un porcentaje de ellos generan intolerancia o resistencia, teniendo que iniciar TKI de nueva generación. Actualmente a nivel institucional se cuenta con 07 pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica que reciben tratamiento con nilotinib. El nilotinib es un inhibidor de la actividad de la tirosina quinasa ABL de la oncoproteína BCR-ABL. Actúa en las líneas celulares como en las células leucémicas primarias "cromosoma Filadelfia positivo". Se utiliza en el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica y en fase acelerada, con intolerancia a un tratamiento previo. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática y dirigida de las principales bases de datos encontrándose 02 ETS, 05 GPC y 01 RS y 02 estudios primarios sobre el tema. Las 05 GPC encontradas incluyen el uso de un TKi de segunda generación como parte de una segunda línea de tratamiento en pacientes LMC-FC que sean resistentes a imatinib en primera línea, éstas GPC revisadas también mencionan que el uso de nilotinib debe plantearse en casos específicos donde los pacientes hayan recibido una terapia de primera línea con imatinib a la cual sean intolerantes o resistentes y que de manera individual podrían tener factores de riesgo para que sean más propensos a desarrollar eventos adversos o intolerancia/resistencia a dasatinib. RESULTADOS: Las 02 ETS encontradas avalan el uso de nilotinib en pacientes con LMC-FC que reporten intolerancia o resistencia a imatinib o dasatinib, de estas ETS corresponden a una realizada a nivel nacional y otra realizada en un país latinoamericano con contextos similares a Perú. La RS y los estudios primarios reportados han concluido que nilotinib ha presentado desenlaces favorables y EA infrecuentes en el manejo de la LMC-FC. Sin embargo, los estudios incluidos en la RS y los estudios primarios eran de un solo brazo. Ello establece ciertas limitaciones en la evidencia encontrada. CONCLUSIÓN: Si bien la mejor evidencia científica disponible es limitada; sin embargo, se ha reportado tanto en las ETS, GPC, RS y en los estudios primarios recomendaciones a favor, desenlaces favorables y eventos adversos manejables de nilotinib en terapia de segunda línea. Por lo cual, el panel aprueba el uso de nilotinib en pacientes con LMC-FC que sean resistentes o intolerantes a imatinib en primera línea.

Eficacia y seguridad de nivolumab en pacientes adultos con carcinoma de células renales metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primera línea con inhibidor de la tirosina quinasa (Actualización) / Efficacy and safety of nivolumab in adult patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma who have progressed on first-line tyrosine kinase inhibitor therapy (Update)

INTRODUCCIÓN: El cáncer de riñón es la decimosexta neoplasia maligna más común en el Perú, con aproximadamente 1,195 casos nuevos diagnosticados en 2019. El carcinoma de células renales (CCR) es el tipo más común de cáncer de riñón y comprende el 90 % de los casos. A su vez, este se clasifica en subtipos histológicos, siendo el más común el CCR de células claras (70 % a 85 % de los casos).  En EsSalud, el tratamiento sistémico de primera línea del CCR metastásico (CCRm) de células claras incluye la terapia dirigida con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), como el sunitinib (IETSI - EsSalud 2015). Cuando los pacientes progresan a la terapia con TKI, el tratamiento es básicamente de soporte y manejo de complicaciones específicas. Alternativamente, los especialistas de EsSalud consideran que el uso de nivolumab podría ser una alternativa de tratamiento en este contexto, argumentando que este podría tener un beneficio, en comparación a la mejor terapia de soporte, en la reducción de riesgo de progresión de enfermedad y muerte. El nivolumab fue evaluado en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 017-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 "Eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primea línea con inhibidor de a tirosina quinasa", publicado en mayo de 2017. En este dictamen se decide no aprobar el uso de nivolumab en la población objetivo. Esto debido a que, en aquel momento, no se encontró evidencia científica que permitiera sustentar de manera sólida un beneficio neto de nivolumab, en relación al placebo o la mejor terapia de soporte, para esta población. No obstante, debido a las escasas opciones terapéuticas para esta condición clínica y a que la evidencia evaluada provenía de datos interinos de sobrevida global (SG) del estudio CheckMate 025 (evidencia indirecta), se consideró necesario realizar una nueva evaluación cuando se tuvieran los resultados finales de SG o se contara con ensayos adicionales que ayudaran a esclarecer la incertidumbre del efecto de nivolumab. El objetivo del presente documento fue actualizar el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 017-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, donde la población objetivo fueron los pacientes adultos con CCRm de células claras que han progresado a terapia de primera línea con un TKI. El comparador de interés fue la mejor terapia de soporte y los desenlaces de interés fueron la SG, la sobrevida libre de progresión (SLP), la calidad de vida y los eventos adversos (EA). En dicha evaluación, la mejor terapia de soporte correspondió a los cuidados paliativos en los pacientes oncológicos, por lo que, en un contexto de ensayo clínico, el uso del placebo como comparador se consideró apropiado. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de actualizar el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 017-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 "Eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primea línea con inhibidor de a tirosina quinasa". Se utilizaron las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS. Las búsquedas se limitaron a estudios publicados a partir de enero de 2017, considerando que la evidencia previa se incluyó y evaluó en el dictamen en mención. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan ETS y GPC, incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia (IETS), la Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), entre otros; además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer de riñón como National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) y European Association of Urology (EAU). Se hizo una búsqueda adicional en la página web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) e International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible según el orden jerárquico del nivel de evidencia o pirámide de Haynes 6S4, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: El objetivo del presente documento fue actualizar el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 017-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 "Eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primea línea con inhibidor de a tirosina quinasa", publicado en mayo de 2017. Todas las GPC internacionales identificadas en la presente evaluación recomendaron el uso de nivolumab en pacientes con CCRm de células claras previamente tratados con terapia antiangiogénica. Estas recomendaciones estuvieron basadas principalmente en los resultados del análisis interino del ECA CheckMate 025; que mostraron una ganancia en la SG y un mejor perfil de seguridad en comparación con otras alternativas terapéuticas autorizadas comercialmente para la condición clínica de interés. Las ETS revisadas en esta evaluación concluyeron que nivolumab, en comparación con la mejor terapia de soporte o placebo, es un tratamiento eficaz y proporciona un beneficio clínico en pacientes con CCRm previamente tratados con terapia antiangiogénica, en términos de desenlaces finales de relevancia para el paciente, como la SG, la calidad de vida y los EA. Las ETS también se basaron en los resultados del análisis interino del ECA CheckMate 025. Los resultados finales de SG de CheckMate 025 fueron consistentes con los del análisis interino publicado previamente; observándose una ganancia de 6 meses en la SG de los pacientes tratados con nivolumab con respecto a aquellos tratados con everolimus. El equipo técnico del IETSI consideró que una prolongación de 6 meses en la SG es de valor para los pacientes con CCRm de células claras que progresan a un TKI, cuya esperanza de vida es de aproximadamente 14 meses (con mejor terapia de soporte). El estudio CheckMate 025 reportó una menor tasa de EA de grado 3 o 4, discontinuación debido a EA y muertes relacionadas con el tratamiento, y una mejor calidad de vida con nivolumab en comparación con everolimus. Así, considerando el beneficio clínico con nivolumab observado en los resultados finales de CheckMate 025, en términos de desenlaces clínicamente relevantes para el paciente como la SG, el perfil de seguridad manejable del medicamento, la experiencia de uso de nivolumab en la institución, y el contexto de vacío terapéutico para una condición clínica que amenaza la vida de los pacientes, el IETSI encuentra suficientes argumentos técnicos para aprobar el uso de nivolumab en pacientes adultos con CCRm de células claras que han progresado a primera línea de tratamiento con TKI. Por lo antes expuesto, el IETSI aprueba el uso de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con CCRm de células claras que han progresado al tratamiento de primea línea con TKI, según lo establecido en el Anexo N°1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de bosutinib en pacientes con leucemia mieloide crónica con el gen de fusion bcr-abl, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib / Efficacy and safety of bosutinib in patients with chronic myeloid leukemia with the bcr-abl fusion gene, negative T315I mutation and with failure and/or intolerance to imatinib, dasatinib and nilotinib

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de bosutinib, comparado con la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica con el gen de fusión BCR-ABL, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib. La leucemia mieloide crónica (LMC) es una neoplasia mieloproliferativa y de baja frecuencia; no obstante, es la sexta causa de muerte por cáncer en Perú. El gen de fusión BCR-ABL, presente en más del 90 % de los casos, produce una proteína con alta actividad catalítica de tirosina quinasa, implicada en la patogénesis de la LMC. Esta enfermedad consta de tres fases: crónica, acelerada y de crisis blástica. Si bien el trasplante alogénico de células hematopoyéticas (TACMH) es potencialmente curativo, algunos pacientes no son candidatos a recibir un TACMH o no es posible encontrar un donante compatible. En estos casos, los pacientes pueden recibir inhibidores de la tirosina quinasa (ITQ), los cuales actúan de manera específica sobre la proliferación celular inducida por el gen de fusión BCR-ABL. En EsSalud se cuenta con tres ITQ (imatinib, dasatinib y nilotinib) que pueden ser utilizados hasta una tercera línea de tratamiento. Sin embargo, existen pacientes, con la mutación T315I negativo, no respondedores a los tres ITQ por falla o intolerancia, para quienes los médicos especialistas de la institución sugieren el uso de bosutinib, un ITQ de segunda generación, como cuarta línea de tratamiento. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de bosutinib, en comparación con la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib. La búsqueda se realizó en las bases de datos: PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo: el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la OMS, el Ministerio de Salud del Perú (MINSA), el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la British Society for Haematology (BSH) y la European Society for Medical Oncology (ESMO). Finalmente, se realizó una búsqueda manual en la página web de registro de ensayos clínicos (EC) de ClinicalTrials.gov para identificar EC en curso o con resultados que no hayan sido publicados. RESULTADOS: La presente sinopsis describe la evidencia científica sobre el uso de bosutinib como tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib, según el tipo de publicación. CONCLUSIONES: El objetivo del presente dictamen fue evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de bosutinib comparado con la mejor terapia de soporte (hidroxiurea) para el tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL (cromosoma Ph positivo), con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib. La población de interés (pacientes con LMC con cromosoma Ph positivo, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia imatinib, dasatinib y nilotinib) no cuenta con una alternativa de tratamiento contra la LMC (vacío terapéutico), ante el vacío terapéutico estos pacientes progresarían a etapas más avanzadas con mayor riesgo de muerte. Luego de la búsqueda de la literatura se identificó una GPC desarrollada por BSH; cuatro ETS desarrolladas por el SMC, la CADTH, el NICE y el IQWiG; un EC de fase I/II (estudio pivotal) publicado por Khoury et al.; un EC de fase IV (fase de post comercialización) publicado por Hochhaus et al. y un estudio observacional retrospectivo publicado por García-Gutiérrez et al. Debido a las limitaciones del los ECA de fase II y IV y el estudio observacional (todos sin grupo de comparación), la eficacia y seguridad de bosutinib y su beneficio neto en la calidad de vida son inciertos puesto que no se puede establecer una relación causal entre los resultados reportados y el tratamiento con bosutinib. No obstante, cabe precisar que datos descriptivos muestran que la mortalidad a los dos años con el uso bosutinib es menor al 5 %, mientras que con el uso de hidroxiurea sería entre 20 % y 47.5 %. La guía recomienda usar ITQ en el contexto de cuarta línea en pacientes con intolerancia a ITQ recibidos previamente. No obstante, no se especifica la evidencia de soporte. Las ETS de NICE, SMC y CADTH optaron por recomendar el uso de bosutinib en pacientes adultos con LMC con cromosoma Ph positivo, que previamente han recibido ITQ y para quienes imatinib, dasatinib y nilotinib no son apropiados, dicha recomendación fue condicionada a un descuento confidencial sobre el precio de lista de bosutinib. Las tres ETS emplearon como evidencia de soporte el estudio clínico fase I/II, el cual incluyó solo tres pacientes que recibieron bosutinib en cuarta línea. La ETS de IQWiG concluye que no es posible determinar el beneficio del tratamiento con bosutinib frente a otro ITQ. La principal limitación para ello fue que el EC de fase I/II no evalúa bosutinib frente a los comparadores de interés para IQWiG, los cuales fueron diferentes a los establecidos en la PICO del presente dictamen. El uso prolongado de la terapia de soporte con hidroxiurea podría generar similares incidencias de EA que con bosutinib (toxicidad gastrointestinal, neutropenia, anemia, trombocitopenia); pero, adicionalmente podría generar otros problemas como ulceras graves, neoplasias malignas, toxicidad pulmonar, mielosupresión grave, entre otros. Existe plausibilidad biológica; ya que no todas las mutaciones que confieren resistencia a imatinib, dasatinib o nilotinib, confieren resistencia a bosutinib; y aún existe la posibilidad de que bosutinib sí sea eficaz. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación aprueba el uso de bosutinib para el tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL (cromosoma Ph positivo), con mutación T315I negativo, con falla y/o intolerancia a tres inhibidores de la tirosina quinasa (imatinib, dasatinib y nilotinib), según lo establecido en el Anexo N°1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Cost-Effectiveness of First-Line Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy Initiation Strategies for Chronic Myeloid Leukemia.

OBJECTIVES: Overall survival in chronic myeloid leukemia (CML) in chronic phase is not significantly different by treatment with first-line tyrosine kinase inhibitors (TKIs), but emerging evidence reveals differences in costs and safety profiles. We evaluated the 1-year cost-effectiveness of TKI initiation with imatinib, dasatinib, or nilotinib among a hypothetical cohort of incident patients with CML from a US payer's perspective. METHODS: We constructed a decision analytic model to assess quality-adjusted life years (QALYs), healthcare costs, net monetary benefit, and incremental cost-effectiveness of treatment strategies. We used published studies and data from the IBM Watson Health MarketScan database for model parameters. To calculate TKI costs, we used the 2018 Federal Supply Schedule estimates for generic imatinib and branded second-generation TKIs. We evaluated cost-effectiveness under various willingness-to-pay thresholds. We accounted for uncertainty with deterministic and probabilistic sensitivity analyses. RESULTS: In the base-case analysis, imatinib was favored over dasatinib and nilotinib at a lower cost per QALY gained. Imatinib remained the favored strategy after 1-way variations in TKI costs, TKI switching, QALYs, adverse event risk, and CML progression. When we assessed model uncertainty with prespecified parameter distributions, imatinib was cost-saving compared with dasatinib in 40% of 100 0000 simulations and was favored over all simulations compared with nilotinib. First-line treatment with second-generation TKIs was cost-effective in 50% of simulations at a $200 000/QALY willingness-to-pay threshold. CONCLUSIONS: Generic availability of imatinib provides a more cost-effective treatment approach in the first year compared with other available TKIs for newly diagnosed patients with CML.

Cabozantinibe para tratamento de primeira linha de câncer renal avançado / Cabozantinib for first-line treatment of kidney cancer advanced

INTRODUÇÃO: O câncer renal é responsável por aproximadamente 3% dos cânceres de adultos nos países ocidentais, é o sétimo câncer mais comum em homens e o nono mais comum em mulheres. O Carcinoma de Células Renais (CCR), também conhecido como adenocarcinoma de células renais, é o tipo mais comum, com aproximadamente nove casos em cada dez cânceres renais. O prognóstico do CCR está relacionado ao estágio da doença quando o diagnóstico é realizado - os estágios do câncer renal variam de I a IV. No Brasil, no âmbito do SUS, o tratamento é direcionado pelas Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas (DDT) do CCR. PERGUNTA: O cabozantinibe é eficaz, efetivo e seguro como primeira linha de tratamento de pacientes com CCR avançado/metastático que apresentam risco intermediário a alto, quando comparado às demais quimioterapias paliativas disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Após revisão sistemática da literatura, sete estudos foram incluídos no corpo de evidências (1 Ensaio Clínico Randomizado [ECR] fase II e seu estudo de extensão, e 5 Revisões Sistemáticas [RS] com meta-análise em rede). Todos os estudos reportavam resultados exclusivamente do mesmo ECR (CHOUEIRI et al, 2017), que apresenta problemas metodológicos. Não foi identificada diferença estatisticamente significativa entre cabozantinibe, sunitinibe e pazopanibe para o desfecho de sobrevida global nas meta-análises, sendo que o ECR apresenta resultados conflitantes com sua extensão. No desfecho de sobrevida livre de progressão, o cabozantinibe demonstrou melhor desempenho em comparação ao sunitinibe, porém apenas na análise de subgrupo dos pacientes com risco intermediário. Não foi possível avaliar o pazopanibe para a população de risco intermediário/alto. A maioria dos estudos relatou não haver diferença entre as intervenções para o desfecho de incidência de eventos adversos graves, embora para esse desfecho a análise de subgrupo não tenha sido realizada. Quanto à qualidade metodológica, todas as RS apresentaram qualidade criticamente baixa, e o ECR apresentou risco de viés incerto. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada uma análise econômica do tipo árvore de decisão, com o objetivo de avaliar a relação de custo-efetividade do cabozantinibe em comparação ao sunitinibe em pacientes com CCR metastático ou avançado de risco alto/intermediário. A perspectiva adotada foi a do SUS, em um horizonte temporal de 36 meses. Foram considerados como estados de transição: pré-progressão, progressão e morte. Os custos assumidos foram os de aquisição dos medicamentos e de monitoramento dos pacientes em tratamento. Os desfechos de efetividade considerados na avaliação foram: a sobrevida livre de progressão e sobrevida global. A análise realizada estimou uma razão de custo-efetividade incremental para o cabozantinibe de R$ 21.618,10 por Mês de Vida Ganho (MVG), considerando os preços assumidos pelo demandante; e de R$ 15.365,32 por MVG quando utilizado o preço de aquisição do sunitinibe em compras públicas. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O Impacto Orçamentário (IO) apresentado pelo demandante foi recalculado por apresentar algumas limitações. O novo modelo proposto manteve a população pretendida pelo demandante, a saber, pacientes com CCR metastático de risco intermediário/alto, na perspectiva do Sistema Único de Saúde e em um horizonte temporal de cinco anos. Os custos assumidos foram restritos aos de aquisição dos medicamentos. Para o cálculo da população elegível foram propostos dois cenários, com as populações mínima e máxima estimadas de acordo com os dados encontrados na literatura, sobre a projeção da população do IBGE. Ao longo do horizonte temporal, além de aplicarmos a incidência de novos casos ano a ano, também consideramos a saída de pacientes em cada ano, aplicando os dados de sobrevida global relatados nos ECR dos medicamentos. Dessa forma, o IO estimado utilizando os preços apresentados pelo demandante variou de R$ 34,7 milhões a 102,1 milhões acumulados em cinco anos, a depender das prevalências utilizadas. Na análise de sensibilidade, aplicando os custos reais dos medicamentos em compras públicas, o custo incremental acumulado em cinco anos ficou entre R$ 10,7 milhões e R$ 99,49 milhões em cinco anos, dependendo das prevalências aplicadas. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectados três medicamentos potenciais para a indicação terapêutica em questão: o belzutifan, o savolitinibe e o tivozanibe. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências disponíveis na literatura demonstram que o cabozantinibe apresenta benefício para pacientes com CCR avançado que apresentam risco intermediário no desfecho de sobrevida livre de progressão. Para os demais desfechos e subgrupos avaliados não foram identificadas diferenças entre as intervenções. A análise econômica demonstrou uma RCEI de R$ 15.365,32 a R$ 21.618,10 por MVG, a depender do preço do sunitinibe. A análise de IO estimou um custo incremental de até R$ 147,3 milhões acumulados em cinco anos, decorrente da eventual incorporação do cabozantinibe. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 89ª Reunião Ordinária, no dia 05 de agosto de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS de cabozantinibe para tratamento de primeira linha de pacientes adultos com Câncer de Células Renais avançado e risco intermediário a alto. Os membros da Conitec consideraram a ausência de evidências acerca de benefícios adicionais quanto à sobrevida nos pacientes que utilizaram cabozantinibe, quando comparado às demais terapias disponíveis no SUS. Além disso, verificou-se que as evidências disponíveis apresentam importantes incertezas, especialmente por conta dos dados de cabozantinibe serem provenientes de um único ensaio clínico de fase II. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 44 foi realizada entre os dias 24/08/2020 e 14/09/2020. Foram recebidas 29 contribuições, sendo 19 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 10 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Não foram apresentadas novas evidências científicas para o cabozantinibe. O demandante apresentou uma proposta comercial de redução de preço do medicamento para R$366,67 por comprimido. Após apreciação das contribuições encaminhadas por meio da Consulta Pública e da apresentação da proposta de redução de preço pelo demandante, e considerando a ausência de evidências acerca de benefícios adicionais quanto à sobrevida nos pacientes que utilizaram cabozantinibe quando comparado às demais terapias disponíveis no SUS, o Plenário da Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: A Conitec, em sua 91ª reunião ordinária, no dia 08 de outubro de 2020, recomendou a não incorporação do cabozantinibe para tratamento de pacientes com carcinoma de células renais (CCR) avançado. A recomendação considerou que a ausência de evidências acerca de benefícios adicionais quanto à sobrevida dos pacientes que utilizaram cabozantinibe, quando comparado às demais terapias disponíveis no SUS. Além disso, verificou-se que as evidências disponíveis apresentam importantes incertezas, especialmente em razão dos dados de cabozantinibe serem provenientes de um único ensaio clínico de fase II. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 564/2020. DECISÃO: Não incorporar o cabozantinibe para tratamento de primeira linha de câncer renal avançado, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 52, publicada no Diário Oficial da União nº 217, seção 1, página 145, em 13 de novembro de 2020.

Assessment of estimated glomerular filtration rate in patients with chronic myeloid leukemia following discontinuation of tyrosine kinase inhibitors.

BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have dramatically improved survival outcomes in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia (CML-CP) and are associated with a manageable safety profile. However, long-term TKI administration can lead to cardiovascular or renal adverse events. One goal in discontinuation of TKIs was reduction of adverse events, but it is unclear whether chronic toxicities are ameliorated as a result. In this study, we evaluated changes in estimated glomerular filtration rate (eGFR) in patients with CML-CP before and after TKI discontinuation. Long-term TKI treatment appears to induce renal toxicity, as eGFR at the time of TKI discontinuation correlated with the duration of TKI treatment (r = - 0.478, p = 0.005). Patients who received imatinib as first-line treatment exhibited lower eGFR levels than those treated with dasatinib or nilotinib, which may be correlated with long-term treatment (p = 0.027). After TKI discontinuation, no significant increases in eGFR were seen either in patients with treatment-free remission (66.8-71.2 ml/min/1.73 m2) or molecular relapse (64.8-68.7 ml/min/1.73 m2, p = 0.666). These data indicate that TKI-induced renal toxicities are associated with long-term TKI treatment, and may be irreversible even following treatment discontinuation.

Expenditures for First- and Second-Generation Tyrosine Kinase Inhibitors Before and After Transition of Imatinib to Generic Status.

Importance: Imatinib introduced a paradigm shift in the treatment of patients with chronic myeloid leukemia (CML), allowing a lifespan that is almost comparable to the general population. However, the health care expenditures associated with imatinib have increased steadily since its introduction in 2001. Since the generic market entry of imatinib on February 1, 2016, it became possible to determine the effect of generic entry on the health care expenditures associated with imatinib, along with the concurrent pricing trends of second-generation tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Objective: To compare health care expenditure related to imatinib treatment for patients with CML prior to its generic status with expenditures after, in a real-world setting. Design, Setting, and Participants: A retrospective cohort study using data from the Truven Health MarketScan Database was carried out including 1301 commercially insured patients or patients with Medicaid between the ages of 18 and 64 years with a CML diagnosis between September 1, 2014 and December 31, 2017. A single interrupted time series (ITS) method was used to evaluate monthly expenditures associated with imatinib for the health plan from September 1, 2014 to December 31, 2017, with imatinib switching to generic on February 1, 2016, as the interruption. The initial 6-month period postinterruption was excluded to allow for the new price structure to stabilize. Nilotinib and dasatinib were evaluated using a comparative ITS design. The analysis took place between September 1, 2014 to December 31, 2017. Main Outcomes and Measures: Commercial and Medicaid health plan expenditure and patient cost responsibility for 30-day blocks per patient for imatinib, dasatinib, and nilotinib were calculated from September 1, 2014 through December 31, 2017. Pricing was adjusted via 2017 consumer price index for medical services. Results: The sample included a total of 1301 patients (1102 commercially insured and 199 insured through Medicaid) with a median (range) age at diagnosis of 50 (18-62) years for commercially insured patients and 50 (47-52) years for patients with Medicaid. Of the 1301 patients, 704 (54.1%) were men. There was a significant pregeneric increase in expenditure (commercially insured: $143 per patient per month, P < .001; Medicaid: $152 per patient per month, P = .001). There was a significant reduction over the 6-month interruption period (February 2016 through August 2016) between the pregeneric and generic phase (commercial: $-3097 per patient, P < .001; Medicaid: $-2077 per patient, P = .002). Controlling for secular trends, this was followed by a small decline in expenditure during the generic phase (commercially insured: -$93 per patient per month; P = .03; Medicaid: -$182 per patient per month; P = .001). Nilotinib and dasatinib maintained an increasing trend in both the pregeneric and generic phase of imatinib, resulting in a significant difference-in-difference slope for commercially insured patients (nilotinib: -$186, P = .006; dasatinib: -$175, P = .007) and patients with Medicaid (nilotinib: -$299, P = .002; dasatinib: -$329, P < .001). There were no significant trends for patient cost responsibility. Conclusions and Relevance: The modest decline in expenditure associated with imatinib after generic entry accompanied by the increasing expenditure trends associated with the second-generation TKIs suggest a need for measures to facilitate cost reduction as well as standardization of CML treatment.

Eficacia y seguridad del uso de ibrutinib en el tratamiento en primera línea o recaída de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica/linfoma de células pequeñas con deleción 17p o mutación TP53 / Efficacy and safety of the use of ibrutinib in the first-line or relapse treatment of adult patients with chronic lymphocytic leukemia/small cell lymphoma with 17p deletion or TP53 mutation

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento en primera línea o recaída de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocitico de células pequeñas. La leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma de células pequeñas (LCP) son neoplasias hematológicas de linfocitos B consideradas incurables y que al ser manifestaciones distintas de una misma enfermedad, presentan un abordaje terapéutico similar. La prevalencia de LLC/LCP en el Perú no se ha estimado, sin embargo, un estudio en un hospital de Lima muestra que la frecuencia de casos es baja. La sobrevida global (SG) a 5 años en pacientes con LLC/LCP se estima alrededor de 80 %, aunque es menor en pacientes de alto riesgo, como los que presentan la deleción 17p o mutación TP53. Actualmente el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con el esquema de quimioinmunoterapia que incluye fludarabina, ciclofosfamida, y rituximab (FRC) para el tratamiento de primera línea de pacientes con LLC/LCP en general. Sin embargo, los especialistas locales manifiestan que la subpoblación específica de pacientes con deleción 17p o mutación TP53 podrían beneficiarse más de recibir tratamiento con ibrutinib, en términos de SG y calidad de vida. METODOLOGIA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de pacientes adultos con LLC/LCP y deleción 17p o mutación TP53 en las bases de datos de PubMed, Cochrane Library, el metabuscador TRIP database y el sitio web www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); en grupos especializados en oncología como European Society for Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y American Society of Clinical Oncology (ASCO) y, en hematología como The American Society of Hematology (ASH). Para la búsqueda de información que pueda ser empleada para responder a la pregunta PICO, se utilizaron estrategias de búsqueda que incluyeron términos relacionados a la población de interés, la intervención, el fármaco comparador y los tipos de estudio priorizados. Se emplearon términos MeSH2 y términos generales de lenguaje libre para la búsqueda en PubMed (Ver estrategia de búsqueda en la Tabla 1 del Material suplementario). En la selección de los estudios se priorizaron las guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS), revisiones sistemáticas (RS), meta-análisis (MA) y ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fase III de acuerdo con la pregunta PICO. De no contar con evidencia de dichas categorías, se podría recurrir a un ensayo clínico de fase II o de menor nivel metodológico que puedan ayudar a responder a la pregunta PICO. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con LLC/LCP y deleción 17p o mutación TP53. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). Siendo que no se identificó ninguna RS, MA ni ECA de fase III que permita responder a la pregunta PICO, se recurrió a reportar los resultados de la evidencia disponible a la fecha correspondiente a un ensayo clínico de fase II. CONCLUSIONES: A la fecha no se ha publicado ningún ensayo clínico de la comparación requerida por la pregunta PICO. Por lo que se ha incluido únicamente un ensayo de fase II, de un solo brazo y etiqueta abierta a manera de evidencia indirecta, por ser la única evidencia disponible al momento de la evaluación. Se han considerado también dos GPC (NCCN y ESMO), y tres ETS (NICE, CADTH y SMC). Fue relevante únicamente la GPC de NCCN, la cual recomienda el uso de ibrutinib como una alternativa de tratamiento en la población específica de pacientes con deleción 17p o mutación TP53, tanto en primera línea como en refractariedad o recaída. Sin embargo, la evidencia que la respalda es de estudios de bajo nivel. Las ETS identificadas no permitieron responder a la pregunta PICO del presente dictamen preliminar, sin embargo, muestran que el uso de ibrutinib en la población de pacientes con LLC está condicionado a un descuento o ajuste en el precio del medicamento. Adicionalmente, dentro del documento de ETS realizado por CADTH, se menciona que no es posible definir de manera sólida el beneficio neto de ibrutinib ante la ausencia de comparaciones directas o indirectas frente a las alternativas consideradas como el estándar de tratamiento en Canadá. Se tomó como evidencia central e indirecta en torno al uso de ibrutinib un ensayo de fase II, de un solo brazo que evalúa a la población de interés: RESONATE-17. Dicho ensayo reporta únicamente una estimación de SG a 24 meses de 75 % (IC 95 %: 67-81) en el brazo que recibió ibrutinib, es decir, evidencia descriptiva que no permite concluir con respecto al beneficio neto de ibrutinib con respecto a quimioinmunoterapia. Con respecto a los eventos adversos. Se observó un perfil de seguridad desfavorable, donde 18 pacientes de 144 murieron a causa de eventos adversos, y 22 descontinuaron el tratamiento por eventos adversos. Esta información es de gran relevancia considerando que los pacientes incluidos en el estudio fueron pacientes sanos, de acuerdo con los criterios de exclusión. Asimismo, con la información obtenida de clinicaltrials.gov, se observa que más de la mitad de los pacientes incluidos en el RESONATE-17 presentaron eventos adversos serios (52.78 %, 76/144 pacientes), los cuales ponen al paciente en riesgo de hospitalización o muerte. En conclusión, a la fecha no se cuenta con evidencia de estudios comparativos entre ibrutinib y quimioinmunoterapia para la población específica de pacientes con deleción 17p o mutación TP53 que permita tener certeza del beneficio neto de ibrutinib en estos pacientes. La incertidumbre con respecto al beneficio de ibrutinib se ve acentuada por su perfil de seguridad, donde se observa una frecuencia importante de muertes durante el tratamiento y eventos adversos serios en más de la mitad de los pacientes. Así, con la evidencia disponible a la fecha no se cuenta con argumentos técnicos suficientes para sustentar una recomendación positiva sobre el uso de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con LLC/LCP con deleción 17p o mutación TP53. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de ibrutinib para el tratamiento de pacientes con LLC/LCP con deleción 17p o mutación TP53.

Relative Selectivity of Covalent Inhibitors Requires Assessment of Inactivation Kinetics and Cellular Occupancy: A Case Study of Ibrutinib and Acalabrutinib.

Kinases form an attractive class of targets for small molecule inhibitors, but similarity among their adenosine triphosphate binding sites presents difficulties for developing selective drugs. Standard methods of evaluating selectivity of most reversibly bound drugs account for binding affinity but not the two-step process, affinity and inactivation, occurring during covalent inhibition. To illustrate this concept, we assessed the selectivity of Bruton's tyrosine kinase (BTK) over TEC kinases by two novel therapeutics: ibrutinib and acalabrutinib. The two-step process and time-dependent inhibition unique to covalent inhibitors were evaluated with two biochemical assays measuring enzymatic function and inhibition kinetics. The selectivity for BTK over TEC found in these biochemical analyses was 1-1.5 for ibrutinib and 3.0-4.2 for acalabrutinib. To further assess drug selectivity in a more physiologically relevant context, we developed cell-based occupancy assays that quantify the percentage of drug-inactivated kinases. Cellular selectivity of BTK over TEC was determined after MWCL-1 cells, and samples from patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) were treated for durations and concentrations based on human pharmacokinetics of each drug. In MWCL-1 cells, BTK/TEC selectivities measured at 0.5, 1, and 3 hours were 2.53, 1.05, and 1.51 for ibrutinib and 0.97, 1.13, and 2.56 for acalabrutinib, respectively. The equivalent selectivity measured in samples from patients with CLL were 1.31 ± 0.27 and 1.09 ± 0.11 for ibrutinib and acalabrutinib, respectively. Collectively, our data show that when properly accounting for time-dependent factors and relevant cellular context, ibrutinib and acalabrutinib demonstrate similar selectivity for BTK over TEC. SIGNIFICANCE STATEMENT: This study shows relative selectivity of covalent inhibitors toward different kinase targets should be assessed with both affinity and inactivation kinetics to accurately account for time-dependent effects of covalent binding and assessed in a cellular matrix to reproduce the physiologic context of target inhibition. This is illustrated with a case study of ibrutinib and acalabrutinib for which selectivity assessment with appropriate assays, as opposed to measuring binding affinity with KINOMEscan alone, corroborate emerging clinical data demonstrating similar safety profiles between the therapies.

Eficacia y seguridad de ibrutinib para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de injerto contra huésped crónica post-trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos refractaria a corticoides / Efficacy and safety of ibrutinib for the treatment of adult patients with chronic allograft refractory hematopoietic progenitor graft-versus-host disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del esquema ibrutinib + corticoides, comparado con los esquemas basados en corticoides + inmunosupresores, para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de injerto contra huésped crónica (cGVHD) post-trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TACPH) refractaria a corticoides. La enfermedad de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés) es un desorden inflamatorio multisistémico, potencialmente mortal, que puede ocurrir tras el trasplante de un órgano o tejido. La GVHD ocurre porque las células T del donante fallan en reconocer los antígenos de histocompatibilidad principales del receptor y, por lo tanto, empiezan a atacarlo; produciendo una reacción inflamatoria exagerada. Durante el trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas (TACPH) se transfiere una mayor cantidad de células T maduras e inmunocompetentes. Por este motivo, el GVHD es más frecuente en pacientes post-TACPH que en pacientes con trasplante de órganos sólidos o de médula ósea. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Ibrutinib: Ibrutinib es un inhibidor irreversible de la tirosina quinasa de Bruton y la quinasa inducible por interleucina 2, las cuales activan las vías de señalización de los receptores de células B y células T, respectivamente (Ramachandran, Kolli, y Strowd 2019). Al inhibir estas vías, la activación, diferenciación y proliferación de células B y células T no se producirá; y en consecuencia se podrá manejar la respuesta anti-inflamatoria, la vía pro-fibrótica y la producción de anticuerpos anti-receptor (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases 2012; Jaglowski y Blazar 2018). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del esquema ibrutinib + corticoides en el tratamiento de pacientes adultos con cGVHD post-TACPH refractaria a corticoides. Se realizó tanto una búsqueda sistemática como una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica (GPC) y evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS). RESULTADOS: La presente evaluación de tecnología sanitaria muestra la evidencia encontrada luego de una búsqueda sistemática, con respecto a la eficacia y seguridad del esquema ibrutinib + corticoides, en términos de: sobrevida global, tasa de respuesta total, calidad de vida, reducción/descontinuación de corticoides e incidencia de eventos adversos, en comparación con tratamientos basados en corticoides e inmunosupresores en pacientes adultos con cGVHD post-TACPH refractaria a corticoides. Al respecto, se identificó una guía de práctica clínica (GPC) sobre el manejo de cGVHD y un ensayo clínico (EC) fase Ib/II, sin grupo de comparación, que evalúa la eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con cGVHD y falla al tratamiento con corticoides. La GPC publicada por la Sociedad Francófona de Trasplante de Médula Ósea y Terapia Celular (SFGM-TC, por sus siglas en francés) señala que en pacientes con cGVHD no existe un tratamiento de segunda línea de referencia, pero presenta una lista de 20 alternativas de tratamiento, entre medicamentos y otros procedimientos. Aunque el grado de recomendación de estas alternativas es bajo (grado C), muchas de estas alternativas también han sido recomendadas por otras dos GPC publicadas antes de la aprobación de ibrutinib para el tratamiento de cGVHD. La GPC de la SFGM-TC no presenta una descripción detallada de la metodología utilizada para selección de la evidencia y la formulación de las recomendaciones; sin embargo, la consistencia con las recomendaciones de otras GPC internacionales les confiere cierto grado de confianza. CONCLUSIONES: El equipo técnico del IETSI valoró los siguientes aspectos: i) La cGVHD es una condición relativamente frecuente que puede ser mortal si no es tratada ii) La evidencia disponible es escasa e insuficiente para disipar la incertidumbre sobre la eficacia de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con cGVHD refractaria a corticoides, iii) Aproximadamente, la mitad de pacientes del único EC disponible a la fecha descontinuó el tratamiento por eventos adversos, muerte o progresión de la enfermedad, iv) La ausencia de estudios que comparen el esquema ibrutinib + corticoides con otros esquemas de tratamiento impiden formular conclusiones sobre la superioridad de ibrutinib en eficacia y seguridad y v) Actualmente, existen otras alternativas disponibles en ESSALUD que también son recomendadas por las GPC internacionales. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de ibrutinib para el tratamiento de pacientes adultos con cGVHD, post-TACPH refractaria a corticoides.

Eficacia y seguridad de osimertinib para pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y progresión a una línea de tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa del EGFR, positivos para la mutación T790M / Efficacy and safety of osimertinib for adult patients with unresectable locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation and progression to one line of EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy, positive for the T790M mutation

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de osimertinib en comparación con quimioterapia sistémica basada en platino (QT-P) en doblete para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, del inglés Epidermal Growth Factor Receptor) y progresión a primera línea de tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa (TKI) del EGFR (TKI-EGFR), positivos para la mutación T790M. El cáncer de pulmón (CP) es una de las neoplasias con mayor mortalidad, con una sobrevida global (SG) entre 10 a 12 meses para los estadios avanzados (localmente avanzado o metastásico). El subtipo de células no pequeñas (CPCNP) representa el 83 % de todas las neoplasias malignas del pulmón, y la mayoría de los pacientes con este subtipo presentan la mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (mEGFR). El tratamiento de primera línea para los pacientes con CPCNP avanzado con la mEGFR incluye a un inhibidor de tirosina quinasa (TKI) específico para esta mutación (TKI-EGFR), tal como erlotinib, el cual actualmente está incluido en el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME) para el sector salud. No obstante, una proporción importante de pacientes que progresan a la primera línea de tratamiento con TKI-EGFR presentan además la mutación T790M. Para estos pacientes, en noviembre del 2015 y febrero del 2016, la Food and Drug Administration (FDA) y la Europeran Medicines Agency (EMA), respectivamente, autorizaron la comercialización de osimertinib. Este es un TKI-EGFR que se une de forma irreversible, a concentraciones muy bajas, a ciertas mEGFR, tales como T790M, L858R y delecciones del exón 19. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con quimioterapia basada en platino (QT-P) en doblete para los pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mEGFR, y progresión a terapia de primera línea con TKI-EGFR (erlotinib). Entre los esquemas de QT-P en doblete disponibles se tiene a la combinación de un agente quimioterápico (docetaxel, gemcitabina, paclitaxel o pemetrexed) con un platino (cisplatino o carboplatino). Como alternativa terapéutica, los especialistas han sugerido el uso de osimertinib, sustentado en que este tendría un mejor perfil de seguridad y eficacia que la QT-P en doblete. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del osimertinib, comparado con QT-P en doblete, en pacientes con CPCNP con progresión a TKI con mEGFR T790M. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Se realizó tanto una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Así mismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS) y la Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú y (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology, American Cancer Society, European Society for Medical Oncology (ESMO), Association for Cancer Physicians, Association of European Cancer Leagues, Cancer Australia, Cancer Counsil Australia, Canadian Cancer Society y Health Canada. Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún en la página web www.clinicaltrials.gov que ayuden a responder la pregunta PICO, con el fin de disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de osimertinib, comparado con QT-P, como tratamiento de pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mEGFR y progresión a una línea de tratamiento con TKI-EGFR, positivos para la mutación T790M. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: En general, las recomendaciones a favor de osimertinib por parte de las GPC, las ETS, y los médicos especialistas en oncología de EsSalud en nuestra población de interés están basadas principalmente en ganancias respecto a desenlaces intermedios, como la SLP y la TRO, los cuales no han demostrado ser predictores de desenlaces clínicos como SG y calidad de vida en los pacientes con CPCNP metastásico con mEGFR. Todas las GPC y las ETS (a excepción de NICE) basaron sus recomendaciones, respecto a osimertinib, en torno a los resultados del ECA AURA3, el cual se incluyó como evidencia directa para el presente dictamen. La evidencia procedente del ECA AURA3 no muestra un beneficio con osimertinib en comparación con QT-P, con respecto a desenlaces clínicamente relevantes como la calidad de vida o la SG. Esto debido a que en el ECA AURA3 no se reportaron los resultados de SG y las escalas de calidad de vida no muestran diferencias de relevancia clínica entre los tratamientos. En cuanto a los EA, los resultados del ECA AURA3 no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en las tasas de EA totales, EA serios, descontinuación del tratamiento por EA, EA fatales y mortalidad. Si bien se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la tasa de EA de grado 3 o mayor, la diferencia estuvo básicamente dada por aquellos de grado 3 que para QT-P son de tipo hematológico, esperables y con manejo clínico de amplio manejo de los especialistas, y además no fue posible correlacionar dicho beneficio con los desenlaces de calidad de vida. En ese sentido, la evidencia revisada en el presente dictamen genera incertidumbre en relación al balance riesgo beneficio entre osimertinib y QT-P en doblete en los pacientes adultos con CPCNP localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mEGFR, y progresión a terapia de primera línea con TKI-EGFR, positivos para la mutación del gen T790M. Por lo tanto, no existen argumentos técnicos para favorecer el uso de osimertinib sobre el uso de la QT-P en doblete en la población de la pregunta PICO, considerando que la evidencia al momento disponible ha mostrado una amplia incertidumbre respecto a qué beneficio clínico neto se puede esperar razonablemente con su uso por encima de lo que se espera con QT-P. Ante dicha incertidumbre respecto a que ganancia clínica neta se puede esperar de osimertinib frente a QT-P es que toma importancia la gran diferencia de costo entre ambas alternativas que lleva a ser el primero tiene un costo anual por paciente aproximadamente 75 veces mayor (costo anual de S/ 345,976.80 por paciente) en comparación con la QT-P disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud (costo de S/ 4,572.00 por un esquema anual de pemetrexed en combinación con cisplatino). Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de osimertinib para el manejo de los pacientes adultos con CPCNP localmente avanzado o metastásico, irresecable, con mEGFR, y progresión a terapia de primera línea con TKI-EGFR, positivos para la mutación del gen T790M.

Laying the foundation for genomically-based risk assessment in chronic myeloid leukemia.

Outcomes for patients with chronic myeloid leukemia (CML) have substantially improved due to advances in drug development and rational treatment intervention strategies. Despite these significant advances there are still unanswered questions on patient management regarding how to more reliably predict treatment failure at the time of diagnosis and how to select frontline tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy for optimal outcome. The BCR-ABL1 transcript level at diagnosis has no established prognostic impact and cannot guide frontline TKI selection. BCR-ABL1 mutations are detected in ~50% of TKI resistant patients but are rarely responsible for primary resistance. Other resistance mechanisms are largely uncharacterized and there are no other routine molecular testing strategies to facilitate the evaluation and further stratification of TKI resistance. Advances in next-generation sequencing technology has aided the management of a growing number of other malignancies, enabling the incorporation of somatic mutation profiles in diagnosis, classification, and prognostication. A largely unexplored area in CML research is whether expanded genomic analysis at diagnosis, resistance, and disease transformation can enhance patient management decisions, as has occurred for other cancers. The aim of this article is to review publications that reported mutated cancer-associated genes in CML patients at various disease phases. We discuss the frequency and type of such variants at initial diagnosis and at the time of treatment failure and transformation. Current limitations in the evaluation of mutants and recommendations for future reporting are outlined. The collective evaluation of mutational studies over more than a decade suggests a limited set of cancer-associated genes are indeed recurrently mutated in CML and some at a relatively high frequency. Genomic studies have the potential to lay the foundation for improved diagnostic risk classification according to clinical and genomic risk, and to enable more precise early identification of TKI resistance.

Health-related quality of life assessment for patients with advanced or metastatic renal cell carcinoma treated with a tyrosine kinase inhibitor using electronic patient-reported outcomes in daily clinical practice (QUANARIE trial): study protocol.

BACKGROUND: Two main therapies, pazopanib and sunitinib, are used in the first-line setting for metastatic renal cell carcinoma (mRCC). These two tyrosine kinase inhibitors (TKI) are equally effective in terms of survival; however, they frequently induce adverse events. In this setting, Health-Related Quality of life (HRQoL) is a key element in the choice between these two treatments and the evaluation of treatment effectiveness. It could be of interest to evaluate HRQoL in daily clinical practice to aid adequate therapy choice and management. Currently, the development of information and communication technology may allow HRQoL monitoring in routine practice. The objective of the QUANARIE study is to evaluate the use of HRQoL assessment in daily clinical practice for patients with mRCC treated with TKI using electronic patient-reported outcomes (e-PRO). The present article describes the key elements of the study protocol. METHODS: The QUANARIE study is an interventional, prospective, multicentre trial. Patients diagnosed with mRCC initiating sunitinib or pazopanib treatment will be invited to complete the EORTC QLQ-C30 questionnaire, nine additional questions from the EORTC items library, and the EuroQoL EQ-5D, prior to each visit with the physician. Questionnaires will be completed by patients using tablets and/or computer terminals via the e-PRO software. The physician will have real-time access to a visual summary of the HRQoL evaluation. The primary objective is to assess the proportion of patients having good compliance with Routine Electronic Monitoring of HRQoL (REMOQOL) during the first 12 months. Physicians' satisfaction with REMOQOL will be assessed as a secondary objective. We hypothesise that 80% of patients having good compliance with REMOQOL would be meaningful. A sample size of 56 patients would be needed. DISCUSSION: The results of this study will show whether REMOQOL is feasible on a large scale and whether patients are receptive to this new practice. This study will also determine how real-time multidimensional evaluation of patient perception can help physicians in their daily practice and how they used it in conjunction with other clinical information to manage patient care. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov; Identifier: NCT03062410 ; First Posted: February 23, 2017; Last Update Posted: August 9, 2017.

The concomitant use of tyrosine kinase inhibitors and proton pump inhibitors: Prevalence, predictors, and impact on survival and discontinuation of therapy in older adults with cancer.

BACKGROUND: The concomitant use of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) and proton pump inhibitors (PPIs) is a significant concern because of potential drug-drug interaction that reduces TKI absorption, thus potentially reducing the effectiveness of TKIs. The objective of this study was to evaluate the prevalence and predictors of concomitant TKI-PPI receipt and its impact on survival and therapy discontinuation in older adults with cancer. METHODS: This retrospective study used linked Surveillance, Epidemiology, and End Results-Medicare data for the years 2007 through 2012. In total, 12,538 patients with lung cancer, renal cell cancer, chronic myelogenous leukemia, liver cancer, or pancreatic cancer were included. The primary exposure variable was concomitant receipt of TKI-PPI, defined as at least 30 days of PPI use in the first 90 days from the start of the TKI (exposure period). The outcomes measured were overall survival and discontinuation of therapy in 90 days and 1 year after the end of the exposure period. Cox proportional-hazards regression with inverse probability of treatment weighting was used to evaluate the association between exposure and outcome. RESULTS: The overall prevalence of TKI-PPI receipt was 22.7%. Predictors that were associated with increased use included polypharmacy and prior PPI receipt. TKI-PPI use decreased survival in 90 days (hazard ratio, 1.16; 95% confidence interval, 1.05-1.28) and in 1 year (hazard ratio, 1.10; 95% confidence interval, 1.04-1.18) but was not associated with discontinuation. CONCLUSIONS: Nearly 1 in 4 older adults with cancer who receive TKIs also receive PPIs concomitantly, and concomitant use is associated with an increased risk of death. Concerted efforts to manage medications are needed to identify and reduce the receipt of PPIs when TKIs are initiated.

Caregivers of patients receiving long-term treatment with a tyrosine kinase inhibitor (TKI) for gastrointestinal stromal tumour (GIST): a cross-sectional assessment of their distress and burden.

BACKGROUND: TKIs are a long-term treatment for GIST, and may have an impact on caregivers. MATERIAL AND METHODS: For this cross-sectional study, patients and caregivers were both included when patients had been treated with TKIs for at least six months. Caregivers completed questionnaires including demographics, distress (Hospital Anxiety and Depression scale), burden (Self-Perceived Pressure from Informal Care) general health (RAND-36), comorbidity (Self-administered Comorbidity Questionnaire), social support (Social Support List - Discrepancies) and marital satisfaction (Maudsley Marital Questionnaire). Patients completed similar questionnaires, without 'burden'. We conducted analyses to explore differences between caregivers with low/moderate versus high levels of burden and low versus high levels of distress. RESULTS: Sixty-one out of seventy-one eligible couples (84%) were included in the analysis. The median age of the caregivers was 60 years; 66% were female and 78% were the patients' spouse. The median age of the patients was 66 years; 43% were female. Caregivers experienced high levels of burden and distress in 10% and 23%, respectively. Caregivers with high levels of burden perceived significantly lower mental health, less vitality, lower general health and high levels of distress. Significantly higher levels of burden were found in non-spouses, caregivers of patients with more treatment-related side-effects, caregivers who spent more hours caring, and those caring for more than one person. For distress, caregivers with high levels of distress perceived significantly more burden, lower social functioning, more role physical and emotional problems, lower mental health, less vitality and lower general health. Furthermore, high levels of distress were found in caregivers of more dependent patients and those caring for more than one person. CONCLUSIONS: Caregivers of the patients with GIST treated with TKI are managing well. There is a small, vulnerable group of caregivers with high levels of burden and/or distress, show more health-related problems, both physical and mental, and require adequate support.